CN104356115A - 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法。该方法是将4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于有机溶剂中，将L-脯氨醇溶于相同的有机溶剂中，分别控制流速将料液通入微反应器中；在微反应器内，经预热、混合、反应、冷却后得反应料液，然后出微反应器；在反应料液中滴加水进行析晶，再经抽滤、洗涤及干燥即得。采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元反应物料的瞬间充分混合和对反应温度的精确控制，从而获得更高的反应收率和选择性，实现反应过程的连续性和自动化，产品收率高，质量好。

Description

一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及阿伐那非中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿伐那非(Avanafil)，化学名称为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，分子式：C23H26ClN7O3；分子量：483.95，结构式如下：
阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。它不能用于同时服用硝酸盐类治疗胸痛的男性患者，否则可能引起血压急剧降低。阿伐那非于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯是阿伐那非合成过程中的关键中间体。该中间体主要通过4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯经过氧苯甲酸氧化，与L-脯氨醇缩合得到；该中间体经过水解、酰化两步反应得到阿伐那非粗品。中间体合成路线如下：
目前公开的中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯制备方法较少。世界专利WO0183460中使用危险易燃、易爆的过氧苯甲酸为氧化剂，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸，再与侧链L-脯氨醇缩合得到4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯，收率为80-85％。该方法存在着氧化剂过氧苯甲酸价格较昂贵的问题，同时收率低，生产成本较高，且过氧苯甲酸易燃易爆，存在安全隐患，不适合大规模生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种新的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物2)的制备方法。该方法采用微反应器技术，减少了反应步骤，降低了生产成本，且后处理步骤简单，产品收率较高。
本发明的技术方案是：一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，
(1)将4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物1)溶于有机溶剂中，将L-脯氨醇溶于相同的有机溶剂中，分别控制流速将料液通入微反应器中；
(2)在微反应器内，经预热、混合、反应、冷却后得反应料液，然后出微反应器；
(3)在反应料液中滴加水进行析晶，再经抽滤、洗涤及干燥得到4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯。
反应式如下：
本发明的微反应器包括预加热单元、混合单元、反应单元及冷却单元依次连接。化合物1及L-脯氨醇的溶液先分别进入微反应器的预加热单元，分别加热至100-130℃，然后两种溶液在混合单位进行混合后，再进入反应单元于100-130℃下保温反应15-20分钟(即T1＝15-20分钟)；反应完毕后进入冷却单元降至30℃以下，然后出微反应器进行下一步操作。本发明的微反应器采用康宁(上海)管理有限公司生产的康宁低流量微通道反应器LFR。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中任意一种；所述上述溶剂的用量是8-20ml/g(以化合物1计)。
所述析晶时用的水的量为10-20ml/g(以化合物1计)。
所述L-脯氨醇与化合物1的摩尔比为2.0-2.5：1。
所述步骤(1)中控制化合物1溶液进入微反应器的流速为2-10ml/min；控制L-脯氨醇的溶液进入微反应器的流速为1-5ml/min。
本发明的有益效果：
1、采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元反应物料的瞬间充分混合和对反应温度的精确控制，从而获得更高的反应收率和选择性，实现反应过程的连续性和自动化；相比传统反应方式，使用微反应器技术具有反应步骤少，时间短，成本低，生产效率高等优点；
2、使用微反应器技术制得的阿伐那非中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物2)，收率高(90-95％)，质量好(纯度≥98％)。
附图说明
图1为本发明微反应器的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
如图1所示，本发明的微反应器包括预加热单元、混合单元、反应单元及冷却单元依次连接。化合物1及L-脯氨醇的溶液先分别进入微反应器的预加热单元，分别加热至100-130℃，然后两种溶液在混合单位进行混合后，再进入反应单元于100-130℃下保温反应15-20分钟(即T1＝15-20分钟)；反应完毕后进入冷却单元降至30℃以下(T2＝10-20分钟)，然后出微反应器进行下一步操作。
实施例2
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物2)的制备
将100g 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于1000mlDMSO中，将55gL-脯氨醇溶于500ml DMSO中，分别控制流速5.0ml/min和2.5ml/min通入微反应器中，经预加热单元分别加热至100-130℃，经混合单元混合进入反应单元后，控制温度为100℃-130℃下控制反应停留时间为18min，然后经过微反应器的冷却单元降温至30℃以下。将1000ml水缓慢滴加到从冷却单元接收的料液中，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，20-30℃下保温析晶2h，抽滤，用200ml水洗涤，鼓风干燥得白色固体106.5g，收率为93.1％，纯度98.8％，ESI(m/z)：420。
实施例3
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将100g 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于1000mlDMF中，将55gL-脯氨醇溶于500mlDMF中，分别控制流速为5.0ml/min和2.5ml/min通入微反应器中，分别经预加热单元预加热至100℃-130℃，经混合单元混合后进入微反应器的反应单元，控制温度为100℃-130℃，控制反应停留时间为15min，然后经过微反应器的冷却单元降温至30℃以下。将1000ml水缓慢滴加到从冷却单元接收的料液中，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，20-30℃下保温析晶2h，抽滤，用200ml水洗涤，鼓风干燥得白色固体104.7g，收率为91.5％，纯度97.9％，ESI(m/z):420。
实施例4
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将100g4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于1000mlDMF中，将68gL-脯氨醇溶于500mlDMF中，分别控制流速5.0ml/min和2.5ml/min通入微反应器的预加热单元中，预加热至100℃-130℃，经混合单元混合后进入微反应器的反应单元，控制温度为100℃-130℃，控制反应停留时间为16min，然后经过微反应器的冷却单元降温至30℃以下，将1000ml水缓慢滴加到从冷却单元接收的料液中，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，20-30℃下保温析晶2h，抽滤、用200ml水洗涤，鼓风干燥得白色固体105.8g，收率为92.5％，纯度98.3％，ESI(m/z):420。
实施例5
阿伐那非的制备
取实例1所得4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯50g(参照中国专利CN00812968.1)，10％的氢氧化钠的水溶液340ml和二甲基亚砜600ml混合搅拌15h，把反应混合物倒入10％的柠檬酸水溶液中，析出的固体在四氢呋喃和石油醚的混合物中重结晶，得到白色固体37g。将上述得到的固体(37g)、2-氨基甲基嘧啶(13g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(19.5g)、1-羟基苯并三唑一水化合物(13.0g)和DMF370ml的混合物搅拌8h，把反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，用正庚烷重结晶得到4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺。得到淡黄色固体39.6g，收率为87.0％，纯度为99.87％，ESI(m/z):483。

