JP2008542315A - ２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法、式（Ｉ）の化合物の製造の間に得られる新規な中間体、及びＩｋＢキナーゼ阻害剤を製造するための中間体としてのそれらの使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法及び式Ｉの化合物を得る際の新規な中間体に関する。記載されるインドール誘導体は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤を製造するための適切な中間体である（ＷＯ ０１／３０７７４ Ａ１；ＷＯ２００４／０２２５５３）。

インドール誘導体が活性医薬成分の合成のための単位として使用されることは知られている。例えば、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸又はそれらの塩は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤の製造のための重要な単位である（ＷＯ０１／３０７７４ Ａ１を参照のこと）：

２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸は、対応する４−アセチルピリミジン（ＩＩＩ）及び４−ヒドラジノ安息香酸（ＩＩ）から始める古典的なＦｉｓｃｈｅｒ−インドール合成により製造することができる（スキーム１を参照のこと）：

ここでの１つの不利な点は、十分な変換に必要とされる厳しい反応条件である。第二に、この反応の生成物は、対応するオリゴマーとの混合物で得られ、これは特に濾過時間に関して乏しい分離可能性をもたらす。さらに、これらのオリゴマーは、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の有機溶媒中での低い溶解性に起因して、かろうじて除去することしかできず、そしてさらなる反応に、いくつかの場合には活性成分まで不純物として混入される。

上述のような不都合を有さない、式Ｉの化合物を製造するための工業的方法を見出すことが本発明の目的である。

式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
Ｒ２及びＲ３は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
１）水素原子、
２）（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、［ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
Ｐは、水素原子又は窒素保護基である］
の化合物を得るための方法であって、

ａ）式ＩＶ

［式中、Ｒ１は、式Ｉにおいて規定されるとおりであり、
Ｒ４及びＲ５は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
１）−ＯＨ、
２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、
５）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル又は
６）−Ｏ−Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、４〜１５員Ｈｅｔ環である］であるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、環中に４個、５個、６個若しくは７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は、特定の炭素原子の代わりに２つの酸素原子若しくは２つの酸素原子および１つの窒素原子を含有していてもよく、
Ｐは水素原子又は窒素保護基である］
のボロノインドールを、

式Ｖ

［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおいて規定されるとおりであり、そしてＸは１）ハロゲン、
２）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２である］
のアミノピリミジンと反応させ、そして存在するあらゆる窒素保護基を外すこと、又は

ｂ）式ＩＶのボロノインドールを、式ＶＩ

［式中、Ｘは式Ｖにおいて規定されたとおりであり、そして
Ｙは１）ハロゲン、
２）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２である］
のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩ

［式中、Ｒ１及びＰはそれぞれ式ＩＶにおいて規定されたとおりであり、そしてＹは式ＶＩの化合物において規定されたとおりである］
の化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ

［式中、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉにおいて規定されたとおりである］
のアミンと反応させて式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外すこと、又は

ｃ）式ＩＸ

［式中、Ｒ１は式Ｉにおいて定義されるとおりである］
のアルキンを、式（Ｖ）のピリミジンと反応させて、式Ｘ

［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおいて規定されたとおりである］
のアルキンを得、そして式Ｘの化合物を閉環により式Ｉの化合物に変換すること、又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、又は酸性基若しくは塩基性基が存在する場合にはそれを生理学的に適合性の塩に変換することのいずれか、
からなる方法が今や見いだされた。

本発明はさらに、
Ｒ１が１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
３）フェニル又は
４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、式Ｉの化合物を得るための方法に関し、
この方法において、式ＩＶ
［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されるとおりであり、
Ｒ４及びＲ５は同じか若しくは異なり、そしてそれぞれ独立して−ＯＨ若しくは−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン若しくは［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンの群からの環を形成し、
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここでＲ６は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルより選択され、そしてアリールは、非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニル、の群からのラジカルである］、
３）ＳＯ₃−Ｒ６、
４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
５）−Ｓｉ−Ｒ６又は
６）ベンジルである］
のボロノインドールを、式Ｖ
［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そして
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］のアミノピリミジンと反応させ、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す。

