CN111362872A - 一种4，7-二氯喹啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，7‑二氯喹啉的合成方法，其特征在于：包括一锅法合成7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸的步骤，7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸经脱羧、氯化制得4，7‑二氯喹啉；其中一锅法合成7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸的步骤是以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在无水三氯化铁催化下缩合得二乙基2‑[[(3‑氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯，将缩合反应液直接加入有机溶剂中加热环合得到7‑氯4‑羟基喹啉3‑羧酸乙脂，环合反应完后加入氢氧化钠水解得到7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸。整个工艺虽然五步反应但中间产物纯度足够好无需纯化直接合成目标产物，操作简便利于工业化，且原料易得，污染小。
Description
技术领域
本发明涉及一种4，7-二氯喹啉的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
氯喹是一种抗疟药物，也是新型冠状肺炎的有效治疗药物，4，7-二氯喹啉是合成其的重要中间体。4，7-二氯喹啉作为氯喹和羟氯喹的母核在当下市场供不应求。而生产4，7-二氯喹啉的旧工艺生产成本高，条件苛刻，生产周期长，不能满足市场的需求。尽快找到适合当下的生产工艺意义重大。
专利文献CN201310680605和CN1847226A分别以7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙脂和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为起始原料进行合成，原料昂贵不易得，不利于产业化生产。
CN104447534A以及《抗疟中间体4，7-二氯喹啉的工艺研究》(中南药学2006年2月第4卷第一期)，公开了4，7-二氯喹啉的制备方法，以间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二乙酯为原料，经过缩合成环，再脱羧、氯化得到4，7-二氯喹啉，原材料成本高。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供另一种4，7-二氯喹啉的合成方法，原材料便宜，采用一锅法制备7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，操作简单，生产周期短，收率高，产品纯度好。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于：包括一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸再经脱羧、氯化制得4，7-二氯喹啉；其中一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤是以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在无水三氯化铁催化下缩合得二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯，将缩合反应液直接加入有机溶剂中加热环合得到7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙酯，环合反应完后水解得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。
反应式为：
上述方案中：制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在带蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯以及无水三氯化铁，加热搅拌反应，反应过程中有乙醇或甲醇馏分流出，反应过程中补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，加完后继续加热反应至反应完全，反应完后减压蒸馏掉残留的乙醇或甲醇，得到油状物。
上述方案中：制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在反应容器先加入等摩尔量的间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯，在100-120℃反应1-3h，补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量与初始加入的原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量的比例为0.8-1：1，加完后升温至130-140℃反应4-5h至反应完全。整个反应时间在5-8h，原材料成本低，以三氯化铁作为催化剂，副反应少，收率高。
上述方案中：7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：将制备得到的油状物加入有机溶剂中，加热至220-230℃进行关环反应，反应完后降温至90-100℃，并加碱液进行水解反应，水解完后分液分去有机溶剂，水层冷却至室温，酸化、过滤、洗涤、烘干得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。三步收率大于89％。收率高。
上述方案中：7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：关环反应所用有机溶剂为二苯醚或石蜡油，反应时间为10-30min。水解时间为半小时左右。
上述方案中：7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：所述碱液为氢氧化钠溶液。质量浓度为10％-30％。