Claims (7)

1.一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，
(1)将4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于有机溶剂中，将L-脯氨醇溶于相同的有机溶剂中，分别控制流速将两种料液通入微反应器中；
(2)在微反应器内，经预热、混合、反应、冷却后得反应料液，然后出微反应器；
(3)在反应料液中滴加水进行析晶，再经抽滤、洗涤及干燥得到4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯。
2.如权利要求1所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，所述微反应器包括预加热单元、混合单元、反应单元及冷却单元依次连接；所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶液及L-脯氨醇的溶液先分别进入微反应器的预加热单元，分别加热至100-130℃，然后两种溶液在混合单位进行混合后，再进入反应单元于100-130℃下保温反应15-20分钟；反应完毕后进入冷却单元降至30℃以下，然后出微反应器进行下一步操作。
3.如权利要求1或2所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。
4.如权利要求3所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，以4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的用量计，所述溶剂的用量是8-20ml/g。
5.如权利要求1或2所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，以4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的用量计，所述析晶时用的水的量为10-20ml/g。
6.如权利要求1或2所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，所述L-脯氨醇与4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的摩尔比为2.0-2.5：1。
7.如权利要求1或2所述的一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中控制4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的溶液进入微反应器的流速为2-10ml/min；控制L-脯氨醇的溶液进入微反应器的流速为1-5ml/min。
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