本発明はさらに、
Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、式Ｉの化合物を得るための方法に関し、
この方法において、式ＩＶ
［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
Ｒ４及びＲ５は同じであり、かつそれぞれ−ＯＨであり、そして
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｏ−トシレート又は
３）ベンジルである］
のボロノインドールを、式Ｖ
［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］のアミノピリミジンと反応させ、そして
存在するあらゆる窒素保護基を外す。

本発明はさらに、
Ｒ１が１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
３）フェニル又は
４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、
式Ｉの化合物を得るための方法に関し、
この方法において、式ＩＶ
［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して−ＯＨ又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン又は［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンの群からの環を形成し、
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここで、Ｒ６は
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールはフェニル、ナフチル、アントリル又はフルオレニルの群より選択され、そしてアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである］、
３）ＳＯ₃−Ｒ６、
４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
５）−Ｓｉ−Ｒ６又は
６）ベンジルである］
のボロノインドールを、式ＶＩ［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートであり、そして
ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す。

本発明はさらに、
Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、
式Ｉの化合物を得るための方法に関し、
この方法において、式ＩＶ
［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
Ｒ４及びＲ５は同じであり、かつそれぞれ−ＯＨであり、そして
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｏ−トシレート又は
３）ベンジルである］
のボロノインドールを、式ＶＩ［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートであり、そして
ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］
のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す。

方法の工程ａ）は、例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．５３，２０００，ｐ．１４８９−１４９８においてＢ．Ｊｉａｎｇ及びＣ．Ｙａｎｇに記載されるような反応条件下で行われる。

ボロノインドール（ＩＶ）と、ピリミジン誘導体（Ｖ）との反応は、好ましくは触媒量のパラジウム化合物またはニッケル化合物、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄＣｌ₂／ＴＰＰＴＳの存在下で行われる。

反応温度は４０℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜７０℃である。反応時間は、混合物の組成及び選択された温度範囲によって一般的には２〜３時間である。適切な溶媒は、例えばメタノール、エタノール又はトルエンである。式ＩＶの化合物対式Ｖの化合物のモル比は、例えば１：１〜１：１.３である。

純度をＨＰＬＣにより決定する。

式ＩＶの化合物は公知であるか、又は対応するＮ−保護インドール−５−カルボン酸誘導体（Ｘｌ）を、ＬＤＡ、ＬｉＴＭＰ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基と反応させ、続いてホウ酸トリイソプロピル又はホウ酸トリメチルのようなホウ酸エステルと反応させること（スキーム５）により製造することができる。

この場合、ボロノ基の脱離の結果としてカップリングの間に副生成物として形成するインドール（ＸＩ）の形成がより低い程度になり、それによりより高い収率が得られるため、実際の反応の前に窒素保護基を除去することがより有利であることが見出された。

式Ｖの化合物は、公知であるか、又はピリミジン誘導体（ＶＩ）をアミンＶＩＩＩと反応させ、続いて異性体ＸＩＩから、例えばクロマトグラフィー、又は水蒸気蒸留により取り出すことにより製造することができる（スキーム６を参照のこと）。

驚くべきことに、異性体（ＸＩＩ）がこのカップリングの反応条件下で、反応して（ＸＩＩＩ）（（Ｉ）の異性体）を生じないことが見出されたので、（Ｖ）と（ＸＩＩ）との混合物を用いて実際の反応を行うことも可能である（スキーム７）。

方法の工程ｂ）は、ａ）と同様に行われる。

方法の工程ｃ）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４（２００３） ５０１−５０１３においてＩ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａらに記載されるような反応条件下で行われる。式ＩＸの化合物とピリミジン誘導体（Ｖ）との反応は、好ましくは金属触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂又はＣｕＩ）及びトリフェニルホスフィン又はＴＰＰＴＳの存在下で達成される。（Ｉ）への（Ｘ）の閉環は、例えば、ＫＯｔＢｕ又はＫＨＭＤＳのような塩基の添加により達成することができる。

