CN108892640B - 一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法 - Google Patents

一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法，是以氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺类化合物为原料，将三个原料投入反应器在温度90~150℃下反应20~30h制备得到喹诺酮基本母环，然后加入哌嗪，以己腈作为溶剂，升温回流反应20~28h，继续加入50%氢氧化钠溶液将酯基水解为羧基得到目标化合物。本发明原料简单市场可以买到价格便宜；多步反应链接在一起一锅操作中间体不需要分离操作，反应过程高效省力；整个转变过程效率高，最终产物不需要色谱处理简单洗涤就可得到纯净化合物；安全的反应过程，后处理不需要过柱分离只需要乙酸乙酯、石油醚和甲醇洗涤并且可以回收利用可预防污染；绿色的反应过程、副产物只有乙醇、原子经济性高；喹诺酮化合物实用价值高，是重要的沙星类抗菌药物的组成结构。

Description

一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法。
背景技术
喹诺酮类沙星药物已被临床证实为一类可靠和安全的药物。喹诺酮药物一般对细菌的选择性高，对人的安全性大，因而喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代。其中最常见的有诺氟沙星Norfloxacin、培氟沙星Pefloxacin、环丙沙星Ciprofloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、依诺沙星Enoxacin、洛美沙星Lomefloxacin、托氟沙星Tuflofloxacin、氟罗沙星Fleroxacin、芦氟沙星Rufloxacin、那氟沙星Norfloxacin、恩诺沙星Enrofloxacin、左氟沙星Levofloxacin、甲磺酸达氟沙星Danofloxacin、盐酸沙拉沙星Sarafloxacin、马波沙星Ciprofloxacin、奥比沙星Orbifloxacin、盐酸二氟沙星Fluorofloxacin、司氟沙星Sparfloxacin、曲伐沙星Flevofloxacin、莫西沙星Moxifloxacin、加替沙星Gatifloxacin等。其中国内目前生产诺氟沙星Norfloxacin、环丙沙星Ciprofloxacin、安妥沙星Antofloxacin生产量约占喹诺酮类药物总产量的一半以上。因其具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾、抗肿瘤和抗HIV等药用活性，吸引着化学家和药学家寻找着新的合成方法和策略合成该类化合物研究其活性并开发新型药物。
伴随绿色化学概念的兴起，大量的学术工作者寻找绿色的制备药物的方法。例如沙星类药物中沙拉沙星的生产方式：沙拉沙星又名福乐星，是继恩诺沙星之后的又一新的动物专用药，美国雅培公司开发上市。其作为国际市场上刚刚上市不久的第3代氟哇诺酮类药物，具有很大的市场潜力。因此，对沙拉沙星的合成工艺进行优化，改进其合成工艺，以简单、绿色、便捷的方式生产沙拉沙星具有较好的经济效益，同时满足现代化工绿色可持续的要求。市售喹诺酮药物沙拉沙星的结构如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE002
目前，国内外对沙拉沙星的合成工艺研究报道较少，分析在生成沙拉沙星的生产工艺其多基于以下过程：
由丙二酸二乙酯出发和原甲酸三乙酯生成乙氧基甲叉丙二酸二乙酯中间体，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与对氟苯胺进行胺化反应制备烯胺酮酯中间体，烯胺酮酯中间体发生分子内环化反应生成喹诺酮先导结构，先导结构进一步在酸或者碱的条件下水解掉酯基，进而和哌嗪反应生成沙拉沙星。沙拉沙星的合成工艺路径如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE004
以5-氟-2,4-二氯苯乙酮为起始原料反应合成沙拉沙星合成工艺。沙拉沙星的合成工艺路径如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE006
由以上可以看出，一般工艺合成沙拉沙星路线复杂，原材料价格昂贵且消耗较大，生产周期长，生产设备较复杂，产品提纯较困难，对设备要求高，收率较低国内现有生产条件很难满足其工艺条件。
因此采用一锅策略优化该类药物的合成工艺，将一些不必要的反应集中在一步中操作可以降低生产成本提高生产效率符合现代绿色合成要求。
上述工艺存在乙氧基甲叉丙二酸二乙酯使用使得生产成本高，整个过程具有使用溶剂催化剂使用造成三废排量大，操作难度高，对合成环境要求高等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法。
本发明的目的是这样实现的，是以二羰基化合物、原甲酸三乙酯和胺类化合物为原料，将三个原料投入反应器在温度90~150℃下反应20~30h得到反应制备得到喹诺酮基本母环，然后加入哌嗪，以己腈作为溶剂回流反应20~28h，继续加入得到目标化合物。
本发明所述的高效环保制备喹诺酮类沙星药物的制备方法是用二羰基化合物和原甲酸三乙酯代替乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的使用降低生产成本。该法对于经济和商业规模生产的成本提供了明显的益处。反应过程所有步骤一锅中执行，解决原路线污染较大，操作难度高等问题，本发明提供了一种工艺合理操作简单、无三废排放喹诺酮绿色合成的方案。利用此合成方案合成了一系列具有喹诺酮基本母环的沙星类药物。
