CN104356050A - 一种色瑞替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种色瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：(1)金属粉末与结构式为SR-1的N-叔丁氧羰基-4碘哌啶反应生成金属偶联剂，其结构式为SR-2；(2)金属偶联剂SR-2与1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯发生偶联反应，生成化合物SR-3；(3)将化合物SR-3进行加氢还原、脱去BOC氨基保护生成产物色瑞替尼SR-4；本发明开发了色瑞替尼的新的制备方法，该合成路线非常简短收率高，而且原料易得成本低，反应条件非常温和易于控制，适合大规模的工业生产。

Description

一种色瑞替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别涉及一种色瑞替尼的制备方法。
背景技术
色瑞替尼(Ceritinib)2014年4月29日FDA批准的抗癌药。Ceritinibshi是ALK抑制剂(Anaplastic Lymphoma Kinase),用于经crizotinib治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。商品名Zykadia,由诺华制药公司研发。
色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成(JMC,2013,5675)。第一个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。
上述合成方法，路线较长，收率低；反应中采用PtO2催化加氢，成本高。
发明内容
本发明的目的是：解决现有技术中色瑞替尼合成路线的问题，提供一种路线短，成本低的色瑞替尼的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种色瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：(1)金属粉末与结构式为SR-1的N-叔丁氧羰基-4碘哌啶反应生成金属偶联剂，其结构式为SR-2；优选所述步骤(1)为在反应容器中加入金属粉末、溶剂、1,2-二溴乙烷，先加热后冷却，再加入三甲基氯硅烷，反应后滴加化合物SR-1与溶剂的混合物，搅拌反应至终点制得化合物SR-2。金属粉末可以为锌粉、钠粉或钾粉。更优选为：在干燥的四口瓶中，充氮气保护下，加入锌粉和DMAC(二甲基乙酰胺)。1,2-二溴乙烷，加热至内温达56℃，反应瓶内为灰色悬浮液，加热保持5min后，将反应液冷却至33℃左右，TMSCl(三甲基氯硅烷)加入，放热，温度自然升至57℃，将反应液冷却至40℃，并保持15min，将SR-1与DMAC(二甲基乙酰胺)的混合液滴加入，放热反应，将反应液冷却至室温，搅拌1Hr，反应完全，在氮气保护下抽滤，直接用于下一步反应。
其中，R为Zn或K或Na；
(2)金属偶联剂SR-2与1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯发生偶联反应，生成化合物SR-3；优选步骤(2)为在反应容器中加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯、催化剂、溶剂，然后加入化合物SR-2，加热后恒温反应，再经萃取、洗涤、干燥得化合物SR-3。更优选为：在四口瓶中加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯，【1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁】二氯化钯(II)－二氯甲烷络合物、碘化亚铜和DMAC(二甲基乙酰胺)，充氮保护，滴加SR－2，然后加热至80℃，并在此温度下保温3H，TLC中控原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入MTBE和1N氯化铵水溶液处理，并搅拌30min，分层，下层再用MTBE萃取2次，合并有机层,用氯化铵水溶液洗涤，静置分层，去除水层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入甲醇，直接用于下一步。
其中，R为Zn或K或Na；
(3)将化合物SR-3进行加氢还原、脱去BOC氨基保护生成产物色瑞替尼SR-4；优选步骤(3)为所述步骤(3)为将上一步化合物SR-3溶于溶剂后加入高压釜，再加入Pd/C和醋酸，反应完全后，抽滤去除Pd/C，减压浓缩后冷却抽滤得产品色瑞替尼。更优选为：将上一步的甲醇溶液加入高压釜，再加入10％Pd/C、醋酸，在10kg压力、50℃下反应2H，中控原料反应完全，抽滤去除Pd/C，减压浓缩甲醇至有固体析出，冷却抽滤得到产品。
本发明具有积极的效果：本发明开发了色瑞替尼的新的制备方法，该合成路线非常简短收率高，而且原料易得成本低，反应条件非常温和易于控制，适合大规模的工业生产。
具体实施方式
(实施例1)
第一步：在干燥的四口瓶中，充氮气保护下，加入锌粉422mg(6.45mmol)，和DMAC(二甲基乙酰胺)4ml。1,2-二溴乙烷90微升(1mmol)，加热至内温至56度，反应瓶内为灰色悬浮液，加热保持5min后，将反应液冷却至33度左右，TMSCl(三甲基氯硅烷170微升，1.34mmol)加入，放热，温度自然升至57度，将反应液冷却至40度，并保持15min，SR-1(1.02g,3.26mmol),DMAC0.5ml的混合液滴加入，放热反应，将反应液冷却至室温，搅拌1H，反应完，抽滤用氮气保护直接用于下一步反应(在1HR内要用掉，溶液的浓度滴定碘的含量)。
第二步：在500ml的四口瓶中，加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(10.14g,37mmol)，【1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁】二氯化钯(II)－二氯甲烷络合物(0.908g，1.11mmol)，碘化亚铜(0.423g，2.22mmol)和DMAC(52ml)，充氮保护，滴加SR－2(上一步反应液)52mmol，然后加热至80度，并在此温度下保温3H，TLC中控原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入130mlMTBE和130ml1N氯化铵水溶液处理，并搅拌30min，分层，下层再用MTBE萃取2次，合并有机层用氯化铵水溶液50ml洗涤，静置分层，去除水层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入100ml甲醇，直接用于下一步。
