KR20140103968A - 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1h-인돌-5-카복실산 [(s)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태 - Google Patents

2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1h-인돌-5-카복실산 [(s)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태 Download PDF

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만디 모니케
귄테르 빌렌
브루노 바움가르트네르
마르틴 브뢰켈만
노르베르트 나겔
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Abstract

본 발명은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 및 수화물, 이들의 제조 방법 및 특히 약학적 조성물에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태{CRYSTALLINE FORMS OF 2-(2-METHYLAMINO-PYRIMIDIN-4-YL)-1H-INDOLE-5-CARBOXYLIC ACID [(S)-1-CARBAMOYL-2-(PHENYL-PYRIMIDIN-2-YL-AMINO)-ETHYL]AMIDE}
본 발명은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 및 수화물, 이들의 제조 방법 및 특히 약학적 조성물에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
본원에서 "화합물 I"로도 약칭되는 화학식 I의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드는, 예를 들면 WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 및 US 7462638에 기재된 바와 같이, IkB 키나아제((I-카파-B 키나아제, IKK)를 억제시키고, 가령 골관절염 또는 통증과 같은 각종 질환의 치료에 유용한 약학적 활성 화합물이다. 그러나, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태, 다형체 또는 수화물에 관한 데이터는 종래 기술에 개시되어 있지 않다.
다형성(polymorphism)은 두 가지 이상의 결정 형태 또는 결정 구조로 존재하는 화합물의 능력이다. 상이한 다형체들은 동일한 분자식을 공유하는 개별 고형물들을 나타내지만, 각 다형체는 독특한 물리적 특성을 가질 수 있다. 하나의 특정 화합물이 다양한 다형체 형태를 제공할 수 있으며, 이때 각 형태는 상이하면서 독특한 물리적 특성, 이를테면 상이한 용해도 프로파일, 상이한 열역학적 안정성, 상이한 결정성 거동, 상이한 여과성, 상이한 융점 및/또는 상이한 X선 회절 패턴을 가진다. 상이한 다형체 형태들의 물리적 특성 차이는 해당 고형물 내 이웃 분자들의 다른 배향 및 분자간 상호작용에서 비롯된다. 한 화합물의 다형체 형태들은 X선 회절법 및 여타 방법들, 이를테면 가령 적외선 분광법 또는 라만 분광법을 통해 구별될 수 있다. 이러한 사실들은, 용매화합물의 한 특정 형태이며 화합물이 물과 접촉될 때, 예를 들면, 물의 존재 하에 화합물을 결정화시킬 때 형성될 수 있는 수화물, 즉 한 화합물의 고형 수첨 화합물에도 마찬가지로 적용된다.
그러나, 당업자라면 숙지하고 있듯이, 화합물의 상이한 결정성 다형체 형태 또는 수화물들의 존재를 예견할 수는 없다. 다형체 형태 또는 수화물들의 존재뿐만 아니라 다형체 형태 또는 수화물들의 개수 역시 예견할 수는 없다. 또한, 특정 형태를 제공하기 위해 결정화 반응이 일어나는 조건과, 다형체 형태 및 수화물들의 특징들을 예측할 수는 없다. 용해도 및 안정성, 그리고 결과적으로 각 다형체 형태 및 수화물의 사용 및 저장과 같은 특성에 대한 적합성이 다를 수 있기 때문에, 다형체 형태 및 용매화합물(이를테면, 수화물)의 존재를 확인하는 작업은 예를 들어 개선된 저장 안정성 또는 적합한 용해도 프로파일을 갖는 제약을 제공하는데 있어서 필수적이다. 따라서, 약물 물질의 다형체 형태 및 수화물을 비롯한 모든 고상 형태를 연구하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 고형물 형태, 구체적으로는, 유리한 특성 프로파일을 가지거나 또는 상기 화합물의 제조에 유용한 형태를 제공하는 데에 있다. 상기 목적은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 수화물 1 및 수화물 2, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고 다형체 및 수화물은 예를 들어 안정성, 용해도, 가공성, 흡습성, 유동성, 여과성 또는 결정화 속도와 관련하여 유리한 특성들을 갖는 다형체 및 수화물을 제공함으로써 달성되었으며, 이때 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 수화물 1 및 수화물 2는 본원에서 제공되는 이들의 데이터 중 임의의 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 다형체 및 수화물의 특징을 분석하는데 이용되는 데이터는 후술되는 바와 같이 수득하였다. 본 발명의 문맥 내에서, 다형체, 다형체 형태, 수화물 등은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체, 다형체 형태 또는 수화물을 가리킨다. 본원에서 "다형체", "다형체 형태", "상(phase)" 및 "결정상"은 호환되어 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태에 관한 것으로, 이때 다형체 1, 다형체 2 및 다형체 3은 본원에서 제공되는 이들의 데이터 중 임의의 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 수화물 1 및 수화물 2 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태에 관한 것으로, 이때 수화물 1 및 수화물 2는 본원에서 제공되는 이들의 데이터 중 임의의 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 14.