CN103288709A - 一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 - Google Patents
一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103288709A CN103288709A CN2013101827962A CN201310182796A CN103288709A CN 103288709 A CN103288709 A CN 103288709A CN 2013101827962 A CN2013101827962 A CN 2013101827962A CN 201310182796 A CN201310182796 A CN 201310182796A CN 103288709 A CN103288709 A CN 103288709A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- add
- indol
- water
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及一种5-氟-吲哚-2-酮(4)的合成方法。首先以4-氟苯胺为起始原料，与水合氯醛及盐酸羟胺作用缩合生成对氟异亚硝基乙酰苯胺(1)，然后在甲烷磺酸作用下进行环合形成化合物5-氟靛红(2)，最后经Wolf-Kishner-黄鸣龙反应得到（4）5-氟-吲哚-2酮(4)，总收率为73％。本方法具有原料廉价易得，反应条件温和，后处理过程简单、操作简便；化学收率较高等优点，具有良好的应用前景，为合成吲哚类杂环化合物提供了一个新的途径。操作简便，收率高环保，适合工业化生产等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
5-氟-吲哚-2-酮是一种很重要的医药中间体,广泛应用于镇痛抗炎药的合成原料。近年来又用于作为合成新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物舒尼替尼[1](Sunitinib)的合成原料,使得市场需求量逐渐增大。而目前国内没有生产工艺成熟的供应商,因此非常有必要对其合成工艺进。
发明内容
本发明目的在于公开一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，本发明方法的反应条件温和、操作简便、提纯简单、化学收率高、成本低，适于工业化生产的。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于反应式如下:
所述的一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤：
A：
（1）加入540-560mL水至三口反应瓶中,搅拌下加入138-140 g硫酸钠,待硫酸钠溶解完全后，搅拌下加入29-30 g水合氯醛；
（2）搅拌下加入22-24 g浓盐酸和18-20 g邻氟苯胺溶解于180-200mL水中 ；搅拌下加入36-38 g盐酸羟胺溶于另外的180-200mL水中；
（3）将步骤(2)中的溶液分别缓慢的滴加到步骤(1)的溶液中, 对步骤（1）的反应装置加热至60-65?C，保持温度反应3-4小时，HPLC检测反应完全后降温至20-30℃，过滤得到淡黄色粗品，加入15-20ml乙醇淋洗，烘干得到化合物2；
B：
（1）加入38-40 g甲烷磺酸至三口反应瓶中并氮气保护，开启搅拌后分批加入44-46克步骤A得到的化合物2至三口瓶中，直至温度升至65-70℃时,停止加入，温度稳定在50-55℃后再一次将剩余的化合物2加入到三口瓶中，温度控制在70-75℃下反应，至HPLC检测反应完全后停止反应；
（2）待上述降至室温，将反应液缓慢的滴加到0--5℃的水中，搅拌60-70分钟，过滤，滤饼用100-120ml的水洗涤至PH为7-8，烘干得到化合物3；
C：
（1）将980-1000g乙二醇加入到三口瓶中，装上回流冷凝管，并氮气保护；升温至90-95℃后，缓慢滴加83-85%的水和肼175-180 g至三口瓶中；缓慢升温至190-200℃开始回流后搅拌3-4小时，待固体先溶解，后又析出，再缓慢溶解后，再搅拌2-3小时，HPLC检测反应基本完全，反应液完全澄清后，降温至10-20℃搅拌30-40分钟，过滤，滤饼用50-60ml乙二醇洗涤得到粗品化合物4；
（2）将粗品化合物4加入到1500-1600ml的甲基叔丁基醚中，升温搅拌回流30-40分钟，然后降温至10-15℃，过滤，滤饼用30-40ml甲醇洗涤，烘干得到5-氟-吲哚-2-酮。
具体实施方式
实施例
一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，反应式如下:
具体包括以下反应步骤：
A：
（1）加入540mL水至三口反应瓶中,搅拌下加入138 g硫酸钠,待硫酸钠溶解完全后，搅拌下加入29.7 g水合氯醛；
（2）搅拌下加入22.9 g浓盐酸和18 g邻氟苯胺溶解于180mL水中；搅拌下加入36 g盐酸羟胺溶于另外的180mL水中；
（3）将步骤(2)中的溶液分别缓慢的滴加到步骤(1)的溶液中, 对步骤（1）的反应装置加热至60?C，保持温度反应4小时，HPLC检测反应完全后降温至30℃，过滤得到淡黄色粗品，加入15ml乙醇淋洗，烘干得到20.2 g化合物2；
B：
（1）加入38.7 g甲烷磺酸至三口反应瓶中并氮气保护，开启搅拌后分批加入45克步骤A得到的化合物2至三口瓶中，直至温度升至70℃时,停止加入，温度稳定在50℃后再一次将剩余的化合物2加入到三口瓶中，温度控制在70℃下反应，至HPLC检测反应完全后停止反应；
（2）待上述降至室温，将反应液缓慢的滴加到0℃的水中，搅拌60分钟，过滤，滤饼用100ml的水洗涤至PH为8，烘干得到26.3 g化合物3；
C：
（1）将990 g乙二醇加入到三口瓶中，装上回流冷凝管，并氮气保护；升温至90-95℃后，缓慢滴加85%的水和肼175 g至三口瓶中；缓慢升温至195℃开始回流后搅拌4小时，待固体先溶解，后又析出，再缓慢溶解后，再搅拌2小时，HPLC检测反应基本完全，反应液完全澄清后，降温至15℃搅拌40分钟，过滤，滤饼用50ml乙二醇洗涤得到粗品化合物4；
（2）将粗品化合物4加入到1500ml的甲基叔丁基醚中，升温搅拌回流30分钟，然后降温至15℃，过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤，烘干得到5-氟-吲哚-2-酮。
Claims (2)
1.一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于反应式如下:
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤：
A：
（1）加入540-560mL水至三口反应瓶中,搅拌下加入138-140 g硫酸钠,待硫酸钠溶解完全后，搅拌下加入29-30 g水合氯醛；
（2）搅拌下加入22-24 g浓盐酸和18-20 g邻氟苯胺溶解于180-200mL水中 ；搅拌下加入36-38 g盐酸羟胺溶于另外的180-200mL水中；
（3）将步骤(2)中的溶液分别缓慢的滴加到步骤(1)的溶液中, 对步骤（1）的反应装置加热至60-65?C，保持温度反应3-4小时，HPLC检测反应完全后降温至20-30℃，过滤得到淡黄色粗品，加入15-20ml乙醇淋洗，烘干得到化合物2；
B：
（1）加入38-40 g甲烷磺酸至三口反应瓶中并氮气保护，开启搅拌后分批加入44-46克步骤A得到的化合物2至三口瓶中，直至温度升至65-70℃时,停止加入，温度稳定在50-55℃后再一次将剩余的化合物2加入到三口瓶中，温度控制在70-75℃下反应，至HPLC检测反应完全后停止反应；
（2）待上述降至室温，将反应液缓慢的滴加到0--5℃的水中，搅拌60-70分钟，过滤，滤饼用100-120ml的水洗涤至PH为7-8，烘干得到化合物3；
C：
（1）将980-1000 g乙二醇加入到三口瓶中，装上回流冷凝管，并氮气保护；升温至90-95℃后，缓慢滴加83-85%的水和肼175-180 g至三口瓶中；缓慢升温至190-200℃开始回流后搅拌3-4小时，待固体先溶解，后又析出，再缓慢溶解后，再搅拌2-3小时，HPLC检测反应基本完全，反应液完全澄清后，降温至10-20℃搅拌30-40分钟，过滤，滤饼用50-60ml乙二醇洗涤得到粗品化合物4；