反応温度は、１５℃〜３０℃、好ましくは２０℃〜２５℃である。反応時間は、一般的には、反応混合物の組成および選択された温度範囲によって２０〜２４時間である。適切な溶媒は、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定する。

方法の工程ｄ）に従う、塩形成可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体を含む）からの生理学的に適合性の塩の製造は、それ自体公知の方法で達成される。式Ｉの化合物は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、及びアンモニア、又は有機塩基、例えばトリメチルアミン若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン、若しくはアルギニンと、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することも可能である。この目的のために有用な酸としては、無機酸及び有機酸の両方、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。

アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩が好ましい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の例は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ又はＢａである。アンモニウム塩の例はＮＨ₄である。

本発明はさらに、式Ｉの化合物を得るための方法に関し、この方法において、
ａ）式ＸＩＶ

［ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＸは式Ｖにおいて規定されたとおりである］のアミノ安息香酸を、トリメチルシリルアセチレンと反応させて、式ＸＶＩ

［ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＭｅはメチルである］の化合物を得、そして
ｂ）式ＸＶＩの化合物を、式ＩＸ［ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりである］のアルキンに変換し、そして
ｃ）式ＩＸのアルキンを、式（Ｖ）のピリミジンと反応させて、式Ｘ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ式Ｉにおいて規定されたとおりである］のアルキンを得、そして式Ｘの化合物を、閉環により式Ｉの化合物に変換する。

式ＩＸの化合物は、公知であるか、又はアミノ安息香酸誘導体（ＸＩＶ）をトリメチルシリルアセチレン（ＸＶ）と反応させ、続いてシリル保護基を外すことにより製造することができる（スキーム８）。

用語「窒素保護基」は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるような、アミン保護基（慣例的にＰ）を意味すると理解される。窒素保護基のさらなる例は、式ＩＩの化合物におけるラジカルとしてのＰに関するラジカル２）〜６）である。

用語「触媒量のパラジウム化合物又はニッケル化合物」は、０.０３〜０.３ｍｏｌ（例えば式ＩＶの化合物のモルに基づく）の以下の化合物Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄＣｌ₂／ＴＰＰＴＳを意味すると理解される。

用語「金属触媒」は、０.０３〜０.３ｍｏｌ（例えば式ＩＶの化合物のモルに基づく）の以下の化合物Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄＣｌ₂／ＴＰＰＴＳを意味すると理解される。

用語「−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、かつ１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素ラジカルを意味すると理解される。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル又はドデカニルである。

用語「（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル」は、３〜８員の単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルから誘導される化合物のようなラジカルを意味すると理解される。

用語「−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール」又は「アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素ラジカルを意味すると理解される。−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリールラジカルは、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルである。

ナフチルラジカル及び特にフェニルラジカルが好ましいアリールラジカルである。

用語「４〜１５員Ｈｅｔ環」は、４〜１５個の炭素原子を有し、互いに結合した１つ、２つまたは３つの環系で存在し、かつ１個、２個、３個又は４個の同じか又は異なる酸素、窒素及び硫黄の群からのヘテロ原子を含有する環系を意味すると理解される。これらの環系の例は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルラジカルである。

用語「Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、環中に４個、５個、６個若しくは７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は、特定の炭素原子の代わりに２つの酸素原子若しくは２つの酸素原子および１つの窒素原子を含有していてもよい」は、例えばボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン若しくは［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンから誘導される環系を意味すると理解される。

本発明はさらに、式ＩＩ

［式中、Ｒ１は１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
ただし、Ｐが水素原子でありかつＤが−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３［ここでＲ２は水素原子であり、そしてＲ３は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］である場合、Ｒ１は水素原子ではなく、
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６
［ここでＲ６はａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である］、
３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
６）ベンジルであり、
Ｄは、１）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３、
２）ハロゲン、
３）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり、
ここでＲ２及びＲ３は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である］
の新規な化合物又は式ＩＩの化合物の生理学的に適合性の塩に関する。