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 10.4 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 위에 제공되었거나 또는 하기에 제공되는 임의의 하나 이상의 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻는 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1에 관한 것으로, 도 1에 도시된 반사들에 대해 정확한 상대 강도가 전제조건은 아니며, 이들은 다를 수 있고, 본 발명의 또 하나의 구현예를 나타낸다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1은 또한 시차주사열량분석(DSC)으로 측정되는 용용점과 같은, 시작 온도 253 ± 1℃, 및/또는 피크 온도 257 ± 1℃(가열 속도 10℃/분)의 용융 특성을 특징으로 할 수 있다. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1은, 예를 들어 상전환 실험에서 확인된 바와 같이, 약 20℃를 초과하는 온도에서 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 열역학적으로 가장 안정적인 다형체이다. 따라서, 고안정성이 바람직한 경우에는 다른 다형체에 비해 다형체 1이 특히 적합하다. 다형체 1은 또한 80%의 높은 상대습도에서 약 0.9%의 수분을 흡수하는 낮은 흡습성을 특징으로 한다. 안정성 및 저흡습성 측면에서, 다형체 1은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드를 저장하는 경우에 특히 적합하다. 다형체 1은 또한 물에서의 저용해도를 특징으로 하며, 이는 고형 다형체 1을 함유한 적합한 약학적 제형을 투여함으로써 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 약리학적 작용에 대해 저장 효과를 쉽게 실현할 수 있게 한다. 이와 같이, 다형체 1은 약학적 조성물, 또는 작용 시간이 길도록 기획된 약제에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ±0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 위에 제공되었거나 또는 하기에 제공되는 임의의 하나 이상의 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻는 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2에 관한 것으로, 도 2에 도시된 반사들에 대해 정확한 상대 강도가 전제조건은 아니며, 이들은 다를 수 있고, 본 발명의 또 하나의 구현예를 나타낸다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2는 또한 시차주사열량분석(DSC)으로 측정하였을 때 시작 온도가 222 ± 1℃, 및/또는 피크 온도가 225 ± 1℃인 흡열 피크에 이어, 시작 온도가 248 ± 1℃, 및/또는 피크 온도가 251 ± 1℃인 흡열 피크(가열 속도 10℃/분)를 나타내는 거동을 특징으로 할 수 있다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2는 다형체 1보다 높은 용해도를 가지며, 더 쉽게 정제될 수 있고, 예를 들어 적합한 용매 시스템으로 결정화시키거나 또는 슬러리화시키는 등으로 추가 정제가 요구되는 경우에 유리하게는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 제조시에 단리된다. 다형체 2는 또한 80%의 높은 상대습도에서 약 0.4%의 수분을 흡수하는 낮은 흡습성을 특징으로 한다. 더 나아가, 다형체 2는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 바람직한 약리학적 효과를 위해 고용해도가 유리한 경우, 약학적 조성물, 또는 약제에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 25.3 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 13.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 25.3 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 위에 제공되었거나 또는 하기에 제공되는 임의의 하나 또는 그 이상의 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻는 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3에 관한 것으로, 도 3에 도시된 반사들에 대해 정확한 상대 강도가 전제조건은 아니며, 이들은 다를 수 있고, 본 발명의 또 하나의 구현예를 나타낸다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3은 후술되는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1로부터 수득될 수 있으며, 다시 수화물 1 등으로 전환될 수 있으며, 수화물 1은 예를 들어 적합한 용매 시스템으로 결정화시키거나 또는 슬러리화시키는 등으로 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드를 정제시키기 위한 방법에서 사용된다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.3 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 28.2 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 위에 제공되었거나 또는 하기에 제공되는 임의의 하나 이상의 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1에 관한 것으로, 도 4에 도시된 반사들에 대해 정확한 상대 강도가 전제조건은 아니며, 이들은 다를 수 있고, 본 발명의 또 하나의 구현예를 나타낸다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1은 단결정 구조 분석으로 측정되는 결정 변수(crystal parameter)를 또한 특징으로 할 수 있다. 수화물 1은 다음과 같은 셀 특징들을 갖는 사방정계 결정군 P212121에서 결정화된다: Z = 4, a = 8.18650(10)Å, b = 9.97420(10)Å, c = 32.8707(2)Å, α = β = γ = 90.00o(20℃에서).
