CN109553607A - 嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法、组合物、制剂和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法、组合物、制剂和用途。具体而言，本发明公开了一种如式I所示的化合物或其衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。该化合物或其衍生物具有良好的PDE‑5抑制活性、优异的药动学性能以及较低的毒副作用，适合于开发成用于预防和/或治疗高血压和/或阴茎勃起功能障碍等疾病的药物。

Description

嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法、组合物、制剂和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及用作5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂的嘧啶甲酰胺衍生物，其制备方法，其制药用途，以及含有其的组合物和药物制剂。
背景技术
通常，男性性功能障碍主要包括性欲减退、阴茎勃起功能障碍、性高潮和射精功能障碍、阴茎疲软功能障碍等，其中阴茎勃起功能障碍(ED)最为常见。阴茎勃起功能障碍，又称阳萎，是指阴茎持续不能达到和/或维持足够的勃起因而无法获得满意的性生活(性交)的症状。勃起是指血液进入和保留在男性生殖器中的海绵体结构内而产生的水力效应。勃起过程通常是由性唤起引起的，而引发阴茎勃起功能障碍的原因主要包括心血管疾病、糖尿病、神经系统问题(例如前列腺切除术产生的创伤)、(性腺)激素分泌不足和药物副作用等。
目前，从全球范围来看，在40岁以上的男性群体中，大概有40％患有阴茎勃起功能障碍，约为1.5亿人，其中我国大概有2600万左右，数目较为庞大。而且，阴茎勃起功能障碍的发生率大致随年龄的增长而增加，由于我国人口老龄化现象日益突出，因此针对阴茎勃起功能障碍的防治工作将不容忽视。
针对阴茎勃起功能障碍的治疗可分为三种方案，以性知识教育、口服药物、真空负压缩窄装置(VCD)作为一线治疗，以尿道药物治疗及阴茎海绵体药物注射(ICI)作为二线治疗，而以阴茎假体植入作为三线治疗。相较而言，口服药物仍是阴茎勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一线治疗方法。
在这些口服药物当中，非激素类药物仍然占据主导地位。根据药物作用部位的不同，大致可分为以下几类：①作用于中枢的口服药物，如肾上腺素受体拮抗剂、多巴胺类药物、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂；②作用于外周的口服药物，如PDE-5抑制剂(抑制cGMP降解，提高cGMP浓度，发挥治疗阴茎勃起功能障碍的效果)；③外用药物，如霜剂和膏剂(阴茎勃起功能障碍治疗中最古老的方法)。
PDE-5抑制剂是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物，其通过影响一氧化氮/环鸟苷酸(NO/cGMP)信号通路而发挥作用。组织中的NO，又称内皮舒张因子(EDRF)，主要通过NO合成酶(NOS)衍生而来，生成的NO能够激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP转化为cGMP，cGMP又激活PKG，继而促进钾通道开放并降低细胞内钙离子水平，从而导致平滑肌舒张。而PDE-5可使cGMP水解为GMP，从而降低胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用减弱。PDE-5主要分布于肺、胰腺、大脑、阴茎海绵体、血管平滑肌细胞、血小板、骨骼肌细胞以及心肌细胞中。PDE-5可以很好地调节血管平滑肌的收缩力，尤其是阴茎和肺部血管平滑肌的收缩力，也可以通过NO/cGMP信号通路参与血小板的聚集，同时还可能在大脑内cGMP信号传递方面发挥重要作用(参见陈昌亮,黄爽,磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展[J],中国药理学通报,2014,30(2):283-286)。综上可知，选择性的PDE-5抑制剂在阴茎勃起功能障碍等疾病中具有广泛应用。
从2004年起，PDE-5抑制剂就全面占据了阴茎勃起功能障碍治疗药物市场，主要有三大品牌，分别是美国辉瑞(Pfizer)开发的西地那非(Sildenafil)、美国礼来(Eli Lilly)开发的他达拉非(Tadalafil)、德国拜耳(Bayer)和英国葛兰素史克(GSK)共同开发的伐地那非(Vardenafil)。
另外，PDE-5抑制剂还可用于治疗由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、肺动脉高血压等(参见PCT专利WO96/05176)、糖尿病性胃轻瘫(参见Watkins,et al.,J Clin.Invest.,2000,106:373-384)、哮喘(参见Turner,et al.,Br.J.Pharmacol.,1994,111:1198-1204)、血管疾病、支气管炎的药物中的应用(参见中国专利CN1045777)。
阿伐那非(Avanafil)是一种PDE-5抑制剂，于2012年4月27日由美国FDA批准用于治疗阴茎勃起功能障碍。该药物的III期临床试验共招募646名患者(患有不同程度的阴茎勃起功能障碍)，并设置了双盲、安慰剂控制、随机等对照。患者首先通过4周的非治疗磨合期，然后接受3种剂量(50mg、100mg和200mg)的治疗，治疗周期为12周。在研究过程中通过性接触情况(SEP)和国际勃起功能指数(IIEF)进行评定，患者的阴茎勃起功能障碍症状在初级终末点得到了改善，并且在次级终末点时患者对于勃起的改善和性生活也比较满意。通过12周的治疗，患者不会再暴饮暴食借酒消愁。与其他PDE-5抑制剂相比，阿伐那非的优点在于快速起效，迅速达峰。