本発明のさらなる局面は、
式中、Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
３）フェニル、又は
４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｐが水素原子でありかつＤが−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３[ここでＲ２は水素原子であり、そしてＲ３は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである]である場合、Ｒ１は水素原子ではなく、
Ｄは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素又は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３であり、ここでＲ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｐは、１）水素原子、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここでＲ６は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルの群より選択され、そしてアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである］、
３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
６）ベンジルである、
式ＩＩの新規な化合物に関する。

本発明のさらなる局面は、
式中、
Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
ただし、Ｐが水素原子でありかつＤが−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３［ここでＲ２は水素原子であり、そしてＲ３は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］である場合、Ｒ１は水素原子ではなく、
Ｄが塩素又は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３であり、ここで
Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｐが水素原子、−Ｏ−トシレート又はベンジルである、
式ＩＩの新規な化合物に関する。

式ＩＩの化合物は、例えば式Ｉの化合物を製造するための方法の変形ａ）、ｃ）若しくはｄ）により得ることができるか、又は式Ｉの化合物を製造するための方法の変形ｂ）において式ＶＩＩの中間体として生じる。

本発明はさらに、式ＩＶ

［式中、
Ｒ１は１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
１）−ＯＨ、
２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、
５）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル若しくは
６）−Ｏ−Ｈｅｔであり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、環中に４個、５個、６個若しくは７個の炭素原子を有する環を形成し、そして該環が特定の炭素原子の代わりに２個の酸素原子もしくは２個の酸素原子および１個の窒素原子を含有していてもよく、
Ｐは１）水素原子、
２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここでＲ６は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である］、
３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
６）ベンジルであり、
ただし、Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルであるか又はＲ１が−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルである場合、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＨでも−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルでもない］
の新規な化合物に関する。

本発明はさらに、
Ｒ１が１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールはフェニル、ナフチル、
アントリル又はフルオレニルの群から選択される］、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロ−ピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである］であり、
Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
１）−ＯＨ、
２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりである］、
４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
５）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル若しくは
６）−Ｏ−Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは４〜１５員Ｈｅｔ環であり、そして上で規定されたとおりである］であるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子とともに、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン若しくは［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンを形成し、そして
Ｐが水素原子である、
式ＩＶの新規な化合物に関する。

本発明はさらに、式Ｘ

［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
１）水素原子、
２）（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環である］
の新規な化合物に関する。

式Ｘの化合物は、例えば、式Ｉの化合物を製造するための方法の変形ｃ）により得ることができる。

本発明はさらに、式ＸＶＩ

［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
５）４〜１５員Ｈｅｔ環である］
の新規化合物に関する。

式ＩＩ、ＩＶ、Ｘ、ＸＩ又はＸＶＩの化合物は、例えばＷＯ ０１／３０７７４ Ａ１に記載されるような、ＩｋＢ−キナーゼ阻害剤を製造するための中間体として適している。

本発明は、本明細書の以後で実施例を参照して詳細に説明される。

最終生成物は、通常¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）により決定した。温度は摂氏温度であり；ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。使用される略語は、説明しているか又は慣例に対応する。