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1은 시차주사열량분석(DSC)에서 실온 내지 약 100℃에서 폭 넓은 흡열 피크(이는 수분 손실과 연관된 것일 수 있음), 약 170℃에서의 더 날카로운 흡열 피크, 약 190℃에서의 발열 피크, 및 약 253℃에서의 용융 피크(가열 속도 10℃/분)의 거동을 또한 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 1 몰당, 2 ± 0.3 몰의 물을, 또 다른 구현예에서는 2 ± 0.1 몰의 물을, 또 다른 구현예에서는 약 2 몰의 물을 함유하며, 이때 수화물 1의 물 함량은 예를 들면 열중량 분석법을 통해 구했다. 따라서, 수화물 1은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 이수화물로도 지칭될 수 있다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1은 다형체 1보다 높은 용해도를 가지며, 더 쉽게 정제될 수 있고, 예를 들어 적합한 용매 시스템으로 결정화시키거나 또는 슬러리화시키는 등으로 추가 정제가 요구되는 경우에 유리하게는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 제조시에 단리된다. 수화물 1은 또한 낮은 흡습성을 특징으로 한다. 더 나아가, 수화물 1은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 바람직한 약리학적 효과를 위해 고용해도가 유리한 경우, 약학적 조성물, 또는 약제에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 22.8 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 6.2 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 22.8 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 위에 제공되었거나 또는 하기에 제공되는 임의의 하나 이상의 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 반사 모드로 CuKα1 방사선을 사용하여 얻는 도 5에 나타낸 것과 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2에 관한 것으로, 도 5에 도시된 반사들에 대해 정확한 상대 강도가 전제조건은 아니며, 이들은 다를 수 있고, 본 발명의 또 하나의 구현예를 나타낸다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2는 또한 시차주사열량분석(DSC)으로 측정하였을 때 약 99℃ 및 128℃를 중심으로 한 폭 넓은 흡열 피크들, 146℃에서의 작은 흡열 피크, 215℃에서의 발열 피크, 약 250℃에서의 용융 피크(가열 속도 10℃/분)의 거동을 또한 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 1 몰당, 6 ± 0.3 몰의 물을, 또 다른 구현예에서는 6 ± 0.1 몰의 물을, 또 다른 구현예에서는 약 6 몰의 물을 함유하며, 이때 수화물 2의 물 함량은 예를 들면 열중량 분석법을 통해 구했다. 따라서, 수화물 2는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 육수화물로도 지칭될 수 있다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2는 다형체 1보다 높은 용해도를 가지며, 더 쉽게 정제될 수 있고, 예를 들어 적합한 용매 시스템으로 결정화시키거나 또는 슬러리화시키는 등으로 추가 정제가 요구되는 경우에 유리하게는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 제조시에 단리된다. 수화물 2는 또한 낮은 흡습성을 특징으로 한다. 더 나아가, 수화물 1은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 바람직한 약리학적 효과를 위해 고용해도가 유리한 경우, 약학적 조성물, 또는 약제에 사용하기에 적합하다.
다형체 및 수화물의 특성, 이를테면 위에 명시한 이들의 용해도에 기반하는 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 정제 방법에 관한 것으로, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2, 다형체 3, 수화물 1 및 수화물 2 또는 이들의 임의의 혼합물 중 적어도 하나는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드를 제조 및 정제하는 동안 단리된다.
본 발명은 또한, 제약 또는 약제로서의, 다형체 1, 2 및 3, 수화물 1 및 2, 또는 다형체 및 수화물 중 적어도 하나를 포함하는 다형체 및 수화물의 혼합물 중에서 선택된, 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 또는 수화물의 용도에 관한 것으로, 이러한 용도는 예를 들면 WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 및 US 7462638에 이미 상세하게 기재된 화합물 I의 약리학적 활성에 근거한다. 본 발명의 일 구현예는 제약 또는 약제로서의 사용되는, 다형체 1 및 2, 또는 다형체 1 및 2 중 적어도 하나를 포함하는 다형체 혼합물 중에서 선택된 다형체에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 제약 또는 약제로서의 사용되는, 다형체 1 또는 적어도 다형체 1을 포함하는 다형체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 제약 또는 약제로서의 사용되는, 수화물 1 및 2, 또는 수화물 1 및 2 중 적어도 하나를 포함하는 다형체 및/또는 수화물 혼합물 중에서 선택된 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는, 다형체 1, 2 및 3, 수화물 1 및 2, 또는 이들 중 적어도 하나를 포함하는 다형체 및 수화물의 혼합물 중에서 선택된, 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 적어도 하나의 다형체 또는 수화물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 즉, 희석제 및 여타 보조제와 같은 비활성 물질을 포함하며; 화합물 I을 사용한 경우, 의학 및 수의학에서 제약 또는 약제로 이용될 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 다형체 1 및 2, 또는 다형체 1 및 2 중 적어도 하나를 포함한 다형체 혼합물 중 적어도 하나, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 다형체 1, 또는 적어도 하나의 다형체 1을 포함한 다형체 혼합물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 수화물 1 및 2, 또는 수화물 1 및 2 중 적어도 하나를 포함한 다형체 및/또는 수화물의 혼합물 중에서 선택된 수화물, 및 또는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 원한다면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1종 이상의 다른 적합한 약리학적 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 제약, 약제 및 약학적 조성물은 일반적으로 예를 들면 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여, 또는 피하, 관절재, 복강내 또는 정맥내 주사를 통해 투여될 수 있다. 더 나아가 본 발명의 일 구현예는 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 1 및 2 중에서 선택된, 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 적어도 하나의 다형체 또는 수화물을 1종 이상의 약학적으로 허용되며 약리학적 내성을 띠는 부형제, 그리고 원한다면, 1종 이상의 다른 적합한 약리학적 활성 화합물을 함께 투여 및 복용에 적합한 형태로 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
약학적 조성물의 예로는, 그래뉼, 가루, 설탕을 입힌 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 쥬스, 현탁액, 에멀젼, 드롭제 또는 주사가능한 용액이 있으며, 또한 통상적 보조 물질들, 이를테면 캐리어 물질, 붕괴제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활주제 또는 윤활제, 향료, 감미료 및 가용화제의 제조시에 지연 방출성 활성 화합물을 포함한 제제를 사용한다. 자주 이용되는 보조 물질로 언급할 수 있는 것 중에서, 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토오스, 만니톨 및 기타 당류, 탈크, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 동물유 및 식물유, 이를테면 대구 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 이를테면 멸균수 및 일가 또는 다가 알코올, 이를테면 글리세롤이 있다. 바람직하게, 약학적 조성물은 복용 단위로 제조되어 투여되며, 각 단위는 유효 성분으로서 본 발명에 따른 적어도 하나의 다형체 또는 수화물을 특정 용량으로 함유한다. 정제, 캡슐, 설탕을 입힌 정제, 또는 좌약과 같은 고형 복용 단위의 경우에 용량은 최대 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 300 mg일 수 있고, 앰플 형태의 주사액의 경우에 용량은 최대 약 300 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg일 수 있다. 대상, 구체적으로 포유동물, 특히 인간을 본 발명에 따른 적어도 하나의 다형체 및/또는 수화물 형태의 화합물 I로 치료할 때 사용되며, 원하는 치료 결과 또는 예방 결과를 얻는데 효과적인 용량은 다양하며, 특정 경우의 구체적인 사항들을 고려하여 의사가 결정한다. 당해 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 용량은 다양한 요인, 이를테면, 가령 치료받아야 하는 병태의 중증도, 전반적인 건강 상태, 투여 경로, 체중, 성별, 식습관, 투여 시간 및 경로, 원하는 치료 기간, 흡수 속도 및 배설 속도, 다른 약물들과의 병용, 및 기타에 따라 정해진다.
