CN102807536B - 一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于以2,3-二氯苯胺为原料，加料温度在90℃—120℃，再在120℃—220℃之间的高温下与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐发生环化反应；反应后用后处理溶剂处理反应液，得到粗产品，粗产品以精制处理溶剂精制得到纯度符合要求的产品。所述2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐的质量比在1∶0.8—2.0之间；所述后处理溶剂和精制处理溶剂为质子性溶剂。本发明操作简单、收率高、废液较少、成本低，纯度（HPLC）达99.5%以上，收率在59.5%以上；适合于工业化生产1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法
背景技术
1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐是非典型性抗精神病药阿立哌唑的主要中间体，其制备方法从采用原料及反应类型可以分成两种：一是以2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得；另一种是以不同卤代苯与哌嗪发生缩合反应制得，包括2,3-二氯溴苯直接与哌嗪缩合和2,6-二氯硝基苯与无水哌嗪缩合后经多步反应制得。第一种方法原料经济易得，但反应时间长, 产率较低，产生大量酸性废气废液；第二种方法需要贵重金属催化剂,或经过多步反应才能得到目标物而导致收率较低，成本较高。为了低成本，高效率的生产1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐，通过采用第一种反应类型，并对其工艺条件进行改进，使得改进后的技术工艺操作简单，成本低廉，废液较少，对1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐制备方法的创新具有特别重要的意义。
发明内容
本发明目的就在于通过采用第一种反应类型，并对其工艺条件进行改进，从而提供了一种操作简单、收率高、成本低适合于工业化生产1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法。
本发明的技术解决方案：以2,3-二氯苯胺为原料，原料的加料温度在90℃—120℃，再在设定反应温度下与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐发生环化反应：
反应后用后处理溶剂处理反应液，得到粗产品，粗产品以精制处理溶剂精制得到纯度符合要求的产品。
所述2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐的质量比在1:0.8—2.0之间；
所述设定反应温度在120℃—220℃之间；
所述后处理溶剂和精制处理溶剂为质子性溶剂。
优选：所述2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐质量比在1:1.4—1.6之间。
所述设定反应温度在170℃—200℃之间。
所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的至少一种。即所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或其中的混合溶剂。
进一步优选：所述质子性溶剂作为后处理溶剂时为正丁醇；质子性溶剂作为精制处理溶剂时为甲醇或甲醇与水组成的混合溶剂。
2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐按照一定的配比，在一定温度下发生环合反应，反应过程中无需使用任何溶剂，反应液中不用碱中和生成的氯化氢，反应结束后，用合适溶剂处理反应液，得到较纯的粗产品，粗产品以合适的溶剂精制得到纯度符合要求的产品。其中，2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐的比例在1:0.8—2.0之间，反应温度在120℃—220℃之间，后处理溶剂为质子性溶剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或它们按照一定比例组成的混合溶剂，反应生成的氯化氢气体经尾气吸收系统吸收得到较纯的盐酸，可以作为原料用于其他产品生产。
本发明反应过程中不加任何溶剂，由原料在高温下熔融后在液态下均相反应。反应液中不加任何碱性物质作为缚酸剂以中和过程中生成的酸性氯化氢，氯化氢气体经过尾气吸收系统用纯水吸收后制备较纯的盐酸，作为原料用于其他产品生产。本发明操作简单、收率高、废液较少、成本低，纯度（HPLC）达99.5%以上，收率在59.5%以上；适合于工业化生产1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1：：在500L电加热反应釜中，加入100公斤2,3-二氯苯胺，开启搅拌，开启电加热将釜内液体升温到100℃并保持温度在100℃，分5批将110公斤双-（2-氯乙基）胺盐酸盐固体投到反应釜中，继续升温到120℃，保温反应34小时，停止加热，抽尾气，加入200公斤正丁醇，回流搅拌1小时，降温析晶，离心，粗品以300公斤甲醇精制，经降温析晶、离心、烘干，得1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐98.0公斤，纯度（HPLC）：99.62%，收率59.5%。
实施例2：在500L电加热反应釜中，加入100公斤2,3-二氯苯胺，开启搅拌，开启电加热将釜内液体升温到100℃并保持温度在100℃，分7批将165公斤双-（2-氯乙基）胺盐酸盐固体投到反应釜中，继续升温到160℃，保温反应12小时，停止加热，抽尾气，加入230公斤正丁醇，回流搅拌1小时，降温析晶，离心，粗品以300公斤甲醇与水（10:1）混合溶剂精制，经降温析晶、离心、烘干，得1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐105.5公斤，纯度（HPLC）：99.58%，收率64.0%。
实施例3：在500L电加热反应釜中，加入100公斤2,3-二氯苯胺，开启搅拌，开启电加热将釜内液体升温到100℃并保持温度在100℃，分8批将200公斤双-（2-氯乙基）胺盐酸盐固体投到反应釜中，继续升温到200℃，保温反应4小时，停止加热，抽尾气，加入250公斤正丁醇，回流搅拌1小时，降温析晶，离心，粗品以350公斤甲醇与水（10:1）混合溶剂精制，经降温析晶、离心、烘干，得1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐108.2公斤，纯度（HPLC）：99.67%，收率65.6%。
Claims (3)
1.一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于以2,3-二氯苯胺为原料，原料的加料温度在90℃—120℃，再在设定反应温度下与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐发生环化反应：反应后用后处理溶剂处理反应液，得到粗产品，粗产品以精制处理溶剂精制得到纯度符合要求的产品；
所述2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐的质量比在1:0.8—2.0之间；
所述设定反应温度在120℃—220℃之间；
所述后处理溶剂和精制处理溶剂为质子性溶剂，所述质子性溶剂作为后处理溶剂时为正丁醇；质子性溶剂作为精制处理溶剂时为甲醇或甲醇与水组成的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于所述2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐质量比在1:1.4—1.6之间。
3.根据权利要求1或2所述的一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于所述设定反应温度在170℃—200℃之间。
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