上述方案中：脱羧的步骤为：在反应容器中加入脱羧溶剂，升温到230-250℃，分批加入7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，加完后继续反应20-50min至反应完全，降温过滤，滤饼洗涤干燥得到脱羧产物4-羟基-7-氯喹啉。
上述方案中：脱羧溶剂为二苯醚或石蜡油。
上述方案中：氯代步骤为：在反应容器中加入三氯氧磷，在搅拌下加入4-羟基-7-氯喹啉，回流反应至反应完全，冷却，蒸馏掉多余的三氯氧磷得到油状物，油状物加入冰水中，加碱中和至弱碱性，过滤，洗涤，结晶得到产品。回流只需要1-2h就能反应完全。弱碱性指pH7-9。
上述方案中，所述碱为碳酸氢钠或碳酸钠，结晶溶剂为乙醇。
有益效果：本发明以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在三氯化铁催化下缩合制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯反应，原材料易得，原材料成本低，副产物少。结合对反应条件的控制，整个反应过程中间产物纯度好，不需要纯化可进入下一步，即采用缩合、环合、水解一锅法制备7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，操作简单，整个合成工艺可以在一天之内完成，总收率大于77％，生产效率高，产能大大提高。且最终得到的产品纯度大于99％，产品质量好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯(5)的合成缩合
在配有搅拌和蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺(101.6g，0.8mol)，原甲酸三乙酯(118.4g，0.8mol)，丙二酸二乙酯(128g，0.8mol)，无水三氯化铁(0.10g)混合均匀。加料完毕升温到110℃反应保温2h，反应中会有乙醇蒸出来，2h后再向反应体系滴入原甲酸三乙酯(88.8g，0.6mol)。加完料升温到130-140℃，保温反应5h，反应完毕再用减压蒸馏除掉残留乙醇，剩余油状物粗品，粗品直接进入下一步环合。
7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(6)和4-羟基-7-氯喹啉酸(7)合成(关环和水解一锅法)
将上一步缩合物粗品加入二苯醚中，加热到230℃反应大约10min，反应完全，降温至90-100℃，在二苯醚混悬物中加入间氯苯胺两个当量的10％NaOH水溶液水解半小时，水解液分液去除二苯醚后，水层冷却至室温，水层经盐酸酸化过滤得7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸，以水洗净，烘干得159克，三步收率89％，熔点265-266℃。
羟基-7-氯喹啉(8)合成(脱羧)
在反应容器中加入120mL二苯醚，升温到240℃时分批加入7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸40g，加料毕此温度下继续反应30分钟，降到30℃时过滤，滤饼用石油醚洗涤干燥得到31.5g产品，收率98％。熔点276-279℃。
4，7-二氯喹啉合成(9)(氯代)
在250mL三口烧瓶中加入三氯氧磷120ml，搅拌下加入40g 4-羟基-7-氯喹啉，升温回流1-2h至反应完全，冷却将多余的三氯氧磷旋蒸掉，得到的黑色油状物缓慢加入冰水中，边加边搅拌，然后用碳酸氢钠水溶液中和至弱碱性(pH7-9)，过滤，水洗，乙醇结晶得产品，收率88.5％。
实施例2
二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯(5)的合成缩合
在配有搅拌和蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺(101.6g，0.8mol)，原甲酸三甲酯0.8mol，丙二酸二乙酯(128g，0.8mol)，无水三氯化铁(0.10g)混合均匀。加料完毕升温到120℃反应保温3h，反应中会有甲醇蒸出来，3h后再向反应体系滴入原甲酸三甲酯0.8mol。加完料升温到130-140℃，保温反应4h，反应完毕再用减压蒸馏除掉残留甲醇，剩余油状物粗品，粗品直接进入下一步环合。
7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(6)和4-羟基-7-氯喹啉酸(7)合成(关环和水解一锅法)
将上一步缩合物粗品加入石蜡油中，加热到220℃反应大约30min完成至反应完全，降温至90-100℃，在二苯醚混悬物中加入两个当量的10％NaOH(氢氧化钠的量为间氯苯胺的量的两个当量)水溶液水解半小时，水解液分液去除二苯醚后，水层冷却至室温，水层经盐酸酸化过滤得7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，以水洗净，烘干得163克，三步收率91％，熔点265-266℃。
羟基-7-氯喹啉(8)合成(脱羧)
在反应容器中加入120mL石蜡油，升温到230℃时分批加入7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸40g，加料毕此温度下继续反应50分钟，降到30℃时过滤，滤饼用石油醚洗涤干燥得到31.6g产品，收率98.5％。熔点276-279℃。
4，7-二氯喹啉合成(9)(氯代)
在250mL三口烧瓶中加入三氯氧磷120ml，搅拌下加入40g 4-羟基-7-氯喹啉，升温回流1-2h至反应完全，冷却将多余的三氯氧磷旋蒸掉，得到的黑色油状物缓慢加入冰水中，边加边搅拌，然后碳酸氢钠水溶液中和至弱碱性(pH7-9)，过滤，水洗，乙醇结晶得产品，收率87.9％。
实施例3
二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯(5)的合成缩合
在配有搅拌和蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺(101.6g，0.8mol)，原甲酸三乙酯(118.4g，0.8mol)，丙二酸二乙酯(128g，0.8mol)，无水三氯化铁(0.15g)混合均匀。加料完毕升温到100℃反应保温1h，反应中会有乙醇蒸出来，1h后再向反应体系滴入原甲酸三乙酯(71g，0.48mol)。加完料升温到130-140℃，保温反应5h，反应完毕再用减压蒸馏除掉残留乙醇，剩余油状物粗品，粗品直接进入下一步环合。