예를 들어, WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 및 US 7462638에 기재된 화합물 I의 약리학적 특성들로 인해, 본 발명에 따른 다형체 및 수화물은 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 모든 질환, 예를 들면, 운동 기관의 만성 질환, 이를테면 염증, 면역학적 또는 신진대사-매개 급성 및 만성 관절염, 관절증, 류마티스성 관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 이를테면 변형성 관절증, 척추증, 타입 II 당뇨, 염증성 장 질환, 반월 또는 무릎뼈 부상 또는 인대 파열에 따른 관절 트라우마 또는 상대적으로 장기간에 걸친 관절 고정에 따른 연골 결손, 연결 조직 질환, 이를테면 아교섬유증 및 치주 질환, 근육통 및 골대사 장애, 또는 종양괴사인자 알파(TNFα)의 과발현 또는 TNFα의 농도 증가로 인한 질환, 이를테면 악액질, 다발성 경화증, 두개와 대뇌의(craniocerebral) 트라우마, 크론병 및 장궤양, 또는 다른 질환들, 이를테면 죽상 경화증, 협착증, 궤양, 알츠하이드 질환, 근육 파손, 암 질환(세포 독성 제제를 사용한 치료 강화), 심근 경색, 통풍, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 바이러스 감염, 이를테면 플루, 간염, HIV 감염, AIDS, 또는 아데노바이러스 또는 포진 바이러스에 의해 걸리는 질환, 기생충 감염, 이를테면 말라리아 또는 나병, 진균 또는 이스트 감염, 수막염, 만성 염증성 폐질환, 이를테면 만성 기관지염 또는 천식, 급성 호흡 장애 증후군, 급성 활막염, 결핵, 건선, 당뇨, 이식된 장기에 대한 장기 수급자의 일부 또는 장기에서의 급성 또는 만성 거부 반응의 치료, 만성 그래프트-대-호스트 질환 및 염증성 혈관 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있고, 또한 급성 통증 및 만성 통증, 예를 들면 염증성 과정 또는 골관절염 과정과 연관된 통증의 치료에 사용될 수 있다. 치료가능한 만성 통증의 예로, 만성 근골격계 질환, 이를테면 요통, 월경 출혈과 연관된 통증, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 연관된 통증, 장염과 연관된 통증, 심근 염증과 연관된 통증, 다발성 경화증과 연관된 통증, 신경염과 연관된 통증, 암종 및 육종과 연관된 통증, AIDS와 연관된 통증, 화학요법과 연관된 통증, 절단 통증, 삼차신경통, 두통, 이를테면 편두통, 또는 신경병성 통증, 이를테면 대상포진-후 신경통이 있다. 치료가능한 급성 통증의 예로는, 부상에 따른 통증, 수술후 통증, 급성 통풍 발작과 연관된 통증, 또는 턱뼈 외과 수술에 따른 급성 통증이 있다.
본 발명의 일 구현예는, 본원에 언급된 임의의 하나 이상 질환의 치료, 예를 들면, 골관절염 또는 통증의 치료에서 사용하는 것을 포함한, 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 질환의 치료에 사용되는, 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 1 및 2 중에서 선택된, 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 또는 수화물; 본원에 언급된 임의의 하나 이상 질환의 치료, 예를 들면, 골관절염 또는 통증의 치료를 포함한, 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 다형체 또는 수화물의 용도; 필요로 하는 대상에 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 또는 수화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 언급된 임의의 하나 이상 질환의 치료, 예를 들면, 골관절염 또는 통증의 치료를 포함한, 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는 질환 치료에 사용되는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체; 약제 제조에서의 그 용도; 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때 상기 다형체는 다형체 1 및 2, 또는 적어도 다형체 1 및 2를을 포함하는 다형체 혼합물 중에서 선택된다. 본 발명의 일 구현예는 질환 치료에 사용되는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체; 약제 제조에서의 그 용도; 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때 상기 다형체는 다형체 1, 또는 적어도 다형체 1을 포함하는 다형체 혼합물이다. 본 발명의 일 구현예는 질환 치료에 사용되는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물; 약제 제조에서의 그 용도; 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때 상기 수화물은 수화물 1 및 2, 또는 적어도 수화물 1 및 2를 포함하는 다형체 및/또는 수화물의 혼합물이다.
