CN113717149A - 一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法 - Google Patents

一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法，属于化学合成技术领域。该中间体是式(A)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体，其中，R1、R2分别独立选自C1‑C6饱和或不饱和烷基。本发明中间体可以用于合成瑞卢戈利，其制备方法操作简单、反应温和、成本低、环境友好；同时，该制备方法得到的产物纯度和收率很高，具有优良的应用前景。
Figure DDA0003287626180000011

Description

一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)是一种口服非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体阻断剂，由武田、ASKA和Myovant共同开发。瑞卢戈利可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，这种激素已知可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的生长。此外，瑞卢戈利也能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。2019年1月8日，日本PMDA批准Relugolix口服片剂用于改善子宫肌瘤引发的月经过多、下腹痛、腰痛和贫血等症状，商品名Relumina。2020年12月18日，美国FDA批准Relugolix用于治疗晚期前列腺癌成人患者，商品名Orgovyx。
瑞卢戈利(Relugolix)的化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲，其结构式如下：
Figure BDA0003287626160000011
原研公司的专利CN104703992B(WO2014051164A2)公开了其合成路线，如下：
Figure BDA0003287626160000012
Figure BDA0003287626160000021
该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反应，对设备的要求较高。此外，最后一步成脲反应，会生成缩脲副产物，该杂质难以去除，影响瑞卢戈利药品的质量。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法，该中间体可以以另一种副产物少的路线合成瑞卢戈利。
本发明提供了一种瑞卢戈利中间体，所述中间体是式(A)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
Figure BDA0003287626160000022
其中，
R1、R2分别独立选自C1-C6饱和或不饱和烷基。
进一步地，R1、R2分别独立选自C1-C4的烷基。
进一步地，所述中间体为式(B)所示的化合物、或其盐：
Figure BDA0003287626160000023
进一步地，所述中间体的结构如式(VI)所示：
Figure BDA0003287626160000031
本发明还提供了前述的式(VI)瑞卢戈利中间体的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0003287626160000032
步骤1：将式I化合物的硝基还原，得到式II化合物；
步骤2：用Boc保护式II化合物的氨基，得到式III化合物；
步骤3：式III化合物发生溴代反应，得到式IV化合物；
步骤4：式IV化合物用二甲氨基取代，得到式V化合物；
步骤5：式V化合物用酸脱去Boc保护基，得到式VI化合物。
进一步地，
步骤(1)中，所述还原时使用的还原剂为10％Pd/C、PtO2、Raney Ni、铁粉或锌粉；
和/或，步骤(1)中，所述还原时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、冰乙酸或水中的一种或多种；
和/或，步骤(1)中，所述还原的温度为20～100℃；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应中使用的反应试剂为Boc酸酐；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应在碱条件下进行；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中一种或多种与水的混合溶剂；或者反应溶剂为水；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应温度为室温；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应使用的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应使用的引发剂为偶氮二异丁腈；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应的温度为20～100℃；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应使用的取代基为二甲氨基盐酸盐；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应在碱条件下进行；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈中一种或多种；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应的温度为20～100℃；
和/或，步骤(5)中，所述酸为盐酸或三氟乙酸；
和/或，步骤(5)中，所述脱去Boc保护基时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中一种或多种；
和/或，步骤(5)中，所述取代反应的温度为20～100℃。
进一步地，
步骤(2)中，所述式II化合物、Boc酸酐和碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)；
和/或，步骤(2)中，所述碱为无机碱或有机碱；
和/或，步骤(3)中，所述式III化合物、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.08～0.2)；
和/或，步骤(4)中，所述碱为无机碱或有机碱；
和/或，步骤(4)中，所述式IV化合物、二甲氨基盐酸盐、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)。
进一步地，
步骤(2)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；
和/或，步骤(4)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
本发明还提供了前述的瑞卢戈利中间体在作为反应原料制备瑞卢戈利中的用途。
本发明前述中间体可以用于制备瑞卢戈利，具体步骤如下：
Figure BDA0003287626160000051
瑞卢戈利关键中间体先与盐酸甲氧基胺反应，得到式VII化合物，再水解得到式VIII化合物，然后与3-氨基-6-甲氧基哒嗪发生反应，得到式IX化合物，最后关环得到瑞卢戈利。该方法各步骤中间体溶解性好，反应转化率高，后处理操作也很简单，没有缩脲副产物，产品质量好。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中，C1-C6饱和或不饱和烷基是指由1～6个碳原子构成的饱和或不饱和烷基；其中，饱和或不饱和烷基是指不含或含有至少一个双键的环基，包括直链或支链的烷基、烯基和炔基；具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基等。
本发明提供了一种新的制备瑞卢戈利的中间体，该中间体可以用于合成瑞卢戈利，其制备方法操作简单、反应温和、成本低、环境友好；同时，该制备方法得到的产物纯度和收率很高，具有优良的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明式III化合物化合物的1H-NMR图谱。
图2为本发明瑞卢戈利中间体(式VI化合物)的LCMS图谱。