（2）将粗品化合物4加入到1500-1600ml的甲基叔丁基醚中，升温搅拌回流30-40分钟，然后降温至10-15℃，过滤，滤饼用30-40ml甲醇洗涤，烘干得到5-氟-吲哚-2-酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101827962A CN103288709A (zh) | 2013-05-17 | 2013-05-17 | 一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101827962A CN103288709A (zh) | 2013-05-17 | 2013-05-17 | 一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103288709A true CN103288709A (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=49090305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013101827962A Pending CN103288709A (zh) | 2013-05-17 | 2013-05-17 | 一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103288709A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804294A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-05-21 | 爱斯特（成都）医药技术有限公司 | 7或9-氯-4,5-二氢-1氢-苯并[b]氮杂卓-2(3氢)-酮的合成方法 |
| CN106854173A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-06-16 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种2‑羰基吲哚酮‑6‑羧酸甲酯的制备方法 |
| CN108484437A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-09-04 | 江苏华尔化工有限公司 | 一种肟基乙酰苯胺的制备工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002006228A1 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production de 5-fluorooxyindole et procede de production d'un produit intermediaire de celui-ci |
-
2013
- 2013-05-17 CN CN2013101827962A patent/CN103288709A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002006228A1 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production de 5-fluorooxyindole et procede de production d'un produit intermediaire de celui-ci |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 沈学全; 吴永龙; 钱海均: "5-氟-吲哚-2-酮的合成工艺研究", 《化工时刊》 * |
| 陈修全; 顾家敏: "5-氟-吲哚-2-酮的合成", 《应用化工》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804294A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-05-21 | 爱斯特（成都）医药技术有限公司 | 7或9-氯-4,5-二氢-1氢-苯并[b]氮杂卓-2(3氢)-酮的合成方法 |
| CN103804294B (zh) * | 2014-01-24 | 2015-04-01 | 爱斯特（成都）医药技术有限公司 | 7或9-氯-4,5-二氢-1氢-苯并[b]氮杂卓-2(3氢)-酮的合成方法 |
| CN106854173A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-06-16 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种2‑羰基吲哚酮‑6‑羧酸甲酯的制备方法 |
| CN108484437A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-09-04 | 江苏华尔化工有限公司 | 一种肟基乙酰苯胺的制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108586359B (zh) | 一种恶拉戈利的合成方法 | |
| CN107501237B (zh) | 一种Apalutamide的合成方法 | |
| TWI513691B (zh) | 製備苯并咪唑衍生物之方法 | |
| CN109369545B (zh) | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 | |
| CN103288709A (zh) | 一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法 | |
| CN114292231B (zh) | 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法 | |
| CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
| CN106831768A (zh) | 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法 | |
| CN103450107B (zh) | 一种n-甲基靛红酸酐的制备方法 | |
| CN103980229B (zh) | 一种n-苯基哌嗪的制备方法 | |
| CN109956871B (zh) | 一种3,4,5-三氟-2’-硝基联苯的制备方法 | |
| CN101407519A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-α]吡嗪的合成方法 | |
| CN102153518B (zh) | 吉非替尼的制备方法 | |
| CN104649966A (zh) | 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法 | |
| CN108892640B (zh) | 一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法 | |
| CN107513047A (zh) | 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺 | |
| CN103896889B (zh) | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111320570A (zh) | 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法 | |
| CN106632347B (zh) | 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN111499622A (zh) | 一种治疗胆管癌的药物的制备方法 | |
| CN107936016A (zh) | 预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法 | |
| CN103242244B (zh) | 一种卡奈替尼的制备方法 | |
| CN103755657A (zh) | 一种利伐沙班中间体的制备方法 | |
| CN112500341B (zh) | 7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130911 |