본 발명은 또한 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 1 및 2 중에서 선택된, 본 발명에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 및 수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 다형체 및 수화물은 화합물 I의 용액 또는 화합물 I의 현탁액 또는 고형 화합물 I을 출발물질로 하여 각각의 다형체 또는 수화물에 적합한 조건 하에서 화합물 I을 결정화 또는 재결정화시키는 단계에 의해 수득될 수 있다. 원하는 다형체 또는 수화물의 제조에 사용되는 화합물 I의 용액 또는 현탁액은 화합물 I의 화학적 합성 말미에 직접 수득될 수 있거나, 또는 다른 다형체 또는 수화물, 다형체 및/또는 수화물의 혼합물 형태로 존재하는 앞서 수득된 화합물 I을 용해시키거나 현탁시켜 수득될 수 있으며, 이는 결정 특성과 관련하여 특징이 분석되지 않을 수 있다. 이러한 화합물 I은 "조 화합물 I"로 지칭될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 다형체 및 수화물은 예를 들면 조 화합물 I을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키거나 현탁시켜 화합물 I의 용액 또는 현탁액을 제공하고, 상기 용액 또는 현탁액을 유지, 가열, 냉각 및/또는 농축시키고/시키거나, 1종 이상의 추가 용매를 첨가하고/하거나, 섞는 것과 같은 교반 하에 또는 교반 없이, 원하는 다형체 또는 수화물의 시드 결정을 첨가하여, 원하는 다형체 또는 수화물의 결정 침전물을 형성하거나, 또는 원하는 다형체 또는 수화물의 형성될 수 있도록 하고, 원하는 다형체 또는 수화물을 단리시킴으로써 수득될 수 있다. 소량의 원하는 다형체 또는 수화물을 사용한 씨딩 단계는 원하는 형태의 결정화를 촉진시키는데 바람직한 절차이다. 화합물 I의 다형체 및 수화물의 제조는 통상적인 장치를 사용하여 표준 절차를 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 용액 또는 현탁액을 농축화시키는 단계는 대기압 또는 감압 하에서 용매를 부분적으로 또는 완전히 증류시킴으로써 행해질 수 있다. 다형체 또는 수화물의 단리 단계는 여과법 또는 진공 여과법 또는 원심분리법과 같은 임의의 통상적인 기법을 통해 행해질 수 있다. 단리 단계는 또한 초기에 분리한 고형물의 세척 조작; 및/또는 실온 및 대기압에서, 또는 고온 및/또는 감압 하에서의 건조 조작을 포함할 수도 있다.
화합물 I, 즉, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드는 예를 들어 WO 2004/022553 및 US 7285560에 기재된 바와 같이, 그리고 본원에서 후술되는 바와 같이 제조될 수 있다. 간단히 말해서, 화합물 I을 합성하기 위해, 예를 들어 WO 2004/022553 및 US 7285560에 기재된 바와 같이 2-[디-(tert-부톡시카보닐)아미노]아크릴산 메틸 에스테르 및 2-아닐리노-피리미딘으로부터 수득가능한 2-[비스-(tert-부톡시카보닐)]아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 염산과 같은 산으로 처리하여 탈보호시키고, 이렇게 수득된 라세미 2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 표준 조건 하에 키랄상에서의 분취용 고압 액체 크로마토그래피에 의해 거울상 이성질체로 분리한다. 해당 합성 과정이 예를 들면 WO 2004/022553 및 US 7285560에 기재되어 있는, 수득된 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 커플링제를 사용하여 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산과 반응시켜, (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 생성하고, 마지막 단계에서는 암모니아와 반응시켜 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드를 생성하며, 이는 예를 들면 (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온아미드로도 지칭될 수 있다.
상기 언급한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 합성의 마지막 단계를, (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르와, 메탄올 중의 덜 포화된 암모니아 용액, 이를테면 메탄올 중의 7N 암모니아 용액을 실온, 즉 약 20 내지 25℃에서 장시간(이를테면 3일) 동안 반응시킨 다음, 침전된 고형물을 여과법으로 직접 단리하는 방식으로 수행하면, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1이 수득된다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 메탄올 중의 암모니아 용액, 이를테면 7N 용액과, 실온에서 충분한 시간 동안(예를 들면, 3일 동안) 반응시키는 단계, 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다.
(S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산과 반응시킨 후, 암모니아와 반응시킴으로써 에스테르기를 아미드기로 전환시키는 대신에, 다른 합성 절차를 따라, 예를 들면, 가령 WO 2006/128585 및 US 2008/0214813에 합성법이 기재되어 있는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산, 또는 염기가 첨가될 필요가 없는 그의 염, 이를테면 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산의 나트륨염을, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링제의 존재 하에, 선택적으로는 하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 염기의 존재 하에, 가령 PCT/EP2011/063504에 합성법이 기재되어 있는 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-프로피온아미드와 반응시킴으로써, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드를 제조할 수도 있다.
앞서 언급한, (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-프로피온아미드로부터의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 합성을 용매로 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸피롤리딘-2-온의 혼합물을 사용하고, 실온, 즉 약 20 내지 25℃에서 수행하고, 반응후 처리를 위해 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 고형물을 여과법으로 직접 단리하면, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1이 수득된다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 또는 그의 염을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링제의 존재 하에, 선택적으로는 염기의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸 피롤리돈-2-온의 혼합물에서, (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-프로피온아미드와 실온에서 반응시키는 단계; 반응 혼합물을 물로 희석시키는 단계; 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다.