略語のリスト：
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＴＭＰ リチウムテトラメチルピペラジド

ＯＴｏｓ

は−Ｏ−トシレートに相当する

ＯＭｅｓ

は−Ｏ−メシレートに相当する

ＯＡｃ

は−Ｏ−アセテートに相当する

Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）

Ｔｏｓ

はトシレートに相当する

ＴＰＰＴＳ トリフェニルホスフィントリスルホネート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

実施例１：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルの合成

２８ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の２−ボロノ−５−エトキシカルボニルインドール、１２ｇ（１１３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム及び１７.２ｇの２，４−（１１３ｍｍｏｌ）ジクロロピリミジンを４１２ｍｌのエタノール中に最初に入れた。透明な溶液に激しく撹拌しながらアルゴンを通気して（２０分）酸素を除いた。ＲＴにて、２.６７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。この混合物を２時間（ｈ）６５℃〜７０℃に加熱した。続けて、１１２ｍｌの水及び１１２ｍｌの３０％塩酸を加え、そしてこの混合物を０℃に冷却した。濾過し、そして減圧下で乾燥した後、３７.３ｇ（理論量の９３％）の２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを得た（ＨＰＬＣ ＞９６％）。
純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８ ３.９^*１５０
温度：４０℃
流量：１ｍＬ／分 注入体積：１０μＬ
圧力：９０ｂａｒ ＵＶ：２５４ｎｍ
溶離液：Ａ：水／トリフルオロ酢酸（０.０５％）
Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（０.０５％）
時間（分） ０ １５ ２０ ２５ ３０
Ａ（％） ８０ ２５ ２５ ８０ ８０
Ｂ（％） ２０ ７５ ７５ ２０ ２０
表題化合物の保持時間：１２.６分

実施例２：２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルの合成

３０ｇ（９５.４ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを最初に入れて、１５０ｍｌのエタノール中に懸濁させた。メチルアミンのエタノール溶液（８Ｍ）５３.９ｇをこの懸濁液に加え、７５℃〜８０℃にオートクレーブで４時間加熱した。濃縮してエタノールで洗浄したのち、２９.７ｇの２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを得た（９７.６ ＨＰＬＣ面積％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７.１２
実施例１のとおりのＨＰＬＣ法；表題化合物の保持時間：５.８分

実施例３： ２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ナトリウム塩の合成

２５ｇの２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルを２００ｍｌのエタノール及び２４.５ｇの３３％水酸化ナトリウム溶液と混合し、そして６５℃〜７０℃に４時間加熱した。冷却後、この混合物を吸引濾過し、そして沈殿物を１５ｍｌのエタノール／水（９：１）で洗浄した。２４.５ｇ（理論値の８７.６％）の２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ナトリウム塩を得た（９８.１ ＨＰＬＣ面積％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９.１０
実施例１のとおりのＨＰＬＣ法；表題化合物の保持時間：３.３分

実施例４：４−アミノ−３−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル

５.８３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸メチル、２０.２ｇ（１９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び８０ｍｌのトルエンを最初に入れた。透明溶液を激しく撹拌しながらアルゴンを通気して酸素を除去した（２０分）。２０℃の内部温度にて、３.２ｇ（３３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレン、７６ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び５２ｍｇのトリフェニルホスフィンを加えた。水性後処理の後、５.４５ｇの４−アミノ−３−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル（ＨＰＬＣ：＞９９面積％）。実施例１のとおりのＨＰＬＣ法。

実施例５：４−アミノ−３−エチニル安息香酸メチルの合成

１.９ｇ（７.７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチルを２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に最初に入れた。５℃〜８℃にて、８.４５ｍｌ（８.５ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を５分以内で滴下した。２℃で２５分後、４３８ｍｌの酢酸を加えた。水を加えジクロロメタンで抽出した後、溶媒を除去した後、１.３５ｇの４−アミノ−３−エチニル安息香酸メチルを得た。実施例１のとおりのＨＰＬＣ法。

実施例６：４−アミノ−３−（１−メチルアミノピリミジン−４−イル）−エチニル安息香酸メチルの合成

３.０ｇ（１７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−エチニル安息香酸メチル及び２.６ｇ（１９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルアミノピリミジンを２０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び８.７ｇ（８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中に最初に入れて、５分間撹拌しながらアルゴンで脱気した。続けて、６５ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルアミン）パラジウム（０）を加え、そしてこの混合物を７１℃に３時間加熱した。水性後処理の後、４.１ｇの４−アミノ−３−（１−メチルアミノピリミジン−４−イル）エチニル安息香酸メチルを得た。（ＨＰＬＣ：９９.７面積％）
実施例１のとおりのＨＰＬＣ法。

実施例７：４−アミノ−３−（１−メチルアミノピリミジン−４−イル）エチニル安息香酸メチルの環化による２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルの合成