图3为本发明瑞卢戈利中间体(式VI化合物)的1H-NMR图谱。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明瑞卢戈利关键中间体(式VI化合物)的结构如下：
Figure BDA0003287626160000061
瑞卢戈利关键中间体(式VI化合物)的合成方法如下：
Figure BDA0003287626160000062
将式I化合物的硝基还原，得到式II化合物，再用Boc保护氨基，得到式III化合物，接着发生溴代反应，得到式IV化合物，然后用二甲氨基取代，得到式V化合物，最后用酸脱去Boc保护基，得到瑞卢戈利中间体(式VI化合物)。
反应条件如下：
第一步，还原反应：
还原剂：10％Pd/C、PtO2、Raney Ni、铁粉、锌粉等；
反应溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、冰乙酸、水等；
反应温度：室温～回流(20℃～100℃)。
(实施例采用10％Pd/C作为还原剂，乙醇作为溶剂，反应完后过滤，滤液直接投下一步反应)
第二步，Boc保护：
反应试剂：Boc酸酐；
碱：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等常见的无机碱和有机碱都可以；
反应溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈等与水的混合溶剂；
反应温度：室温；
式II化合物：Boc酸酐：碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)。
第三步，溴代反应：
溴代试剂：N-溴代丁二酰亚胺；
引发剂：偶氮二异丁腈；
反应溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺；
式III化合物：N-溴代丁二酰亚胺：偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.08～0.2)；
反应温度：室温～回流(20℃～100℃)。
第四步，二甲氨基取代反应：
取代剂：二甲氨基盐酸盐；
碱：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等常见的无机碱和有机碱都可以(实施例选用碳酸钾)；
反应溶剂：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈；
反应温度：室温～回流(20℃～100℃)；
式IV化合物：二甲氨基盐酸盐：碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)。
第五步，脱保护：
脱保护试剂：盐酸或三氟乙酸；
反应溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯；
反应温度：室温～回流(20℃～100℃)。
实施例1、本发明瑞卢戈利关键中间体的制备
步骤一、5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的合成
将2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(式I化合物，50g，0.099mol)、10％Pd/C(5g)和乙醇(500ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应5h，TLC监控反应完全。过滤，得到5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的乙醇溶液，直接投下一步反应。
步骤二：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)的合成
在上一步得到的5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)乙醇溶液中，加入Boc2O(25.9g，0.119mol)、碳酸钾(34.2g，0.248mol)和水(200ml)，室温反应2h，TLC监控反应完全。浓缩，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(100ml/500ml)结晶纯化，得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)51.8g，两步总收率91％，纯度99.54％。
式III化合物的1H-NMR图谱如图1所示。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s，1H)，7.51-7.53(d,2H),7.37-7.45(m,1H)，7.24-7.26(d,2H)，7.05-7.09(m,2H)，4.87(s,2H)，4.07-4.17(m,4H)，2.25(s,3H)，1.48(s,9H)，1.08-1.23(m,6H)。
步骤三：4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)的合成
将式III化合物(51.8g，0.090mol)和四氯化碳(600ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(16.34g，0.0918mol)和偶氮二异丁腈(1.48g，0.009mol)，加热回流反应4h，TLC监控反应完全。降温至室温，用水(300mlX2)洗涤，有机相浓缩至干。用乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)纯化，得到4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)51.2g，收率87％，纯度99.39％。
步骤四：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)的合成
将式IV化合物(30g，0.046mol)、二甲胺盐酸盐(4.5g，0.055mol)、碳酸钾(19.1g，0.138mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热至60℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入500ml自来水，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)26.4g，收率93％。
步骤五：瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)
将式V化合物(30g，0.0486mol)、浓盐酸(50ml)和乙醇(100ml)加入到反应瓶中，室温反应2h，TLC监控反应完全。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)24.8g，收率92％，纯度99.63％。
制备得到的瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐的LCMS图谱如图2所示，1H-NMR图谱如图3所示：
LCMS:m/z 518.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12-9.55(br，2H)，7.37-7.48(m,3H),7.07-7.25(m,4H),4.89(s,2H),4.36-4.40(q,2H),4.22-4.27(q，2H)，4.11(s,2H)，2.53(s,6H)，1.25-1.29(t,3H),1.09-1.12(t,3H)。
实施例2、本发明瑞卢戈利关键中间体的制备
步骤一、5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的合成
将2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(式I化合物，50g，0.099mol)、PtO2(5g)和甲醇(500ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应5h，TLC监控反应完全。过滤，得到5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的甲醇溶液，直接投下一步反应。
步骤二：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)的合成