本发明的技术路线如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE008
R基团为环4-氟苯基、环丙基、乙基等。
本发明所述的喹诺酮基本环合成方法反应原理如下：
二羰基化合物、原甲酸三乙酯通过缩合反应生成中间体，中间体与胺类化合物发生取代反应得到喹诺酮基本母环。喹诺酮化合物在乙腈为溶剂下发生亲核取代反应，继续在无机碱或酸作用下发生脱羧反应生成沙星类药物结构。
本发明所述的喹诺酮基本母环合成方法有益效果主要体现在：
1. 原料简单市场可以买到价格便宜；
2. 多步反应链接在一起一锅操作，中间体不需要分离操作，反应过程高效省力；
3. 整个转变过程效率高，最终产物不需要色谱处理简单洗涤就可得到纯净化合物；
4. 安全的反应过程，后处理不需要过柱分离只需要乙酸乙酯和甲醇洗涤并且可以回收利用可预防污染；
5. 绿色的反应过程、副产物只有乙醇、原子经济性高；
6. 喹诺酮化合物实用价值高，重要的抗菌药物的组成结构。
附图说明：
图1为沙拉沙星的1H NMR图谱；
图2为沙拉沙星的13C NMR图谱；
图3为沙拉沙星的19F NMR图谱；
图4为沙拉沙星的HRMS图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法，其特征在于是以二羰基化合物2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺类化合物为原料，将三个原料投入反应器在温度90~150℃下反应20~30h得到反应制备得到喹诺酮基本母环，然后加入哌嗪，以己腈作为溶剂，回流反应20~28h得到目标化合物。
所述的二羰基化合物、原甲酸三乙酯和胺类化合物的摩尔比为（0.5~1.5）: （0.5~1.5）: （0.5~1.5）。
所述的二羰基化合物、原甲酸三乙酯和胺类化合物的摩尔比为1:1:1。
所述的二羰基化合物、原甲酸三乙酯和胺类化合物的摩尔比为1:1.25:1。
所述的哌嗪和二羰基化合物的摩尔比为（0.5~1.5）: （0.5~1.5）。
所述的胺类化合物为所述的胺类化合物为对氟苯胺、乙胺或环丙胺。。
所述的高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法还包括水解反应和减压抽滤步骤。
所述的水解反应是加入酸或碱水解反应去除酯基，然后调节pH至6.5~7.5。
所述的减压抽滤是采用乙酸乙酯、石油醚和甲醇进行减压抽滤洗涤。
所述的减压抽滤是采用反应产物3~5倍质量的体积配比1:1乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗涤1~3次，然后再以反应产物3~5倍的甲醇洗涤1~2次。
本发明所述的高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法制备得到喹诺酮化合物产品的纯度能达到75~90%。
本发明所述的喹诺酮类沙星药物化合物结构通式为：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE010
R基团为环4-氟苯基、环丙基、乙基等。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
高效环保制备沙拉沙星的方法，关键的第一步用三个简单的原料二羰基化合物2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺在130℃无溶剂或催化剂的条件下反应24小时提供喹诺酮先导结构。然后继续添加哌嗪和采用乙腈为溶剂没有催化剂通过亲核取代反应所产生目标化合物，50%的NaOH的加入促进了酯基的水解生成Sarafloxacin，这是经酸/碱提取得到82%的产率，其具体反应式如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE012
采用Bruker核磁仪、Thermo Nicolet S10 FT-IR红外波谱仪、Agilent LC/MSDTOF instrument质谱仪器、北京泰克Tech X-5熔点仪器对上述产物测试鉴定结果如下，其核磁图谱见图1。
Yellow solid; yield 82%; m.p. >300 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 13.16 Hz), 7.80 (s, 2H), 7.55 (t, 2H, J =7.84 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.60 Hz), 2.96 (s, 4H), 2.79 (s, 4H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 176.5, 165.6, 163.6, 161.1, 154.1, 151.6, 148.4, 145.6,145.5, 139.2, 136.1, 129.8, 129.7, 118.2, 118.1, 117.2, 117.0, 111.0, 110.7,107.2, 106.0;HRMS (ESI-TOF+): m/z Calcd for C20H18F2N3O3 + [(M+H)+] 386.1311;found, 386.1313.
实施例2
二氟沙星的制备：方法同实施例1，产率为94%，具体反应式如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE014
产物测试鉴定结果如下。
