CN104788353B - 一种合成4‑氧代‑l‑脯氨酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物中间体制备方法领域，特别涉及一种合成4‑氧代‑L‑脯氨酸衍生物的方法，包括以下步骤：将L‑羟脯氨酸与氧化剂混合，得到混合物，使混合物反应，生成中间产物；在含有中间产物的溶液中添加氨基保护剂后，继续反应；然后进行淬灭反应，再经过酸化，萃取，分液，干燥，纯化，即得到4‑氧代‑L‑脯氨酸衍生物。本发明提供的合成4‑氧代‑L‑脯氨酸衍生物的方法，初级原料L‑羟脯氨酸成本低廉、易得到，整个合成步骤方便简单，易操作，生产过程没有采用重金属等有毒试剂，对环境友好，成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物中间体制备方法领域，具体而言，涉及一种合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法。
背景技术
N-B℃-4-氧代-L-脯氨酸衍生物作为一种重要的药物中间体，广泛用于药物的合成。尤其是N-B℃-4-氧代脯氨酸用于降糖药特力利汀(teneligliptin)和治疗丙肝的药Ledipasvir的合成。N-B℃-4-氧代-L-脯氨酸通常由L-羟脯氨酸经氨基的保护和羟基的氧化两步反应得到。
现有的关于N-B℃-4-氧代-L-脯氨酸的合成见以下文献的报道：
1.以L-羟脯氨酸为原料，首先B℃(叔丁氧羰基)保护氨基，然后用琼斯氧化剂氧化(WO2002102799)或者Collins试剂氧化(Bioorganic&Medicinal Chemistry,14(7),2253-2265；2006)
该方法有一个明显的缺陷就是使用重金属试剂铬酐，而重金属试剂在药物合成中的使用是受到限制的，并且反应过程使用铬酐，对反应的后处理带来严重的不方便，使用重金属试剂对环境造成污染。
2.文献Tetrahedron,51(14),4195-212；1995公开了如下方法：
该方法以N-B℃-L-羟脯氨酸为原料，经羧基的保护，羟基氧化,脱保护得到目标产物。但该方法路线长，成本高；且使用重金属试剂，对环境不友好。
3.贵金属催化氧化(DE283626)
该方法使用昂贵的贵金属Ru催化剂，价格贵，成本高，不适合工业化生产。
4.已有专利使用清洁氧化剂次氯酸钠水溶液，但是该工艺的原料为氨基保护的L-羟脯氨酸衍生物。该方法在成本方面不具有优势，不利于工业化的生产。
R为氨基保护基团，如Cbz,B℃,Fm℃等。
目前存在的以L-羟脯氨酸为原料合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物衍生物的工艺中，主要存在以下问题：使用重金属氧化剂，使用贵金属催化剂，工艺成本不具有优势，均不适合工业化生产。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，所述的方法与现有报道的方法相比，具有反应收率高，操作简便，对环境友好等优点，适合工业化大规模生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，包括以下步骤：
(a)、将L-羟脯氨酸与氧化剂混合，得到混合物，使所述混合物反应，生成中间产物；
(b)、在含有中间产物的溶液中添加氨基保护剂后，继续反应；
(c)、然后进行淬灭反应，再经过酸化，萃取，分液，干燥，纯化，即得到4-氧代-L-脯氨酸衍生物。
本发明使用成本低廉、易得到的初级原料L-羟脯氨酸作为反应物，先与氧化剂反应使L-羟脯氨酸的羟基氧化，然后加入氨基保护试剂，继续反应，得到含有目标产物的混合物；再通过淬灭反应，酸化，萃取，分液，干燥，纯化，即得到4-氧代-L-脯氨酸衍生物。整个合成步骤方便简单，易操作，生产过程没有采用重金属等有毒试剂，对环境友好，成本低廉，适合工业化生产。
先将L-羟脯氨酸用适量水溶解，优选采用的水量为L-羟脯氨酸重量的45-55倍；溶解后得到L-羟脯氨酸的水溶液，为反应的进行提供一个良好的溶剂环境，并且L-羟脯氨酸在水中分布更为均匀，并将该水溶液降至低温，利于与氧化剂充分稳定反应，优选地，在步骤(a)中，所述L-羟脯氨酸与所述氧化剂混合前，先进行水溶，并将温度降至-10℃-0℃。
优选地，在步骤(a)中，所述氧化剂为三氯异氰尿酸、次氯酸钠水溶液，双氧水中的一种或多种。
这几种氧化剂为清洁氧化剂，能将L-羟脯氨酸的羟基氧化，并且不产生其他副产物。
更优选地，所述氧化剂为三氯异氰尿酸。
为了使氧化剂与L-羟脯氨酸的羟基充分反应，优选地，所述次氯酸钠以次氯酸钠的水溶液形式添加，所述次氯酸钠的水溶液的质量百分比浓度为10％-15％；所述双氧水的质量百分比浓度为30％-40％。