在上一步得到的5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)甲醇溶液中，加入Boc2O(28.1g，0.129mol)、碳酸钠(26.3g，0.248mol)和水(200ml)，室温反应2h，TLC监控反应完全。浓缩，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(100ml/500ml)结晶纯化，得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)52.9g，两步总收率93％，纯度99.35％。
步骤三：4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)的合成
将式III化合物(52.9g，0.092mol)和氯仿(600ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(18.01g，0.101mol)和偶氮二异丁腈(1.51g，0.0092mol)，加热回流反应4.5h，TLC监控反应完全。降温至室温，用水(300mlX2)洗涤，有机相浓缩至干。用乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)纯化，得到4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)54.1g，收率90％，纯度99.44％。
步骤四：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)的合成
将式IV化合物(54.1g，0.083mol)、二甲胺盐酸盐(7.42g，0.091mol)、碳酸钾(28.68g，0.208mol)和四氢呋喃(500ml)加入到反应瓶中，加热至50℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入500ml自来水，用乙酸乙酯(400mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)51.3g，收率92％。
步骤五：瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)
将式V化合物(51.3g，0.083mol)、三氟乙酸(100ml)和四氢呋喃(200ml)加入到反应瓶中，室温反应2h，TLC监控反应完全。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)43.7g，收率95％，纯度99.58％。
实施例3、本发明瑞卢戈利关键中间体的制备
步骤一、5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的合成
将2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(式I化合物，50g，0.099mol)、Raney Ni(5g)和乙醇(500ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应6h，TLC监控反应完全。过滤，得到5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)的乙醇溶液，直接投下一步反应。
步骤二：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)的合成
在上一步得到的5-(4-氨基苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式II化合物)乙醇溶液中，加入Boc2O(24.0g，0.11mol)、氢氧化钠(6.0g，0.15mol)和水(200ml)，室温反应2h，TLC监控反应完全。浓缩，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(100ml/500ml)结晶纯化，得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(式III化合物)51.2g，两步总收率90％，纯度99.37％。
步骤三：4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)的合成
将式III化合物(51.2g，0.089mol)和氯苯(500ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(16.65g，0.094mol)和偶氮二异丁腈(1.46g，0.0089mol)，加热70℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，用水(300mlX2)洗涤，有机相浓缩至干。用乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)纯化，得到4-(溴甲基)-5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)噻吩-3-羧酸乙酯(式IV化合物)53.5g，收率92％，纯度99.21％。
步骤四：5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)的合成
将式IV化合物(53.5g，0.082mol)、二甲胺盐酸盐(10.03g，0.123mol)、三乙胺(24.89g，0.246mol)和四氢呋喃(500ml)加入到反应瓶中，加热至50℃反应6h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入500ml自来水，用乙酸乙酯(400mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到5-(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2-(2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(式V化合物)45.1g，收率89％。
步骤五：瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)
将式V化合物(45.1g，0.073mol)和35％的氯化氢乙醇溶液(200ml)加入到反应瓶中，室温反应1.5h，TLC监控反应完全。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到瑞卢戈利中间体5-(4-氨基苯基)-2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲氨基)甲基)噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(式VI化合物)38.0g，收率94％，纯度99.75％。
综上，本发明提供了一种新的制备瑞卢戈利的中间体，该中间体可以用于合成瑞卢戈利，其制备方法操作简单、反应温和、成本低、环境友好；同时，该制备方法得到的产物纯度和收率很高，具有优良的应用前景。

Claims (9)

1.一种瑞卢戈利中间体，其特征在于：所述中间体是式(A)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
Figure FDA0003287626150000011
其中，
R1、R2分别独立选自C1-C6饱和或不饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利中间体，其特征在于：R1、R2分别独立选自C1-C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利中间体，其特征在于：所述中间体为式(B)所示的化合物、或其盐：
Figure FDA0003287626150000012
4.根据权利要求3所述的瑞卢戈利中间体，其特征在于：所述中间体的结构如式(VI)所示：
Figure FDA0003287626150000013
5.权利要求4所述的瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003287626150000021
步骤1：将式I化合物的硝基还原，得到式II化合物；
步骤2：用Boc保护式II化合物的氨基，得到式III化合物；
步骤3：式III化合物发生溴代反应，得到式IV化合物；
步骤4：式IV化合物用二甲氨基取代，得到式V化合物；
步骤5：式V化合物用酸脱去Boc保护基，得到式VI化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述还原时使用的还原剂为10％Pd/C、PtO2、Raney Ni、铁粉或锌粉；