近年来，勃起功能障碍的患者对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本发明正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种新的具备式I结构的嘧啶甲酰胺化合物或其衍生物，其具有优异的5型磷酸二酯酶抑制活性，可用作预防或治疗高血压和/或阴茎勃起障碍的药物，并且具有很小的副作用。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
优选地，上述如式I所示的化合物含有2～12个氘原子。
更优选地，上述如式I所示的化合物包括如式II～VI所示的化合物。
进一步地，上述如式I所示的化合物为单晶或多晶型物。
第二方面，本发明提供了上述如式I所示的化合物的制备方法，其包括：
步骤1)：由4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯与2-氨甲基嘧啶制备4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；
步骤2)：由4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺与通式化合物A制备通式化合物B；
步骤3)：由通式化合物B与通式化合物C制备如式I所示的化合物；
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
优选地，在上述制备方法中，所述步骤1)的具体操作如下：在惰性气体保护下，将4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯溶解在无水有机溶剂中，冰浴冷却下分别加入缚酸剂、催化剂和2-氨甲基嘧啶溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，升温至室温，搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；所述步骤2)的具体操作如下：在惰性气体保护下，将步骤1)中制得的4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶解在无水有机溶剂中，冰浴冷却下分别加入缚酸剂、催化剂和通式化合物A溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，恒温搅拌反应，然后升温至室温，继续搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到通式化合物B；所述步骤3)的具体操作如下：在惰性气体保护下，将步骤2)中制得的通式化合物B溶解在无水有机溶剂中，加入间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到中间体；将上述中间体溶解在无水有机溶剂中，冰浴冷却下分别加入缚酸剂、催化剂和通式化合物C溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，恒温搅拌反应，然后升温至室温，继续搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到如式I所示的化合物。
更优选地，在上述制备方法中，步骤1)中所述4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯、缚酸剂、催化剂和2-氨甲基嘧啶的摩尔比为1:1.5～3:0.08～0.12:1～1.2，优选1:2:0.1:1.05；步骤2)中所述4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺、缚酸剂、催化剂和通式化合物A的摩尔比为1～1.2:1.5～3:0.08～0.12:1，优选1.05:2:0.1:1；步骤3)中所述通式化合物B、间氯过氧苯甲酸、缚酸剂、催化剂和通式化合物A的摩尔比为1:1.1～1.4:1.5～3:0.08～0.12:1～1.2，优选1:1.2:2:0.1:1.1。
更优选地，在上述制备方法中，所述惰性气体为氖气或氩气，优选氩气；所述无水有机溶剂为无水二氯甲烷或无水氯仿，优选无水二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，优选三乙胺；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
第三方面，本发明提供了上述如式I所示的化合物或其衍生物在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍、慢性阻塞性肺病、高血压(特别是肺动脉高血压)、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病性胃轻瘫、血管疾病和/或支气管炎的药物中的用途，优选在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍和/或肺动脉高血压的药物中的用途。
优选地，在上述用途中，所述药物为5型磷酸二酯酶抑制剂。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述如式I所示的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述如式I所示的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
