CN114456110A - 一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法 Download PDF

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    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Abstract

本发明公开了一种7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸的合成方法，其关键在于按以下步骤进行：将反应底物2‑(3‑氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯与足量的流动相在15～20℃混合均匀；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，反应停留时间为10～20min，反应温度为260～270℃，物料流速为5～10ml/min，得到喹啉酸酯混合物；反应液冷却后过滤，得到滤饼(喹啉酸酯)；喹啉酸酯经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7‑氯‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸。本发明方法能够减少异构体杂质的生成；用管式反应替代釜式反应、设备体积更小，能耗降低，操作安全性更高，反应时间缩短，效率更高，可连续化生产提高产能，降低生产成本。同时可使副反应杂质减少，提高目标产物质量和收率。

Description

一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体的说，涉及一种氯喹和羟氯喹关键中间体的管式反应合成方法。
背景技术
4,7-二氯喹啉为白色针状结晶性固体，是一种重要的医药中间体，是用于合成抗疟疾药物磷酸氯喹以及治疗盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮药物硫酸羟氯喹的主要原料，此外氯喹及其衍生物羟氯喹还具有抗SARS、MERS等病毒的活性。
4,7-二氯喹啉的品质及成本主要取决于其关键中间体喹啉酸(7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸)的质量和收率，而喹啉酸是通过缩合物7-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯先经255～260℃高温关环反应得到喹啉酸酯(7-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯)、再经水解得到。目前生产上的主要技术缺陷：主要采用传统的釜式反应器进行高温关环合成喹啉酸酯，反应从投料到出料持续时间长，物料至少在高温下停留2小时以上，导致副反应生成的异构体杂质(5-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯)增大(可达8％以上)，该杂质除去困难、纯化成本高，直接导致喹啉酸的色泽差、杂质大、收率不高(一般为80％左右)。本工艺中关环反应为间歇反应，产能低、高温操作危险系数高，寻找一种新的方法解决该问题很有必要。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法。
本发明目的是这样实现的：
一种氯喹和羟氯喹关键中间体的合成方法，其关键在于按以下步骤进行：
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯与足量的流动相在15～20℃混合均匀；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，得到喹啉酸酯混合物；反应液冷却后过滤，得到滤饼，即喹啉酸酯；喹啉酸酯经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。反应式如下所示：
Figure BDA0003527940740000021
优选地，所述流动相为甲苯和石蜡油或甲苯和二苯醚，所述甲苯和石蜡油或甲苯和二苯醚重量份数比为1:4。
优选地，所述反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯与所述流动相的重量比为1:5～1:10。
优选地，所述物料在管式反应器中反应停留时间为10～20min。
优选地，所述物料在管式反应器中反应温度为260～270℃。
优选地，所述物料在管式反应器中流速为5～10ml/min。
有益效果：
本发明一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，能够避免用釜式反应，设备体积更小，能耗降低，操作安全性更高，反应时间缩短，效率更高，可连续化生产提高产能，降低生产成本。同时可使副反应杂质减少，提高目标产物质量和收率。
附图说明
图1为本发明方法的管式反应系统流程示意图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯10.0g、甲苯10.0g、石蜡油40.0g在15～20℃混合成液体混合物备用；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，物料反应温度265℃，停留时间为10min，流速9.4ml/min，反应器出口得到反应液；反应液冷却到50～60℃进行过滤，得到滤饼；滤饼经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸6.2g(白色固体)，HPLC纯度：94.5％，异构体杂质：2.3％(精制后纯度98.5％以上)，反应收率82.6％。
实施例2
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯10.0g、甲苯10.0g、石蜡油40.0g在15～20℃混合成液体混合物备用；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，物料反应温度260℃，停留时间为15min，流速6.3ml/min，反应器出口得到反应液；反应液冷却到50～60℃进行过滤，得到滤饼；滤饼经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸6.3g(白色固体)，HPLC纯度：94.2％，异构体杂质：2.1％(精制后纯度98.5％以上)，反应收率83.9％。
实施例3
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯10.0g、甲苯20.0g、石蜡油80.0g在15～20℃混合成液体混合物备用；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，物料反应温度270℃，停留时间为12min，流速10.0ml/min，反应器出口得到反应液；反应液冷却到50～60℃进行过滤，得到滤饼；滤饼经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸6.5g(白色固体)，HPLC纯度：92.6％，异构体杂质：3.1％(精制后纯度98.5％以上)，反应收率86.6％。
实施例4
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯10.0g、甲苯20.0g、石蜡油80.0g在15～20℃混合成液体混合物备用；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，物料反应温度260℃，停留时间为18min，流速6.4ml/min，反应器出口得到反应液；反应液冷却到50～60℃进行过滤，得到滤饼；滤饼经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸6.5g(白色固体)，HPLC纯度：94.3％，异构体杂质：2.5％(精制后纯度98.5％以上)，反应收率86.6％。
实施例5
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯10.0g、甲苯10.0g、二苯醚40.0g在15～20℃混合成液体混合物备用；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，物料反应温度265℃，停留时间为15min，流速6.3ml/min，反应器出口得到反应液；反应液冷却到50～60℃进行过滤，得到滤饼；滤饼经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸6.4g(白色固体)，HPLC纯度：93.3％，异构体杂质：2.8％(精制后纯度98.5％以上)，反应收率85.2％。
对比例1
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯50.0g加入到提前预热到260℃的250g石蜡油中，控制温度255～260℃反应1.5～2h，出料得到喹啉酸酯；喹啉酸酯经氢氧化钠水解，调酸，过滤，干燥后得到目标产品7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸29.8g(灰白色固体)，HPLC纯度：85.6％，异构体杂质：7.3％(精制后纯度96％以上)，反应收率79.3％。
最后需要说明的是，上述描述仅仅为本发明的优选实施例，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：
将反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯与足量的流动相在15～20℃混合均匀；将混合好的物料溶液经计量泵输送到特制管式反应器中反应，得到喹啉酸酯混合物；反应液冷却后过滤，得到滤饼，即喹啉酸酯；喹啉酸酯经氢氧化钠水解后，调酸，过滤，干燥后得到目标产品氯喹和羟氯喹关键中间体，即7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述管式反应器为不锈钢材质，在管式反应器出口收集得到喹啉酸酯混合物，过滤得到的母液可直接循环套用。
3.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述流动相为甲苯和石蜡油或甲苯和二苯醚，所述甲苯和石蜡油或甲苯和二苯醚重量份数比为1:4。
4.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述反应底物2-(3-氯苯基氨基)亚甲基丙二酸二乙酯与所述流动相的重量比为1:5～1:10。
5.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述物料在管式反应器中反应停留时间为10～20min。
6.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述物料在管式反应器中反应温度为260～270℃。
7.根据权利要求1所述的一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述物料在管式反应器中流速为5～10ml/min。
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