为了使氧化剂将L-羟脯氨酸的羟基充分的氧化，而不产生副产物，并且利于后续的纯化，进一步地，在步骤(a)中，所述氧化剂与所述L-羟脯氨酸的摩尔比为0.9-1.2:1。
为了使氧化剂与L-羟脯氨酸更快速和充分的反应，优选地，在步骤(a)中，所述反应在催化剂下进行，所述催化剂为四甲基哌啶氮氧化物。
为了使氧化剂与L-羟脯氨酸更快速和充分的反应，优选地，所述催化剂与所述L-羟脯氨酸的摩尔比0.002-0.1：1。
为了使氧化剂与L-羟脯氨酸更快速和充分的反应，并且不产生副产物，优选地，所述混合物反应过程中温度小于0℃，反应的时间为1-2小时。
优选地，在步骤(b)中，所述氨基保护剂以氨基保护剂的THF溶液形式添加；所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯中的任一种或多种。由于氨基保护剂在THF溶液中分散更为均一，以氨基保护剂的THF溶液形式添加，利于氨基保护剂与中间产物充分反应。其中，氨基保护剂的THF溶液中，氨基保护剂的浓度优选为0.75-1.2kg/L，更优选为1-1.2kg/L。
优选地，所述氨基保护剂与所述L-羟脯氨酸的摩尔比为0.9-1.2:1。
为了利于氨基保护剂与氧化的L-羟脯氨酸反应，且不产生副产物，优选地，在步骤(b)中，添加氨基保护剂前调节溶液pH为8-9，添加后保持溶液pH为8-9。
优选地，在步骤(b)中，采用有机弱碱调整pH，所述有机弱碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉中的任一种或多种。在步骤(b)中，调节pH为8-9以及保持溶液的pH为8-9均可采用有机弱碱进行调整pH。采用有机弱碱调整pH，既使反应液的pH在该范围内，并且使其他反应物的稳定存在于反应液中。
更优选地，在步骤(b)中，所述有机弱碱为三乙胺。
优选地，在步骤(b)中，所述反应的温度为10-25℃，反应时间为4-5小时。在该温度条件下，反应4-5小时即完成反应。反应完成后，即可进行淬灭反应。
淬灭反应是用另一种更易与该过量化合物反应的化合物与之反应，从而将其从体系中除去。淬灭反应前，一般先将反应液的温度降低至-4℃～-8℃。
优选地，在步骤(c)中，所述淬灭反应通过添加还原性无机盐进行，所述还原性无机盐为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的任一种或多种。
为了达到更好的淬灭效果，以将剩余的过量化合物去除，优选地，所述还原性无机盐的添加量为所述L-羟脯氨酸重量的0.4-0.6倍。
为了利于充分的进行淬灭反应，优选地，所述还原性无机盐以还原性无机盐的水溶液形式添加，所述还原性无机盐的水溶液为质量百分比浓度5％-15％硫代硫酸钠水溶液、质量百分比浓度5％-15％亚硫酸钠水溶液、质量百分比浓度5％-15％亚硫酸氢钠水溶液中的任一种或多种。其中的百分数均为质量百分比浓度。
更优选地，所述还原性无机盐的水溶液为质量百分比浓度10％硫代硫酸钠水溶液。
优选地，在步骤(c)中，所述萃取采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的任一种或多种。这些萃取的溶剂能很好的将有机相和水相分离开，以便于获得产物。
更优选地，所述萃取采用的溶剂为乙酸乙酯。
在酸化的过程中，还添加了萃取的溶剂，以防止产物酸化的过程中，保护剂被破坏。
优选地，在步骤(c)中，所述酸化通过添加无机酸进行，所述无机酸为盐酸、硫酸、柠檬酸中的一种或多种。
优选地，所述无机酸以无机酸溶液的形式添加，所述无机酸溶液为5.5-6.5mol/L的盐酸溶液，体积百分比浓度8-15％的硫酸溶液，质量百分比浓度8-15％的柠檬酸水溶液中的一种或多种。
更优选地，所述无机酸溶液为5.5-6.5mol/L的盐酸溶液。
本发明提供的合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，具体反应方程如下：
R为氨基保护基团，如二碳酸二叔丁酯(Cbz),苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Boc)，芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)等。
优选地，合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法采用一锅法的合成方法。具有操作简便，适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明使用成本低廉、易得到的初级原料L-羟脯氨酸作为反应物，先与氧化剂反应使L-羟脯氨酸的羟基氧化，然后加入氨基保护试剂，继续反应，得到含有目标产物的混合物，生产过程没有采用重金属等有毒试剂，对环境友好，成本低廉；