优选地，在上述药物制剂中，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的一种或多种。
优选地，上述药物制剂为固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等)、半固体制剂(如凝胶剂、软膏剂等)或液体制剂(如注射剂、合剂、溶液剂等)。
发明的效果
本发明的如式I所示的新型嘧啶甲酰胺衍生物具有优异的PDE-5抑制活性(优于阳性对照药阿伐那非)，可以用于预防或治疗阴茎勃起功能障碍。此外，由于该衍生物在体内的半衰期较长，消除速率较慢，因此可以发挥长效活性且生物利用度较高，进而能够降低服药频率，减少药物的摄入量，从而避免副作用的产生。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种新型的嘧啶甲酰胺衍生物。具体而言，该嘧啶甲酰胺衍生物为如式I所示的化合物或其衍生物(例如药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物)，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
换言之，上述如式I所示的化合物可视为在(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(商品名为阿伐那非，Avanafil)基础上的氘代产物。因此，上述如式I所示的化合物中手性中心的构型均为S型，此处的“手性中心”是指分别与四个各不相同的取代基连接的碳原子，即吡咯烷环的2位碳原子。立体化学命名法、立体构型的测定方法和立体异构体的分离方法均为本领域所熟知(参见Francis A.Carey,Richard J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry[M],3rdEdition,Plenum Press,1990)。
在一项优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物含有2～12个氘原子。
在一项更优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为如式II所示的化合物，其结构中含有2个氘原子。
在一项更优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为如式III所示的化合物，其结构中含有9个氘原子。
在一项更优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为如式IV所示的化合物，其结构中含有7个氘原子。
在一项更优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为如式V所示的化合物，其结构中含有3个氘原子。
在一项更优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为如式VI所示的化合物，其结构中含有12个氘原子。
在本发明中，术语“氘取代”或“氘代”表示化合物或基团中的一个或多个氢(H)被氘取代，氘取代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“氢”表示单个H原子。术语“氘”表示单个氘原子。例如，单氘代甲基可以表示为-CDH2，二氘代甲基可以表示为-CD2H，三氘代甲基可以表示为-CD3。
具体地，作为上述如式I所示的化合物的衍生物中的一种，该化合物的药学上可接受的盐是指本发明的如式I所示的化合物与酸形成的无毒的、适于药用的盐，包括无机酸盐和有机酸盐。其中，适于形成无机酸盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等，而适于形成有机酸盐的酸包括(但不限于)甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸、葡糖酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、亚甲基二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸等。
具体地，作为上述如式I所示的化合物的衍生物中的一种，该化合物的前药是指通过各种机制(例如生物代谢、化学处理)在体内转化成本发明的如式I所示的化合物的物质。各种前药形式的实例可以参见下列文献：1)H.Bundgaard,前药的设计和应用[M],1991,pp113-191；2)T.Higuchi,W.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems[M],A.C.S.Symposium Series,Vol.14；和3)Edward B.Roche,Bioreversible Carriers inDrug Design[M],American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。
具体地，作为上述如式I所示的化合物的衍生物中的一种，该化合物的溶剂化物是指本发明的如式I所示的化合物与有机溶剂因物理作用而形成的缔合物，包括(但不限于)乙醇化物和甲醇化物等。在某些特定情况下，当溶剂分子掺入结晶固体的晶格当中时，该溶剂化物就能够被分离纯化。
具体地，作为上述如式I所示的化合物的衍生物中的一种，该化合物的水合物是指本发明的如式I所示的化合物与水因物理作用而形成的缔合物。
溶剂化物和水合物的制备方法为本领域所熟知，典型的方法如下所述：在高于环境温度的条件下，将化合物溶解于所需量的溶剂(有机溶剂、水或二者的混合物)中，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶，最后通过分析技术(例如红外光谱、热分析)来证实溶剂化物或水合物的结晶中溶剂或水的存在。