７３ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１ｍｌのＮＭＰに溶解し、そして１４０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−（１−メチルアミノピリミジン−４−イル）エチニル安息香酸メチルの１ｍｌ ＮＭＰ中の溶液と混合した。続けてＲＴで２４時間撹拌を継続した。水性後処理により、１１５ｍｇの２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルを得た（ＨＰＬＣ：９２.３面積％）。

実施例８：２−ボロノ−５−エトキシカルボニルインドールの合成

３５０ｍｌのトルエン中の１５０ｇ（５１９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−５−エトキシカルボニルインドール及び１９２ｍｌ（８３３ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを、５℃〜１０℃にて３５０ｍｌのＬＤＡの１.８Ｍ ＴＨＦ溶液と混合した。この混合物をさらに５分間撹拌し、そして反応混合物を２７８ｇの３０％塩酸及び９４０ｍｌの水の溶液に加えた。続けて、この混合物を５℃〜１０℃にて３０分間撹拌した。その後、この混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを５３０ｍｌのエタノールに懸濁した。この懸濁液を、４０℃にて５００ｍｌの３０％塩酸及び２２４ｍｌのエタノールの溶液に加えた。続けて、混合物を４０℃〜４５℃にて２.５時間撹拌し、そして３０℃にて３８０ｍｌの水と混合した。次いで混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、そして濾過した。減圧下で乾燥して７９.５ｇ（理論値の６１％）の２−ボロノ−５−エトキシカルボニルインドールを得た（ＨＰＬＣ：９２.７面積％）。

Claims (19)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、１）水素原子、
   ２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
   ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
   ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
   ５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
   Ｒ２及びＲ３は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
   １）水素原子、
   ２）（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
   ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
   ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は
   ５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
   Ｐは、水素原子又は窒素保護基である］
   の化合物を得るための方法であって、
   ａ）式ＩＶ
   

   

   ［式中、Ｒ１は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、
   Ｒ４及びＲ５は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
   １）−ＯＨ、
   ２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
   ３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
   ４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、
   ５）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル又は
   ６）−Ｏ−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは、４〜１５員Ｈｅｔ環である）であるか、又は
   Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、環中に４個、５個、６個若しくは７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は、特定の炭素原子の代わりに２つの酸素原子若しくは２つの酸素原子および１つの窒素原子を含有していてもよく、
   Ｐは水素原子又は窒素保護基である]
   のボロノインドールを、
   式Ｖ
   

   

   ［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおいて規定されるとおりであり、そしてＸは
   １）ハロゲン、
   ２）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
   ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２である]
   のアミノピリミジンと反応させ、そして存在するあらゆる窒素保護基を外すこと、又は
   ｂ）式ＩＶのボロノインドールを、式ＶＩ
   

   

   ［式中、Ｘは式Ｖにおいて規定されたとおりであり、そして
   Ｙは１）ハロゲン、
   ２）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
   ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２である]
   のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩ
   

   

   （式中、Ｒ１及びＰはそれぞれ式ＩＶにおいて規定されたとおりであり、そしてＹは式ＶＩの化合物において規定されたとおりである）
   の化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉにおいて規定されたとおりである）
   のアミンと反応させて式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外すこと、又は
   ｃ）式ＩＸ
   

   