和/或，步骤(1)中，所述还原时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、冰乙酸或水中的一种或多种；
和/或，步骤(1)中，所述还原的温度为20～100℃；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应中使用的反应试剂为Boc酸酐；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应在碱条件下进行；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中一种或多种与水的混合溶剂；或者反应溶剂为水；
和/或，步骤(2)中，所述Boc保护反应温度为室温；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应使用的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应使用的引发剂为偶氮二异丁腈；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种；
和/或，步骤(3)中，所述溴代反应的温度为20～100℃；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应使用的取代基为二甲氨基盐酸盐；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应在碱条件下进行；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈中一种或多种；
和/或，步骤(4)中，所述取代反应的温度为20～100℃；
和/或，步骤(5)中，所述酸为盐酸或三氟乙酸；
和/或，步骤(5)中，所述脱去Boc保护基时反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中一种或多种；
和/或，步骤(5)中，所述取代反应的温度为20～100℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述式II化合物、Boc酸酐和碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)；
和/或，步骤(2)中，所述碱为无机碱或有机碱；
和/或，步骤(3)中，所述式III化合物、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.08～0.2)；
和/或，步骤(4)中，所述碱为无机碱或有机碱；
和/或，步骤(4)中，所述式IV化合物、二甲氨基盐酸盐、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；
和/或，步骤(4)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
9.权利要求1～4任一项所述的瑞卢戈利中间体在作为反应原料制备瑞卢戈利中的用途。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230576A (zh) * 2021-12-21 2022-03-25 伊诺药物研究(南京)有限公司 一种瑞卢戈利的制备方法
CN114380810A (zh) * 2021-12-27 2022-04-22 南京方生和医药科技有限公司 一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法
CN114409629A (zh) * 2022-02-22 2022-04-29 浙江科聚生物医药有限公司 一种高纯度Relugolix关键中间体的制备方法及应用
CN114409642A (zh) * 2021-12-27 2022-04-29 南京方生和医药科技有限公司 制备瑞卢戈利中间体杂质的方法
CN114478503A (zh) * 2021-12-27 2022-05-13 南京方生和医药科技有限公司 一种瑞卢戈利杂质及其制备方法
CN114790189A (zh) * 2022-02-24 2022-07-26 海化生命(厦门)科技有限公司 瑞卢戈利中间体的制备方法
CN114805326A (zh) * 2022-06-06 2022-07-29 南京方生和医药科技有限公司 瑞卢戈利杂质的制备工艺
CN115785062A (zh) * 2022-12-27 2023-03-14 常州制药厂有限公司 一种连续氢化制备瑞卢戈利中间体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1349536A (zh) * 1999-03-24 2002-05-15 武田药品工业株式会社 噻吩并嘧啶化合物,其制备和应用
JP2003292492A (ja) * 2002-01-30 2003-10-15 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン化合物、その製造法および用途
CN111333633A (zh) * 2020-04-01 2020-06-26 江西青峰药业有限公司 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途
CN113429423A (zh) * 2020-12-30 2021-09-24 上海博志研新药物技术有限公司 瑞卢戈利中间体及其制备方法
CN113444105A (zh) * 2020-03-27 2021-09-28 南京海润医药有限公司 一种Relugolix的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1349536A (zh) * 1999-03-24 2002-05-15 武田药品工业株式会社 噻吩并嘧啶化合物,其制备和应用
JP2003292492A (ja) * 2002-01-30 2003-10-15 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン化合物、その製造法および用途
CN113444105A (zh) * 2020-03-27 2021-09-28 南京海润医药有限公司 一种Relugolix的制备方法
CN111333633A (zh) * 2020-04-01 2020-06-26 江西青峰药业有限公司 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途
CN113429423A (zh) * 2020-12-30 2021-09-24 上海博志研新药物技术有限公司 瑞卢戈利中间体及其制备方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230576A (zh) * 2021-12-21 2022-03-25 伊诺药物研究(南京)有限公司 一种瑞卢戈利的制备方法
CN114380810A (zh) * 2021-12-27 2022-04-22 南京方生和医药科技有限公司 一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法
CN114409642A (zh) * 2021-12-27 2022-04-29 南京方生和医药科技有限公司 制备瑞卢戈利中间体杂质的方法
CN114478503A (zh) * 2021-12-27 2022-05-13 南京方生和医药科技有限公司 一种瑞卢戈利杂质及其制备方法
CN114409629A (zh) * 2022-02-22 2022-04-29 浙江科聚生物医药有限公司 一种高纯度Relugolix关键中间体的制备方法及应用
CN114409629B (zh) * 2022-02-22 2023-12-29 浙江科聚生物医药有限公司 一种高纯度Relugolix关键中间体的制备方法及应用
CN114790189A (zh) * 2022-02-24 2022-07-26 海化生命(厦门)科技有限公司 瑞卢戈利中间体的制备方法
CN114805326A (zh) * 2022-06-06 2022-07-29 南京方生和医药科技有限公司 瑞卢戈利杂质的制备工艺
CN115785062A (zh) * 2022-12-27 2023-03-14 常州制药厂有限公司 一种连续氢化制备瑞卢戈利中间体的方法

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