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1은 하나 이상의 단계에서 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다른 결정 형태, 이를테면 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 2로 전환될 수 있다.
예를 들면, 수화물 1을 적합한 용매 중에서 가열하고, 선택적으로는 원하는 결정 형태로 씨딩하고, 이에 따른 혼합물을 냉각시킴으로써, 다형체 1 및 2를 수득할 수 있다. 예를 들어, 다형체 1로 전환시키기 위해서는, 수화물 1을 아세톤 중에서 약 35℃ 내지 약 환류 온도(가령, 약 40℃)에 속하는 온도까지 가열하고, 이 혼합물을 소량의 다형체 1로 씨딩한 후, 약 40℃에 임의의 시간, 예를 들면 약 5 내지 약 10시간, 이를테면 약 6시간 동안 유지하고, 실온까지 냉각시킨 후, 고형물을 단리시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 아세톤 중에서, 다형체 1의 씨드 결정의 존재 하에, 예를 들면 약 40℃까지, 약 5 내지 약 10시간, 예를 들면 약 6시간의 기간 동안 가열하는 단계; 혼합물을 실온까지 냉각시키는 단계; 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다.
다형체 2로 전환시키기 위해서는, 수화물 1을 디이소프로필 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에서 약 60℃ 내지 약 70℃(예를 들면, 약 환류 온도 또는 약 68℃)에 속하는 온도까지 가열하고, 이 온도에 임의의 시간, 예를 들면 약 18 내지 약 30시간, 이를테면 약 24시간 동안 유지한 후, 실온까지 냉각시키고, 고형물을 단리시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 디이소프로필 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에서, 예를 들면 약 60 내지 약 70℃까지, 약 18 내지 약 30시간 동안(예를 들면, 약 24시간 동안) 가열하는 단계; 혼합물을 약 20 내지 25℃까지 냉각시키는 단계; 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다. 이러한 마지막, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2의 제조 방법의 일 구현예에서, 디이소프로필 에테르 및 메탄올의 혼합물은 메탄올을 약 3 내지 약 10 중량%, 다른 구현예에서는 약 4 내지 약 8 중량%, 또 다른 구현예에서는 약 6 중량% 함유한다.
다형체 3으로 전환시키기 위해서는, 수화물 1을 실질적으로 고온 및 감압 하에, 예를 들면 약 50 내지 약 70℃(이를테면 약 60℃), 약 20 내지 약 50 mbar(예를 들면, 약 30 mbar)에서, 표준 건조 캐비넷 안에서, 이수화물을 다형체 3의 무수물 형태로 변형시키기에 충분한 기간, 예를 들면 약 18 내지 약 30시간(이를테면 약 24시간) 동안 건조시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 약 50 내지 약 70℃의 온도 및 약 20 내지 약 50 mbar의 압력에서 약 18 내지 약 30시간의 기간 동안 건조시키는 단계를 포함한다.
다형체 3을 실온, 즉 약 20 내지 25℃ 및 대기압 하에, 무수물 형태를 이수물로 변형시키기에 충분한 기간 동안, 예를 들면 약 15 내지 약 25시간(이를테면, 약 17시간) 동안 수증기-함유 대기에 노출함으로써, 예를 들면, 공기 중에 개방된 상태로 둠으로써 수화물 1로 재전환시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약 20 내지 약 25℃의 온도에서 약 15 내지 약 25시간 동안, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3이 주변 대기로부터 물을 흡수하도록 허용하는 단계를 포함한다.
위에 대략 설명한 바와 같이 수화물 1로부터 수득될 수 있는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2를, 예컨대, 적합한 용매 중에서 가열하고, 그 혼합물을 선택적으로는 원하는 결정 형태로 씨딩하고, 선택적으로는 냉각시킴으로써, 2 of 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1 및 수화물 2로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, 다형체 1로 전환시키기 위해서, 다형체 2를 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 약 50 내지 약 60℃(예를 들면, 약 환류 온도 또는 약 60℃)의 온도까지 가열하고, 이 온도에 임의의 시간, 예를 들면 약 1 내지 약 5시간(이를테면, 약 2 내지 약 3시간) 동안 유지한 후, 실온까지 냉각시키고, 고형물을 단리시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2를 아세톤 및 물의 혼합물 중에서, 예를 들면 약 50 내지 약 60℃까지, 약 1 내지 약 5시간(예를 들면, 약 2 내지 약 3시간 동안)의 기간 동안 가열하는 단계; 혼합물을 약 20 내지 약 25℃까지 냉각시키는 단계; 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다. 이러한 마지막, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 제조 방법의 일 구현예에서, 아세톤 및 물의 혼합물은 각 경우에 물 1 부피부(parts by volume) 당 약 3 내지 약 6 부피부의 아세톤, 또 다른 구현예에서는 물 1 부피부 당 약 3 내지 약 5 부피부의 아세톤, 또 다른 구현예에서는 물 1 부피부 당 약 5 부피부의 아세톤을 함유한다.