在一项优选的实施方案中，上述如式I所示的化合物为单晶或多晶型物。
其次，本发明提供了上述如式I所示的化合物的制备方法，其包括：
步骤1)：由4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯与2-氨甲基嘧啶制备4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；
步骤2)：由4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺与通式化合物A制备通式化合物B；
步骤3)：由通式化合物B与通式化合物C制备如式I所示的化合物；
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
在一项优选的实施方案中，上述步骤1)的具体操作如下：在惰性气体(如氖气、氩气等，下同)保护下，将4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯溶解在无水有机溶剂(如无水二氯甲烷、无水氯仿等，下同)中，冰浴(如-10℃)冷却下分别加入缚酸剂(如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等，下同)、催化剂(4-二甲氨基吡啶，下同)和2-氨甲基嘧啶溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，升温至室温(如25℃)，搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
在一项更优选的实施方案中，上述步骤1)中所述4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯、缚酸剂、催化剂和2-氨甲基嘧啶的摩尔比为1:1.5～3:0.08～0.12:1～1.2，优选1:2:0.1:1.05。
在一项优选的实施方案中，上述步骤2)的具体操作如下：在惰性气体保护下，将步骤1)中制得的4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶解在无水有机溶剂中，冰浴(如0℃)冷却下分别加入缚酸剂、催化剂和通式化合物A溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，保持冰浴恒温搅拌反应，然后升温至室温(如25℃)，继续搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到通式化合物B。
在一项更优选的实施方案中，上述步骤2)中所述4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺、缚酸剂、催化剂和通式化合物A的摩尔比为1～1.2:1.5～3:0.08～0.12:1，优选1.05:2:0.1:1。
在一项优选的实施方案中，上述步骤3)的具体操作如下：在惰性气体保护下，将步骤2)中制得的通式化合物B溶解在无水有机溶剂中，加入间氯过氧苯甲酸，室温下(如25℃)搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到中间体；将上述中间体溶解在无水有机溶剂中，冰浴(如0℃)冷却下分别加入缚酸剂、催化剂和通式化合物C溶解在无水有机溶剂中的溶液，加入完成后，保持冰浴恒温搅拌反应，然后升温至室温(如25℃)，继续搅拌反应，经萃取、洗涤、干燥及柱层析，得到如式I所示的化合物。
在一项更优选的实施方案中，上述步骤3)中所述通式化合物B、间氯过氧苯甲酸、缚酸剂、催化剂和通式化合物A的摩尔比为1:1.1～1.4:1.5～3:0.08～0.12:1～1.2，优选1:1.2:2:0.1:1.1。
需要说明的是，本发明的如式I所示的化合物既可以通过上述制备方法获得，也可以按照本领域技术人员熟知的其他方法制备。
再次，本发明提供了上述如式I所示的化合物或其衍生物在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍、慢性阻塞性肺病、高血压(特别是肺动脉高血压)、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、动脉粥样硬化、中风、肾衰竭、糖尿病性胃轻瘫、血管疾病、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、青光眼和/或以肠能动性失调为特征的疾病的药物中的用途，优选在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍、慢性阻塞性肺病、高血压(特别是肺动脉高血压)、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病性胃轻瘫、血管疾病和/或支气管炎的药物中的用途，更优选在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍和/或肺动脉高血压的药物中的用途。
在一项优选的实施方案中，上述药物为5型磷酸二酯酶抑制剂。由于本发明的如式I所示的化合物具有5型磷酸二酯酶抑制活性，能够通过影响NO/cGMP信号通路而发挥作用，因而可将其或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物用作PDE-5抑制剂并制成相应的药物制剂。经动物实验证实，本发明的如式I所示的化合物在改善阴茎勃起功能障碍方面显著优于阳性对照药阿伐那非。