   （式中、Ｒ１は式Ｉにおいて定義されるとおりである）
   のアルキンを、式（Ｖ）のピリミジンと反応させて、式Ｘ
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおいて規定されたとおりである）
   のアルキンを得、そして式Ｘの化合物を閉環により式Ｉの化合物に変換すること、又は
   ｄ）方法ａ）、ｂ）若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、又は酸性基若しくは塩基性基が存在する場合にはそれを生理学的に適合性の塩に変換することのいずれか、
   からなる上記方法。
2. Ｒ１が１）水素原子、
   ２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   ３）フェニル又は
   ４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
   Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物を得るための方法であって、
   式ＩＶ
   〔式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されるとおりであり、
   Ｒ４及びＲ５は同じか若しくは異なり、そしてそれぞれ独立して−ＯＨ若しくは−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであるか、又は
   Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン若しくは［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンの群からの環を形成し、
   Ｐは１）水素原子、
   ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここでＲ６は、
   ａ）水素原子、
   ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルより選択され、そしてアリールは、非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
   ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
   ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニル、の群からのラジカルである］
   ３）ＳＯ₃−Ｒ６、
   ４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
   ５）−Ｓｉ−Ｒ６又は
   ６）ベンジルである〕
   のボロノインドールを、式Ｖ（式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そして
   ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである）のアミノピリミジンと反応させ、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す、上記方法。
3. Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
   Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を得るための方法であって、
   式ＩＶ
   ［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
   Ｒ４及びＲ５は同じであり、かつそれぞれ−ＯＨであり、そして
   Ｐは１）水素原子、
   ２）−Ｏ−トシレート又は
   ３）ベンジルである］
   のボロノインドールを、式Ｖ
   ［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そして
   Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］のアミノピリミジンと反応させ、そして
   存在するあらゆる窒素保護基を外す、上記方法。
4. 式ＩＶのボロノインドールと、式Ｖのピリミジン誘導体との反応が、触媒量のパラジウム化合物またはニッケル化合物、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄＣｌ₂／ＴＰＰＴＳの存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 反応温度が４０℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜７０℃である、請求項４に記載の方法。
6. 式ＩＶの化合物対式Ｖの化合物のモル比が、１：１〜１：１.３である、請求項４又は５に記載の方法。
7. Ｒ１が１）水素原子、
   ２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   ３）フェニル又は
   ４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
   Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、
   請求項１に記載の式Ｉの化合物を得るための方法であって、
   式ＩＶ
   〔式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
   Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して−ＯＨ又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであるか、又は
   Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン又は［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンの群からの環を形成し、
   Ｐは１）水素原子、
   ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここで、Ｒ６は
   ａ）水素原子、
   ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールはフェニル、ナフチル、アントリル又はフルオレニルの群より選択され、そしてアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
   ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
   ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである］、
   ３）ＳＯ₃−Ｒ６、
   ４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
   ５）−Ｓｉ−Ｒ６又は
   ６）ベンジルである〕
   のボロノインドールを、式ＶＩ［式中、
   ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートであり、そして
   ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す、上記方法。
8. Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
   Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである、
   請求項７に記載の式Ｉの化合物を得るための方法であって、
   式ＩＶ
   ［式中、Ｒ１は式Ｉについて規定されたとおりであり、
   Ｒ４及びＲ５は同じであり、かつそれぞれ−ＯＨであり、そして
   Ｐは１）水素原子、
   ２）−Ｏ−トシレート又は
   ３）ベンジルである］
   のボロノインドールを、式ＶＩ［式中、
   ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートであり、そして
   ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−アセテートである］
   のピリミジンと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外す、上記方法。
9. 式ＩＸのアルキンと式Ｖのピリミジンとを反応させて式Ｘのアルキンを得る反応が、１５℃〜３０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の反応温度で行われる、請求項１に記載の方法。
10. 反応が溶媒Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルホルムアミド中で行われる、請求項９に記載の方法。
11. ａ）式ＸＩＶ
    

    

    （ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＸは式Ｖにおいて規定されたとおりである）のアミノ安息香酸を、トリメチルシリルアセチレンと反応させて、式ＸＶＩ
    

    

    （ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＭｅはメチルである）の化合物を得、そして
    ｂ）式ＸＶＩの化合物を、式ＩＸ（ここでＲ１は式Ｉにおいて規定されたとおりである）のアルキンに変換し、そして
    ｃ）式ＩＸのアルキンを、式（Ｖ）のピリミジンと反応させて、式Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ式Ｉにおいて規定されたとおりである）のアルキンを得、そして式Ｘの化合物を、閉環により式Ｉの化合物に変換する、
    請求項１に記載の方法。
12. 式ＩＩ
    

    