수화물 2로 전환시키기 위해서, 다형체 2를 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 약 30 내지 약 40℃(이를테면, 약 40℃)의 온도까지 가열하고, 이 온도에 임의의 시간, 예를 들면 약 2 내지 약 10시간(이를테면, 약 4시간) 동안 유지한 후, 실온까지 냉각시키고, 고형물을 단리시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2를 아세톤 및 물의 혼합물 중에서, 예를 들면 약 40℃까지, 약 2 내지 약 10시간(예를 들면, 약 4시간 동안)의 기간 동안 가열하는 단계; 혼합물을 약 20 내지 약 25℃까지 냉각시키는 단계; 및 침전된 고형물을 단리시키는 단계를 포함한다. 이러한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2의 제조 방법의 일 구현예에서, 아세톤 및 물의 혼합물은 각 경우에 물 1 부피부 당 약 1 내지 약 3 부피부의 아세톤, 또 다른 구현예에서는 물 1 부피부 당 약 2 부피부의 아세톤을 함유한다.
도 1은 실온에서 CuKα1 방사선으로 반사 모드에서 측정하였을 때 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이때 x축은 회절각 2세타(도)이고; y축은 강도(임의의 단위 수)이다.
도 2는 실온에서 CuKα1 방사선으로 반사 모드에서 측정하였을 때 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이때 x축은 회절각 2세타(도)이고; y축은 강도(임의의 단위 수)이다.
도 3은 실온에서 CuKα1 방사선으로 반사 모드에서 측정하였을 때 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이때 x축은 회절각 2세타(도)이고; y축은 강도(임의의 단위 수)이다.
도 4는 실온에서 CuKα1 방사선으로 반사 모드에서 측정하였을 때 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이때 x축은 회절각 2세타(도)이고; y축은 강도(임의의 단위 수)이다.
도 5는 실온에서 CuKα1 방사선으로 반사 모드에서 측정하였을 때 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이때 x축은 회절각 2세타(도)이고; y축은 강도(임의의 단위 수)이다.
하기에서는, 본 발명의 다형체 및 수화물의 형성 및 특징 분석을 실시예를 통해 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 형성
(a) 2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르
1000 ml의 이소프로필 아세테이트에 2-[비스-(tert-부톡시카보닐)]아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르 100 g(212 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 470 ml의 5N 염산을 15℃에서 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 상들을 분리시키고, 얼음조에서 냉각시키면서 암모니아 수용액을 첨가시켜 수용액층의 pH를 8.5까지 조절하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에 증발시켜, 52.8 g (92 %)의 2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일 형태로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 273 (M++1, 100 %); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ= 8.31 (d (이중항), J = 4.8 Hz, 2 H), 7.40 (m (다중항), 2 H), 7.33-7.20 (m, 3 H), 6.70 (t (삼중항), J = 4.8 Hz, 1 H), 4.18 (dd (더블 이중항), J = 9.6 및 14.4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 9.5 및 14.3 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.43 (s (단일항), 3 H), 1.88 ppm (bs (넓은 단일항), 2 H); HPLC (컬럼: Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm; 용출액: n-헵탄 + 0.1 % 디에틸아민 : 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 (85:15); 유량: 1 ml/분; 검출 파장: 285 nm): 체류 시간 = 14.6분 (S 거울상 이성질체) 및 16.4분(R 거울상 이성질체).
(b) (R)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르 및 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르
10 g의 2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 키랄상에서 분취용 HPLC(컬럼: Chiralpak AS-H, 250 x 30 mm; 용출액: n-헵탄 : 에탄올 (5:1); 유량: 30 ml/분; 검출 파장: 257 nm; S 거울상 이성질체의 체류 시간: 12.5 분, R 거울상 이성질체의 체류 시간: 18.1 분)를 통해 거울상 이성질체들로 분리하였다. 2.6 g(52 %)의 (R)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르 및 2.6 g(52 %)의 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(c) (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르
얼음조에서 냉각시키면서 80 ml의 디메틸포르마미드에 2.36 g(8.80 mmol)의 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산을 용해시켜 얻은 용액에 4.01 g(10.6 mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 6.82 g(52.8 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여기에, 22 ml의 디메틸포르마미드에 2.40 g(8.80 mmol)의 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르(98.9% ee (거울상 이성질체가 과량으로 존재))를 용해시켜 얻은 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액과 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정한 후, 진공 하에 농축시켰다. 침전된 고형물을 흡인 여과시키고, 진공 하에 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 : 메탄올 (25:1))로 정제시켰다. 2.35 g(50 %)의 (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일 형태로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 522 (M+, 100 %); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.32 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40-7.14 (m, 7 H), 7.00 (bs, 1 H), 6.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.68 (dd, J = 6.9 and 9.4 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 7.1 및 9.3 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.95 ppm (bs, 3 H); HPLC (컬럼: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm; 용출액: n-헵탄 : 에탄올 (60:40), 유량: 1 ml/분, 검출 파장: 254 nm): 체류 시간 = 10.1 min (R 거울상 이성질체) 및 15.0분 (S 거울상 이성질체); S 거울상 이성질체의 ee = 94.7 %.
(d) 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드
메탄올 중의 암모니아 7N 용액 220 ml에 2.20 g(4.21 mmol)의 (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)프로피온산 메틸 에스테르(94.7 % ee)를 용해시켜 얻은 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고형물을 흡인 여과시킨 후, 진공 하에서 건조시켰다. X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1을 무색 고형물 형태로 1.75 g(82%) 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 507 (M+, 100 %); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =11.7 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.34 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43-7.10 (m, 9 H), 7.00 (bs, 1 H), 6.77 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.0 및 14.4 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 4.2 및 14.3 Hz, 1 H), 2.96 ppm (bs, 3 H); HPLC (컬럼: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm; 용출액: n-헵탄 : 에탄올 (50:50), 유량: 1 ml/min, 검출 파장: 238 nm): 체류 시간 = 10.2분(R 거울상 이성질체) 및 14.5분(S 거울상 이성질체); S 거울상 이성질체의 ee = 99.2 %.