又次，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述如式I所示的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体是指对有机体(特别是人体)无明显刺激作用并且不会损害药物活性物质的生物活性及性能的辅料成分，包括(但不限于)稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂和着色剂等，其中：稀释剂(又称填充剂)是指用于增加片剂的重量和体积，以利于片剂成型或分剂量的辅料，例如淀粉、糊精、微晶纤维素等；粘合剂是指用于对无粘性或粘性不足的原料和辅料赋予粘性，以利于制粒的辅料，例如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解剂是指用于促进片剂在胃肠液中快速崩解成细小粒子的辅料，例如干淀粉、交联聚维酮等；润滑剂是指用于降低压片过程中药片与冲模之间的摩擦力，以利于减少冲模磨损及片剂脱模的辅料，例如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等；防腐剂是指用于防止或延迟药物因化学变化或微生物生长而发生变质的辅料，例如苯甲酸及其盐类、尼泊金类、山梨酸酯类等；矫味剂是指用于改善或屏蔽药物不良气味和味道，以便使病人难以觉察的辅料，例如甜菊苷、薄荷油、阿拉伯胶等；着色剂是指为了心理治疗方面的需要或出于某些目的而加入到制剂中进行调色的辅料，例如苋菜红、柠檬黄、亮蓝等。
最后，本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体。
上述药物制剂可以经口服给药、含服给药、鼻腔内或口腔内喷雾给药、静脉内或动脉内注射给药、肠胃外或腹膜内注射给药、皮下注射给药、脂肪内或关节内注射给药、直肠给药、阴道给药、局部给药(例如滴眼、滴鼻、滴耳)或植入性药盒给药等多种给药方式递送至患者体内，优选口服给药。
在一项优选的实施方案中，上述药物制剂的给药方式为口服给药，其剂型为固体制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等)、半固体制剂(包括凝胶剂、软膏剂等)或液体制剂(如注射剂、合剂、溶液剂等)。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：制备(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[5,5-二氘代-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(式II化合物)。
按照如上所示的流程进行目标化合物的制备，具体步骤如下：
S1：制备4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物3)：
在氩气保护下，将4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯(化合物1)(10mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，冰浴(-10℃)冷却下，分别缓慢地加入三乙胺(20mmol)、4-二甲氨基吡啶(1mmol)和2-氨甲基嘧啶(化合物2)(10.5mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。加入完成后，将混合物升温至25℃，搅拌1h。
LC-MS以及TLC显示中间体基本反应完毕后，加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤。该有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，真空干燥，得到4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物3)，纯度为97％。
MS(ESI)m/z:309[M+H]+。
S2：制备4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物5)：
在氩气保护下，将S1中制得的4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物3)(10.5mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，冰浴(0℃)冷却下，分别缓慢地加入三乙胺(20mmol)、4-二甲氨基吡啶(1mmol)和3-氯-4-甲氧基苄胺(化合物4)(10mmol)的无水二氯甲烷溶液(5ml)。加入完成后，冰浴(0℃)下将混合物搅拌1h，然后升温至25℃，继续搅拌1h。
TLC显示中间体基本反应完毕后，加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤。该有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，真空干燥，得到4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物5)，纯度为97％。
MS(ESI)m/z:400[M+H]+。
S3：制备(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[5,5-二氘代-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物7即式II化合物)：
在氩气保护下，室温，在200mL圆底烧瓶中，将S2中制得的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(化合物5)(10mmol)溶解在无水二氯甲烷(40ml)中，然后加入纯度为70％的间氯过氧苯甲酸(12mmol)，室温下搅拌14h。