(2)本发明选用特定的氧化剂和氨基保护试剂，并且选用合适的用量，提高了目标产物的收率；
(3)本发明通过对反应条件的控制，提高了目标产物的收率；
(4)本发明采用一锅法的合成方法，具有操作简便，适合工业化生产；
(5)本发明选用特定的淬灭反应，酸化，萃取，分液，干燥，纯化，得到的4-氧代-L-脯氨酸衍生物的纯度高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
实施例1
N-Boc-L-4-氧代脯氨酸的合成
N-Boc-L-4-氧代脯氨酸的结构式如下所示：
取L-羟脯氨酸1kg溶于50kg水中，得到反应液；
将反应液温度降至-5℃，取1.9kg三氯异氰脲酸加入反应液中，控制反应温度小于0℃，取四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)238g，缓慢加入反应液中；
加毕，保持反应液温度小于0℃，进行反应，TLC监测反应完全后，控制反应液温度小于0℃，用三乙胺将反应液pH调至8-9；
取二碳酸二叔丁酯2kg溶于2L四氢呋喃中，得到氨基保护剂的THF溶液，并将此溶液缓慢加入反应液中，加料过程中保持pH为8-9；
加完后，将反应液温度慢慢升至25℃，反应4-5小时；
TLC监测反应完全后，将反应液温度降至-5℃，取5kg 10％的硫代硫酸钠水溶液缓慢加入反应液中；
加完后，加入10kg乙酸乙酯，并用6M的盐酸溶液将体系pH调至3-4，分出有机相；
水相分别用5kg乙酸乙酯萃取2次，TLC监测水相萃取完毕后，有机相用10kg饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品用3kg乙酸乙酯重结晶，烘干得1.3kg白色固体。
收率：75％；HPLC:99.5％；ee:99.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)13.01(1H,br),4.510-4.559(m,1H),3.778-3.862(m,1H),3.638-3.700(m,1H),3.066-3.167(m,1H),2.456-2.539(m,1H),1.389-1.415(m,9H)。
实施例2
N-Boc-L-4-氧代脯氨酸的合成
N-Boc-L-4-氧代脯氨酸的结构式如下所示：
取L-羟脯氨酸1kg溶于45kg水中，得到反应液；
将反应液温度降至-10℃，取5.2kg 12％次氯酸钠溶液加入反应液中，控制反应温度小于0℃，取TEMPO 119g，缓慢加入反应液中；
加毕，保持反应液温度小于0℃，进行反应，TLC监测反应完全后，控制反应液温度小于0℃，用N,N-二异丙基乙胺将反应液pH调至8-9；
取二碳酸二叔丁酯1.5kg溶于2L四氢呋喃中，得到氨基保护剂的THF溶液，并将此溶液缓慢加入反应液中，加料过程中保持pH为8-9；
加完后，将反应液温度慢慢升至10℃，反应4-5小时；
TLC监测反应完全后，将反应液温度降至-8℃，取10kg 5％的硫代硫酸钠水溶液缓慢加入反应液中；
加完后，加入10kg二氯甲烷，并用6M的盐酸溶液将体系pH调至3-4，分出有机相；
水相分别用5kg二氯甲烷萃取2次，TLC监测水相萃取完毕后，有机相用10kg饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品用3kg二氯甲烷重结晶，烘干得1.1kg白色固体。
收率：65％。HPLC:99.2％,ee:99.8％。
实施例3
N-Cbz-L-4-氧代脯氨酸的合成
N-Cbz-L-4-氧代脯氨酸的结构式如下所示：
取L-羟脯氨酸1kg溶于50kg水中，得到反应液；
将反应液温度降至-5℃，取1.9kg三氯异氰脲酸加入反应液中，控制反应温度小于0℃，取TEMPO 238g，缓慢加入反应液中；
加毕，保持反应液温度小于0℃，进行反应，TLC监测反应完全后，控制反应液温度小于0℃，用三乙胺将反应液pH调至8-9；
苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺2.1kg溶于1.75L四氢呋喃中，得到氨基保护剂的THF溶液，并将此溶液缓慢加入反应液中，加料过程中保持pH为8-9；
加完后，将反应液温度慢慢升至25℃，反应4-5小时；
TLC监测反应完全后，将反应液温度降至-5℃，取5kg 10％的硫代硫酸钠水溶液缓慢加入反应液中；
加完后，加入10kg乙酸乙酯，并用6M的盐酸溶液将体系pH调至3-4，分出有机相；
