CN103980229B - 一种n-苯基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于以苯胺及双-(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，不加任何溶剂，升温到160℃-250℃之间熔融，两原料在熔融状态下发生环化反应生成N-苯基哌嗪盐酸盐；反应结束后用碱性水溶液处理反应液，得到粗产品，粗产品减压蒸馏得到纯度符合要求的产品N-苯基哌嗪。本发明操作简单、收率高、废液较少、成本低，纯度(HPLC)达99.5％以上，收率在75％以上；适合于工业化生产N-苯基哌嗪。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种N-苯基哌嗪的制备方法。
背景技术
N-苯基哌嗪是药物化学中一种重要的化合物，是镇咳药左羟丙哌嗪的主要中间体，其工业制备方法有两种：一是以苯胺与双-(2-卤代乙基)胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得；另一种是以不同卤代苯与哌嗪发生缩合反应制得。第一种方法原料经济易得，但反应时间长，产率较低，且会产生大量酸性废气废液，不利于环境保护；第二种方法需要贵重金属催化剂，副反应多，成本较高。因此，开发出适于工业化生产、低成本、低污染生产N-苯基哌嗪的方法具有特别重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种操作简单、收率高、成本低、污染少且适合于工业化生产的N-苯基哌嗪的制备方法。
本发明实现上述发明目的的技术解决方案为：以苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，在熔融状态下发生下式所示环化反应得到N-苯基哌嗪盐酸盐，
反应结束后用碱性水溶液处理反应液，得到粗品，粗品经减压蒸馏得到纯度符合要求的产品；
所述苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比在1.0:1.0—2.0之间；
所述设定反应温度在160℃—250℃之间。
本发明所述的熔融状态下，也可以理解为在反应设定温度下时双-(2-氯乙基)胺盐酸盐溶解于苯胺中。
所述苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比优选在1.0:1.2—1.4之间。
所述设定反应温度优选在180℃—200℃之间。
所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱的水溶液。
本发明中，苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐按照一定的配比，升温后熔融，在熔融状态下发生环合反应，反应过程中无需使用任何溶剂，反应液中也不需要用碱去中和生成的氯化氢，而是在反应结束后，用碱性水溶液处理反应液，即得到粗产品，粗产品经过减压蒸馏得到纯度符合要求的产品。反应过程中生成的氯化氢气体可以经尾气吸收系统吸收得到较纯的盐酸，作为原料用于其他产品生产。
由于本发明反应过程中不加任何溶剂，由两种原料在高温下熔融后发生均相反应。反应液中不加任何碱性物质作为缚酸剂以中和反应过程中生成的酸性氯化氢，且氯化氢气体可以经过尾气吸收系统用纯水吸收后制备较纯的盐酸，作为原料用于其他产品生产，操作非常方便，既降低了成本，又减少了废物排放，并且收率高，纯度(HPLC)达99.0％以上，收率在75％以上；废液较少、成本低，适合于工业化生产N-苯基哌嗪。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，380公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪138.0公斤，纯度(HPLC)：99.6％，收率79.2％。
实施例2
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，345公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪139.9公斤，纯度(HPLC)：99.5％，收率80.3％。
实施例3
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，305公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪139.0公斤，纯度(HPLC)：99.3％，收率79.8％。
实施例4
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，270公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪138.7公斤，纯度(HPLC)：99.4％，收率79.6％。
实施例5
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪137.1公斤，纯度(HPLC)：99.7％，收率78.7％。
实施例6
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，230公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪136.0公斤，纯度(HPLC)：99.1％，收率78.1％。
实施例7
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，211公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪133.1公斤，纯度(HPLC)：99.3％，收率76.4％。
实施例8
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，192公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪131.0公斤，纯度(HPLC)：99.5％，收率75.2％。
实施例9
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到160℃，保温反应6小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪136.2公斤，纯度(HPLC)：99.4％，收率78.2％。
实施例10
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到170℃，保温反应5小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪135.2公斤，纯度(HPLC)：99.2％，收率77.6％。
实施例11
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到180℃，保温反应4小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪138.5公斤，纯度(HPLC)：99.0％，收率79.5％。
实施例12
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到200℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪137.1公斤，纯度(HPLC)：99.5％，收率78.7％。
实施例13
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到210℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪135.7公斤，纯度(HPLC)：99.3％，收率77.9％。
实施例14
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到230℃，保温反应2.5小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪134.7公斤，纯度(HPLC)：99.2％，收率77.3％。
实施例15
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到250℃，保温反应2.5小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪137.8公斤，纯度(HPLC)：99.1％，收率79.1％。
实施例16
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％氢氧化钾水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪139.7公斤，纯度(HPLC)：99.3％，收率80.2％。
实施例17
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％碳酸钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪141.4公斤，纯度(HPLC)：99.4％，收率81.2％。
实施例18
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％碳酸氢钠水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪137.2公斤，纯度(HPLC)：99.6％，收率78.8％。
实施例19
在500L电加热反应釜中，加入100公斤苯胺，250公斤双-(2-氯乙基)胺盐酸盐，升温到190℃，保温反应3小时，停止加热，抽尾气，然后分批加入30％碳酸钾水溶液进行中和处理，降温到室温后，静置分层，有机层用50公斤水洗涤，减压蒸馏，得N-苯基哌嗪139.1公斤，纯度(HPLC)：99.4％，收率79.9％。
Claims (5)
1.一种N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于以苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，两原料在设定反应温度熔融，在熔融状态下发生环化反应得到N-苯基哌嗪盐酸盐；反应结束后用碱性水溶液处理反应液，得到粗品，粗品经减压蒸馏得到纯度符合要求的产品；
所述苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比在1.0:1.0—2.0之间；
所述设定反应温度在160℃—250℃之间。
2.根据权利要求1所述的N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于所述苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比优选在1.0:1.2—1.4之间。
3.根据权利要求1或2所述的N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于所述设定反应温度优选在180℃—200℃之间。
4.根据权利要求1或2所述的N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于所述碱性水溶液为无机碱的水溶液。
5.根据权利要求4所述的N-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
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