第三步：将上一步甲醇溶液，加入高压釜，加入1g(10％Pd/C)，1g醋酸，在10kg压力、50度反应2H，中控原料反应完全，抽滤去除Pd/C，减压浓缩甲醇至有固体析出，冷却抽滤得产品。
(实施例2)
第一步：在干燥的四口瓶中，充氮气保护下，加入钾粉252mg(6.45mmol)，和DMAC(二甲基乙酰胺)4ml。1,2-二溴乙烷90微升(1mmol)，加热至内温至56度，反应瓶内为灰色悬浮液，加热保持5min后，将反应液冷却至33度左右，TMSCl(三甲基氯硅烷170微升，1.34mmol)加入，放热，温度自然升至57度，将反应液冷却至40度，并保持15min，SR-1(1.02g,3.26mmol),DMAC0.5ml的混合液滴加入，放热反应，将反应液冷却至室温，搅拌1H，反应完，抽滤用氮气保护直接用于下一步反应(在1HR内要用掉，溶液的浓度滴定碘的含量)。
第二步：在500ml的四口瓶中，加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(10.14g,37mmol)，【1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁】二氯化钯(II)－二氯甲烷络合物(0.908g，1.11mmol)，碘化亚铜(0.423g，2.22mmol)和DMAC(52ml)，充氮保护，滴加SR－2(上一步反应液)52mmol，然后加热至80度，并在此温度下保温3H，TLC中控原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入130mlMTBE和130ml1N氯化铵水溶液处理，并搅拌30min，分层，下层再用MTBE萃取2次，合并有机层用氯化铵水溶液50ml洗涤，静置分层，去除水层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入100ml甲醇，直接用于下一步。
第三步：将上一步甲醇溶液，加入高压釜，加入1g(10％Pd/C)，1g醋酸，在10kg压力、50度反应2H，中控原料反应完全，抽滤去除Pd/C，减压浓缩甲醇至有固体析出，冷却抽滤得产品。
(实施例3)
第一步：在干燥的四口瓶中，充氮气保护下，加入钠粉148mg(6.45mmol)，和DMAC(二甲基乙酰胺)4ml。1,2-二溴乙烷90微升(1mmol)，加热至内温至56度，反应瓶内为灰色悬浮液，加热保持5min后，将反应液冷却至33度左右，TMSCl(三甲基氯硅烷170微升，1.34mmol)加入，放热，温度自然升至57度，将反应液冷却至40度，并保持15min，SR-1(1.02g,3.26mmol),DMAC0.5ml的混合液滴加入，放热反应，将反应液冷却至室温，搅拌1H，反应完，抽滤用氮气保护直接用于下一步反应(在1HR内要用掉，溶液的浓度滴定碘的含量)。
第二步：在500ml的四口瓶中，加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(10.14g,37mmol)，【1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁】二氯化钯(II)－二氯甲烷络合物(0.908g，1.11mmol)，碘化亚铜(0.423g，2.22mmol)和DMAC(52ml)，充氮保护，滴加SR－2(上一步反应液)52mmol，然后加热至80度，并在此温度下保温3H，TLC中控原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入130mlMTBE和130ml1N氯化铵水溶液处理，并搅拌30min，分层，下层再用MTBE萃取2次，合并有机层用氯化铵水溶液50ml洗涤，静置分层，去除水层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，加入100ml甲醇，直接用于下一步。
第三步：将上一步甲醇溶液，加入高压釜，加入1g(10％Pd/C)，1g醋酸，在10kg压力、50度反应2H，中控原料反应完全，抽滤去除Pd/C，减压浓缩甲醇至有固体析出，冷却抽滤得产品。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)金属粉末与结构式为SR-1的N-叔丁氧羰基-4碘哌啶反应生成金属偶联剂，其结构式为SR-2；
其中，R为Zn或K或Na；
(2)金属偶联剂SR-2与1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯发生偶联反应，生成化合物SR-3；
其中，R为Zn或K或Na；
(3)将化合物SR-3进行加氢还原、脱去BOC氨基保护生成产物色瑞替尼SR-4；
2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的金属粉末为锌粉、钠粉或钾粉。
3.根据权利要求1或2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为在反应容器中加入金属粉末、溶剂、1,2-二溴乙烷，先加热后冷却，再加入三甲基氯硅烷，反应后滴加化合物SR-1与溶剂的混合物，搅拌反应至终点制得化合物SR-2。
4.根据权利要求1或2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基乙酰胺。1
5.根据权利要求1或2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为在反应容器中加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯、催化剂、溶剂，然后加入化合物SR-2，加热后恒温反应，再经萃取、洗涤、干燥得化合物SR-3。
6.根据权利要求5所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述催化剂为【1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁】二氯化钯(II)－二氯甲烷络合物和碘化亚铜；所述溶剂为二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求5或6所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述制备方法在萃取的同时还加入1N氯化铵水溶液，进行萃灭反应。
8.根据权利要求1或2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)为将上一步化合物SR-3溶于溶剂后加入高压釜，再加入Pd/C和醋酸，反应完全后，抽滤去除Pd/C，减压浓缩后冷却抽滤得产品色瑞替尼。
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