水相分别用5kg乙酸乙酯萃取2次，TLC监测水相萃取完毕后，有机相用10kg饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，烘干得1.35kg白色固体。
收率：79％；HPLC:99.4％；ee:99.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)13.2-13.8(br s,1H),7.56-7.51(m,5H),5.35(s,2H),4.95(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),4.14(d,J＝18.2Hz,1H),3.98(d,J＝18.2Hz,1H),3.29(ddd,J＝18.7,10.4,0.9Hz,1H),2.72(dd,J＝18.5,2.8Hz,1H)。
实施例4
N-Cbz-L-4-氧代脯氨酸的合成
N-Cbz-L-4-氧代脯氨酸的结构式如下所示：
取L-羟脯氨酸1kg溶于55kg水中，得到反应液；
将反应液温度降至0℃，取5.2kg 10％次氯酸钠溶液加入反应液中，控制反应温度小于0℃，取TEMPO 230g，缓慢加入反应液中；
加毕，保持反应液温度小于0℃，进行反应，TLC监测反应完全后，控制反应液温度小于0℃，用吗啉将反应液pH调至8-9；
苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺2kg溶于2L四氢呋喃中，得到氨基保护剂的THF溶液，并将此溶液缓慢加入反应液中，加料过程中保持pH为8-9；
加完后，将反应液温度慢慢升至室温，并在室温反应4-5小时；
TLC监测反应完全后，将反应液温度降至-5℃，取4kg 10％的亚硫酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中；
加完后，加入10kg甲基叔丁基醚，并用6M的盐酸溶液将体系pH调至3-4，分出有机相；
水相分别用5kg甲基叔丁基醚萃取2次，TLC监测水相萃取完毕后，有机相用10kg饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品用粗品用甲基叔丁基醚和石油醚的混合溶剂重结晶，烘干得1.5kg白色固体。
收率：75％，HPLC:99.4％,ee:99.6％。
实施例5
N-Fmoc-L-4-氧代脯氨酸的合成
取L-羟脯氨酸1kg溶于55kg水中，得到反应液；
将反应液温度降至0℃，取850g 30％双氧水加入反应液中，控制反应温度小于0℃，取TEMPO 225g，缓慢加入反应液中；
加毕，保持反应液温度小于0℃，进行反应，TLC监测反应完全后，控制反应液温度小于0℃，用N-甲基吗啉和吗啉将反应液pH调至8-9；
芴甲氧羰酰氯2kg溶于2.5L四氢呋喃中，得到氨基保护剂的THF溶液，并将此溶液缓慢加入反应液中，加料过程中保持pH为8-9；
加完后，将反应液温度慢慢升至25℃，反应4-5小时；
TLC监测反应完全后，将反应液温度降至-5℃，取5kg 10％的亚硫酸钠水溶液缓慢加入反应液中；
加完后，加入10kg乙酸乙酯，并用15％的柠檬酸水溶液将体系pH调至3-4，分出有机相；
水相分别用5kg乙酸乙酯萃取2次，TLC监测水相萃取完毕后，有机相用10kg饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品用粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，烘干得1.45kg白色固体。
收率：71％。HPLC:99.5％,ee:99.4％。
从上述实施列可以看出，本发明采用一锅法合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物，整个工艺操作简单；特别是选用以三氯异氰脲酸为氧化剂，TEMPO为催化剂，三乙胺作碱为最佳条件，得到的产品纯度和手性都很高。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (20)
1.一种合成4－氧代－L－脯氨酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)、将L－羟脯氨酸与氧化剂混合，得到混合物，使所述混合物反应，生成中间产物；
(b)、在含有中间产物的溶液中添加氨基保护剂后，继续反应；
(c)、然后进行淬灭反应，再经过酸化，萃取，分液，干燥，纯化，即得到4－氧代－L－脯氨酸衍生物；
在步骤(a)中，所述氧化剂与所述L－羟脯氨酸的摩尔比为0.9－1.2：1；