：White-yellow solid; yield 94%; m.p. >300 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,ppm): δ14.9 (s, 1H), 8.64 (s; 1H), 8.05 (d, J =13.2 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m,4H), 6.8 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.05-3.2 (m, 4H), 2.5-2.6 (m. 4H), 2.33 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): 177.3, 166.9, 163.3, 153.6, 147.7, 146.0,139.3, 136.2, 129.2, 119.5, 117.9, 112.4, 108.6, 105.6, 54.6, 49.5, 46.10;HRMS (ESI-TOF+): m/z Calcd for C21H19F2N3O3 + [(M+H)+] 399.1394; found, 399.1396.
实施例3
环丙沙星的制备，方法同实施例1，产率为70 %，具体反应式如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE016
产物测试鉴定结果如下。
White solid; yield 70%; m.p. >300 oC; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ 14.68 (br s, 1H), 8.67 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J =7.4 Hz, 1H); 3.86 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz,4H), 1.34−1.31 (m, 2H), 1.20−1.17 (m, 2H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ176.4, 165.9, 152.9, 148.2, 144.3, 139.1, 119.2, 111.2, 108, 106.8, 46.8,42.8, 36.0, 7.6;HRMS (ESI-TOF+): m/z Calcd for C17H18FN3O3 + [(M+H)+] 331.1332;found, 331.1331.
实施例4
诺氟沙星的制备，方法同实施例1，产率为 68 %，具体反应式如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE018
产物测试鉴定结果如下。
White solid; yield 70%; m.p. >300 oC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ8.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.89 (m, 4H); 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(75 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 176.1, 166.1, 152.5, 148.3, 145.9, 137.2, 118.9,111.0, 107.0, 105.4, 50.8, 49.0, 45.4, 14.3; HRMS (ESI-TOF+): m/z Calcd forC16H18FN3O3 + [(M+H)+] 319.1332; found, 319.1331。

Claims (7)

1.一种高效环保制备喹诺酮类药物的方法，其特征在于，以摩尔比为（0.5~1.5）:（0.5~1.5）:（0.5~1.5）的2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺类化合物为原料，将三个原料投入反应器，在温度90~150℃、无溶剂无催化剂的条件下反应20~30h得到喹诺酮基本母环，然后加入哌嗪，以乙腈作为溶剂、没有催化剂情况下升温回流反应20~28h，继续加入50%氢氧化钠溶液将酯基水解为羧基得到喹诺酮类药物；所述喹诺酮类药物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
胺类化合物为NH2-R，其中R基团为4-氟苯基、环丙基或乙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺类化合物的摩尔比为1:1:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和胺类化合物的摩尔比为1:1.25:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哌嗪和2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为（0.5~1.5）:（0.5~1.5）。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括减压抽滤步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述减压抽滤是采用乙酸乙酯、石油醚和甲醇进行减压抽滤洗涤。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述减压抽滤是采用反应产物3~5倍质量的体积配比1:1乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗涤1~3次，然后再以反应产物3~5倍的甲醇洗涤1~2次。
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