反应完毕后，加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水、饱和碳酸氢钠以及饱和食盐水洗涤。该有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。
将该粗品溶解在无水二氯甲烷(40ml)中，冰浴(0℃)冷却下，分别缓慢地加入三乙胺(20mmol)、4-二甲氨基吡啶(1mmol)和5,5-二氘代-L-脯氨醇(化合物6)(11mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。加入完成后，冰浴(0℃)下将混合物搅拌1h，然后升温至25℃，继续搅拌1h。
TLC显示中间体基本反应完毕后，加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水、饱和碳酸氢钠以及饱和食盐水洗涤。该有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，真空干燥，得到作为目标产物的式II化合物，纯度为97％。
LC-MS(ESI)m/z:487[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66～1.68(m,1H),1.87～1.92(m,3H),2.13～2.16(m,1H),3.74(d,1H),3.77～3.79(m,1H),3.89(s,3H),4.60(d,2H),4.77～4.82(m,2H),6.87(d,1H),7.24(d,1H),7.26(t,1H),7.39(s,1H),7.41(s,1H),8.33(s,1H),8.76(d,2H),9.18(s,1H)。
实施例2：制备(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2,3,3,4,4,5,5-七氘代-2-(2,2-二氘代羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(式III化合物)。
按照实施例1中记载的流程进行目标化合物的制备，不同点在于用2,3,3,4,4,5,5,6,6-九氘代-L-脯氨醇(化合物6-1)替换实施例1的S3中使用的5,5-二氘代-L-脯氨醇(化合物6)，从而制得目标产物。经检测，产物的纯度大于97％。
LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+。
实施例3：制备(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2,3,3,4,4,5,5-七氘代-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(式IV化合物)。
按照实施例1中记载的流程进行目标化合物的制备，不同点在于用2,3,3,4,4,5,5-七氘代-L-脯氨醇(化合物6-2)替换实施例1的S3中使用的5,5-二氘代-L-脯氨醇(化合物6)，从而制得目标产物。经检测，产物的纯度大于97％。
LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。
实施例4：制备(S)-4-[(3-氯-4-三氘代甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(式V化合物)。
按照实施例1中记载的流程进行目标化合物的制备，不同点在于用3-氯-4-三氘代甲氧基苄胺(化合物4-1)替换实施例1的S2中使用的3-氯-4-甲氧基苄胺(化合物4)，并用L-脯氨醇(化合物6-3)替换实施例1的S3中使用的5,5-二氘代-L-脯氨醇(化合物6)，从而制得目标产物。经检测，产物的纯度大于97％。
LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+。
实施例5：制备(S)-4-[(3-氯-4-三氘代甲氧基苄基)氨基]-2-[2,3,3,4,4,5,5-七氘代-2-(2,2-二氘代羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(式VI化合物)。
按照实施例1中记载的流程进行目标化合物的制备，不同点在于用3-氯-4-三氘代甲氧基苄胺(化合物4-1)替换实施例1的S2中使用的3-氯-4-甲氧基苄胺(化合物4)，并用2,3,3,4,4,5,5,6,6-九氘代-L-脯氨醇(化合物6-1)替换实施例1的S3中使用的5,5-二氘代-L-脯氨醇(化合物6)，从而制得目标产物。经检测，产物的纯度大于97％。
LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+。
实施例6：本发明的嘧啶甲酰胺衍生物的药代动力学研究。
分别取作为样品的实施例1～5中制得的式II～VI化合物和作为阳性对照药的阿伐那非，对其进行药代动力学研究，方法如下：
灌胃给药：SD大鼠6只，雌雄各半，单次口服给药，给药后眼眶采血，采血的时间点为给药后10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h和24h(共计12个采血点)；
静脉注射给药：SD大鼠4只，雄性，尾静脉注射药液，给药后眼眶采血，采血的时间点为给药后3min、8min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、9h、12h和24h(共计12个采血点)。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，8000rpm×5min离心，将血清与红细胞分离。用移液器吸出血清，转移至2mL聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存于-40℃冰箱中，待测。高浓度样品用大鼠空白血浆稀释。