在步骤(b)中，所述氨基保护剂与所述L－羟脯氨酸的摩尔比为0.9－1.2：1；
在步骤(b)中，添加氨基保护剂前调节溶液pH为8－9，添加后保持溶液pH为8－9；
在步骤(b)中，所述反应的温度为10－25℃，反应时间为4－5小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述L－羟脯氨酸与所述氧化剂混合前，先进行水溶，并将温度降至－10℃－0℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述氧化剂为三氯异氰尿酸、次氯酸钠，双氧水中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述氧化剂为三氯异氰尿酸。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述次氯酸钠以次氯酸钠的水溶液形式添加，所述次氯酸钠的水溶液的质量百分比浓度为10％－15％；所述双氧水的质量百分比浓度为30％－40％。
6.根据权利要求3－5任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述反应在催化剂下进行，所述催化剂为四甲基哌啶氮氧化物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂与所述L－羟脯氨酸的摩尔比0.002－0.1：1。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述混合物反应过程中温度小于0℃，反应的时间为1－2小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述氨基保护剂以氨基保护剂的THF溶液形式添加；所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯中的任一种或多种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用有机弱碱调整pH，所述有机弱碱为三乙胺、N，N－二异丙基乙胺、N－甲基吗啉、吗啉中的任一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，采用有机弱碱调整pH，所述有机弱碱为三乙胺。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述淬灭反应通过添加还原性无机盐进行，所述还原性无机盐为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的任一种或多种。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述还原性无机盐的添加量为所述L－羟脯氨酸重量的0.4－0.6倍。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述还原性无机盐以还原性无机盐的水溶液形式添加，所述还原性无机盐的水溶液为质量百分比浓度5％－15％硫代硫酸钠水溶液、质量百分比浓度5％－15％亚硫酸钠水溶液、质量百分比浓度5％－15％亚硫酸氢钠水溶液中的任一种或多种。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述还原性无机盐的水溶液为质量百分比浓度10％硫代硫酸钠水溶液。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述萃取采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的任一种或多种。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述萃取采用的溶剂为乙酸乙酯。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述酸化通过添加无机酸进行，所述无机酸为盐酸、硫酸、柠檬酸中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述无机酸以无机酸溶液的形式添加，所述无机酸溶液为5.5－6.5mol/L的盐酸溶液，体积百分比浓度8－15％的硫酸溶液，质量百分比浓度8－15％的柠檬酸水溶液中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述无机酸溶液为5.5－6.5mol/L的盐酸溶液。
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