    〔式中、Ｒ１は１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
    ただし、Ｐが水素原子でありかつＤが−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここでＲ２は水素原子であり、そしてＲ３は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである）である場合、Ｒ１は水素原子ではなく、
    Ｐは１）水素原子、
    ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６
    ［ここでＲ６はａ）水素原子、
    ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
    ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である］、
    ３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
    ４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
    ５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
    ６）ベンジルであり、
    Ｄは、１）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３、
    ２）ハロゲン、
    ３）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ２、又は
    ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり、
    ここでＲ２及びＲ３は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
    ａ）水素原子、
    ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
    ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
    ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である〕
    の化合物又は式ＩＩの化合物の生理学的に適合性の塩。
13. Ｒ１は、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
    ３）フェニル、又は
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
    Ｄは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素又は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３であり、ここでＲ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
    Ｐは、１）水素原子、
    ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６〔ここでＲ６は、
    ａ）水素原子、
    ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
    ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、アントリル又はフルオレニルの群より選択され、そしてアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
    ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ｅ）アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキザゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである〕、
    ３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
    ４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
    ５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
    ６）ベンジルである、
    請求項１２に記載の式ＩＩの化合物。
14. Ｒ１が水素原子又はエチルであり、
    Ｄが塩素又は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３であり、ここで
    Ｒ２及びＲ３が同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
    Ｐが水素原子、−Ｏ−トシレート又はベンジルである、
    請求項１２又は１３に記載の式Ｉｌの化合物。
15. 式ＩＶ
    

    

    〔式中、
    Ｒ１は１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
    Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
    １）−ＯＨ、
    ２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
    ４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、
    ５）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル若しくは
    ６）−Ｏ−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは４〜１５員Ｈｅｔ環である）であるか、又は
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子と共に、環中に４個、５個、６個若しくは７個の炭素原子を有する環を形成し、そして該環が特定の炭素原子の代わりに２個の酸素原子もしくは２個の酸素原子および１個の窒素原子を含有していてもよく、
    Ｐは１）水素原子、
    ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６［ここでＲ６は、
    ａ）水素原子、
    ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ｃ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
    ｄ）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ｅ）４〜１５員Ｈｅｔ環である］、
    ３）−ＳＯ₃−Ｒ６、
    ４）−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ６、
    ５）−Ｓｉ−Ｒ６、又は
    ６）ベンジルであり、
    ただし、Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルであるか又はＲ１が−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルである場合、Ｒ４及びＲ５は、−ＯＨでも−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルでもない〕
    の化合物。
16. Ｒ１が１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールはフェニル、ナフチル、
    アントリル又はフルオレニルの群から選択される）、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又はキサンテニルの群からのラジカルである］であり、
    Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
    １）−ＯＨ、
    ２）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは上述されたとおりである）、
    ４）−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
    ５）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル若しくは
    ６）−Ｏ−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは４〜１５員Ｈｅｔ環であり、そして上述されたとおりである）であるか、又は
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているホウ素原子とともに、ボロラン、ボリナン、ボレパン、ボロカン、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、［１，３，２］ジオキサボレパン、［１，３，２］ジオキサボロカン若しくは［１，３，６，２］ジオキサアザボロカンを形成し、そして
    Ｐが水素原子である、
    請求項１５に記載の式ＩＶの化合物。
17. 式ＸＩ
    

    

    （式中、Ｒ１及びＰはそれぞれ、式ＩＶの化合物について規定されたとおりである）の化合物を塩基と反応させ、次いでホウ酸エステルＢ（Ｒ４）−Ｒ５（ここでＲ４及びＲ５はそれぞれ、式ＩＶの化合物について規定されたとおりである）と反応させて、式ＩＶの化合物を得、そして存在するあらゆる窒素保護基を外すことからなる、請求項１５又は１６に記載の式ＩＶの化合物を製造する方法。
18. 式Ｘ
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環であり、
    Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して
    １）水素原子、
    ２）（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか、又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される）、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環である］
    の化合物。
19. 式ＸＶＩ
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、
    ３）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、
    ４）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又は
    ５）４〜１５員Ｈｅｔ環である］
    の化合物。