测定时，取50μL血浆，加入2.5μL甲醇水溶液、5μL内标溶液(20ng/mL IS)，用150μL甲醇沉淀蛋白，13000rpm×5min离心。取上层有机相，0.22μm微孔滤膜过滤，2μL样品进样，进行LC-MS分析。
试验结果显示，本发明的式V化合物的AUC0-t与阿伐那非相似，而式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式VI化合物的AUC0-t均比阿伐那非增加了35％，生物利用度得到了明显提高。
实施例7：本发明的嘧啶甲酰胺衍生物的非接触式勃起试验。
3月龄健康Wistar大鼠60只，雄性，随机分成6组，每组10只；3月龄健康Wistar大鼠20只，雌性，随机分为4组，每组5只。每只雄性大鼠在进入实验研究之前，均有正常的性功能(能与发情雌鼠交配)。适应性饲养1周，自由饮水、摄食。进行试验时，只采用雄性动物专用载体将雄性动物携带至试验区，以避免其接触发情雌性大鼠的气味。
各组动物经适应性饲养后予以称重。分别采用本发明的式II～VI化合物与作为阳性对照药的阿伐那非按照10mg/kg/只的剂量对雄鼠进行灌胃给药，给药后置于观察箱中，选择安静的房间，灯光调暗，仅够观察即可，将发情雌鼠置于相邻观察箱中，诱导30min后观察记录1h内雄鼠阴茎是否勃起及勃起次数(以阴茎头充血及阴茎末端露出计为勃起1次)，其结果如表1所示。
表1.嘧啶甲酰胺衍生物与阿伐那非对大鼠勃起功能的影响
PDE-5抑制剂 Wistar大鼠勃起次数(次)
阿伐那非 1.43±0.66
式II化合物 2.30±0.55
式III化合物 2.20±0.95
式IV化合物 2.50±0.75
式V化合物 1.53±0.96
式VI化合物 2.63±0.63
由表1中的数据可知，与阿伐那非组雄鼠相比，式V化合物组雄鼠的勃起次数略有增加，而式II化合物组、式III化合物组、式IV化合物组以及式VI化合物组雄鼠的勃起次数则明显增加，表明本发明的嘧啶甲酰胺衍生物具有比阿伐那非更有效的ED治疗效果，适于开发成相应的药物，具有良好的开发及应用前景。
与阿伐那非相比，本发明提供的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐等衍生物具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为具有5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制活性的化合物，进而更适用于作为用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍等相关疾病的药物。发明人在此基础上完成本发明。

Claims (11)

1.一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物；
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物，其特征在于：
所述如式I所示的化合物含有2～12个氘原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于：
所述如式I所示的化合物包括如式II～VI所示的化合物：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其衍生物，其特征在于：
所述衍生物为其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其衍生物，其特征在于：
所述化合物或其衍生物为5型磷酸二酯酶抑制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：
步骤1)：由4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯与2-氨甲基嘧啶制备4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；
步骤2)：由4-溴-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-基甲基)-5-嘧啶甲酰胺与通式化合物A制备通式化合物B；
步骤3)：由通式化合物B与通式化合物C制备如式I所示的化合物；
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或氘原子，且R1～R6中的至少一个为氘原子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其衍生物在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病性胃轻瘫、血管疾病和/或支气管炎的药物中的用途，优选在制备用于预防和/或治疗阴茎勃起功能障碍和/或肺动脉高血压的药物中的用途。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
9.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：
所述药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的一种或多种。
11.根据权利要求9或10所述的药物制剂，其特征在于：
所述药物制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂；优选所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂，所述半固体制剂包括凝胶剂和软膏剂，所述液体制剂包括注射剂、合剂和溶液剂。
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