7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(6)和4-羟基-7-氯喹啉酸(7)合成(关环和水解一锅法)
将上一步缩合物粗品加入4倍量的二苯醚中，加热到225℃反应大约20min完成至反应完全，降温至90-100℃，在二苯醚混悬物中加入两个当量的10％NaOH水溶液水解半小时，水解液分液去除二苯醚后，水层冷却至室温，水层经盐酸酸化过滤得7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，以水洗净，烘干得156克，三步收率87％，熔点265-266℃。
羟基-7-氯喹啉(8)合成(脱羧)
在反应容器中加入120mL二苯醚，升温到250℃时分批加入7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸40g，加料毕此温度下继续反应20分钟，降到30℃时过滤，滤饼用石油醚洗涤干燥得到31.2g产品，收率97％。熔点276-279℃。
4，7-二氯喹啉合成(9)(氯代)
在250mL三口烧瓶中加入三氯氧磷120ml，搅拌下加入40g 4-羟基-7-氯喹啉，升温回流1-2h至反应完全，冷却将多余的三氯氧磷旋掉，黑色油状物缓慢加入冰水中，边加边搅拌，然后碳酸氢钠水溶液中和至弱碱性(pH7-9)，过滤，水洗，乙醇结晶得产品，收率89.5％。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于：包括一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸再经脱羧、氯化制得4，7-二氯喹啉；其中一锅法合成7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的步骤是以间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯为原料，在无水三氯化铁催化下缩合得二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯，将缩合反应液直接加入有机溶剂中加热环合得到7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙酯，环合反应完后水解得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在带蒸馏装置的反应容器中加入间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯以及无水三氯化铁，加热搅拌反应，反应过程中有乙醇或甲醇馏分流出，反应过程中补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，加完后继续加热反应至反应完全，反应完后减压蒸馏掉残留的乙醇或甲醇，得到油状物。
3.根据权利要求2所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，制备二乙基2-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]丙二酸酯：在反应容器先加入等摩尔量的间氯苯胺、原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯、丙二酸二乙酯，在100-120℃反应1-3h，补加原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量与初始加入的原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的量的比例为0.6-1：1，加完后升温至130-140℃反应4-5h至反应完全。
4.根据权利要求2或3所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：将制备得到的油状物加入有机溶剂中，加热至220-230℃进行关环反应，反应完后降温至90-100℃，并加碱液进行水解反应，水解完后分液分去有机溶剂，水层冷却至室温，酸化、过滤、洗涤、烘干得到7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。
5.根据权利要求4所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：关环反应所用有机溶剂为二苯醚或石蜡油，反应时间为10-30min。
6.根据权利要求4所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的制备：所述碱液为氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求6所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，脱羧的步骤为：在反应容器中加入脱羧溶剂，升温到230-250℃，分批加入7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，加完后继续反应20-50min至反应完全，降温过滤，滤饼洗涤干燥得到脱羧产物4-羟基-7-氯喹啉。
8.根据权利要求7所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，脱羧溶剂为二苯醚或石蜡油。
9.根据权利要求8所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，氯代步骤为：在反应容器中加入三氯氧磷，在搅拌下加入4-羟基-7-氯喹啉，回流反应至反应完全，冷却，蒸馏掉多余的三氯氧磷得到油状物，油状物加入冰水中，加碱中和至弱碱性，过滤，洗涤，结晶得到产品。
10.根据权利要求9所述4，7-二氯喹啉的合成方法，其特征在于，氯代步骤为：所述碱为碳酸氢钠或碳酸钠，结晶溶剂为乙醇。
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