실시예 2. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1의 형성
실온에서, 40 ml의 테트라하이드로퓨란 및 10 ml의 N-메틸피롤리딘-2-온을 5 g의 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-프로피온아미드, 5.65 g의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 나트륨염 및 7 g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 500 ml의 물을 천천히 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물로부터 침전된 고형물을 흡인 여과시키고, 50 ml의 물로 세정한 다음, 일정한 중량이 얻어질 때까지 실온에서 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 7.46 g 수득하였다.
실시예 3. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2의 형성
아세톤 및 물(부피비 2:1)의 혼합물 20 ml 중에서 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2 1.52 g을 40℃까지 가열하고, 이렇게 얻은 현탁액을 같은 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액의 약 1 ml를 시료로 취하고, 고형물을 흡인 여과시킨 다음, 일정한 중량이 얻어질 때까지 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2를 수득하였다.
실시예 4. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3의 형성
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 진공 건조 캐비넷 안에 넣고, 30 mbar의 압력과 60℃의 온도에서 24시간 동안 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3을 수득하였다. 칼-피셔 적정법으로 측정한 결과, 생성물 내 수분 함량은 0.09%였다.
실시예 5. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2의 형성
반응기 안에 있는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1 0.5 g에, 16.7 g의 디이소프로필 에테르 및 1.0 g의 메탄올을 첨가하고, 이렇게 생성된 현탁액을 요동 장치(Heidolph 합성 1; 500 rpm으로 조절됨) 안에 넣고, 환류 하에 내부 온도 68℃까지 가열하였다. 혼합물을 같은 온도에서 24시간 동안 유지하고, 실온까지 냉각되도록 두었다. 고형물을 흡인 여과시키고, 실온에서 8시간 동안 공기 중에서 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2를 수득하였다.
실시예 6. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1의 형성
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3을 실온에서 17시간 동안 공기 중에 노출시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 수득하였다.
실시예 7. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 형성
2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2 1.0 g, 및 아세톤 및 물(부피비 4:1)의 혼합물 15 ml를 교반 없이 내부 온도 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 같은 온도에 2.5시간 동안 유지한 후, 1시간 내에 24℃까지 냉각시켰다. 고형물을 흡인 여과시키고, 매 회 5 ml의 물로 2회 세정한 후, 진공 하에서 50 mbar의 압력 및 60℃의 온도에서 19시간 동안 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1을 0.89 g 수득하였다.
실시예 8. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 형성
반응기 안에 담긴 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1 0.6 g 및 15 ml의 아세톤을 요동 장치(Heidolph 합성 1; 500 rpm으로 조절함)에 넣었다. 이 혼합물을 소량의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1로 씨딩한 후, 내부 온도 40℃까지 가열하고, 같은 온도에 6시간 동안 유지하였다. 이렇게 생성된 현탁액의 약 1 ml을 시료로 취하고, 고형물을 여과시킨 다음, 일정한 중량이 얻어질 때까지 실온에서 건조시켜, X선 분말 회절도를 통해 확인된 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1을 1 g 수득하였다.
분석 방법
X선 분말 회절법(XRPD)
CuKα1(CuK-알파1) 방사선을 사용하여 반사 모드로 Bruker AXS D8 어드밴스 회절계를 통해 X선 분말 회절 측정을 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, X선 분말 회절을 실온에서 수행하였다. 시료들을 플랫 제제 상태에서 검사하였다. 측정 데이터를 Software EVA 12.0을 사용하여 시각화 및 평가하였다.
화합물 I의 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 1 및 2의 X선 분말 회절도를 도 1 내지 도 5에 도시하였다. X선 반사에서 관찰된 데이터를 다음과 같은 형태로 이하 제공하였다: 각도 2세타 (2θ) 단위 o(도), 괄호 안의 수치는 강도가 100%로 설정된 가장 강한 반사의 강도를 기준으로 한 상대 강도를 %로 표시한 것이다(강도는 임의의 단위 수로 측정됨). 이렇게 얻은 데이터를 각각 0.1o 및 1%의 배수로 반올림하였다. 위에 지적한 바와 같이, 제공된 각도 2세타는 ±2o의 마진 내에 속하는 것으로 이해하면 되며, 상대 강도는 시료 및 측정조건에 따라 더 큰 범위로 다양할 수 있고, 상대 강도의 주어진 정확한 값이 결정 형태의 존재에 대한 전제 조건으로 간주해서는 안 된다. 분류하자면, 상대 강도가 예를 들어 가장 강한 반사의 60%를 초과하는 반사는 강한 반사로 지칭될 수 있고, 상대 강도가 예를 들어 가장 강한 반사의 30% 내지 60%인 반사는 중간 반사로 지칭될 수 있으며, 이러한 중간 및 강한 반사들 및/또는 강한 반사들을 이용하여 화합물 I의 다형체 및 수화물의 특징을 분석한다.
다형체 1의 XRPD 반사(2세타[o] 상대 강도[%])
5.6o(5%), 10.4o(21%), 11.1o(8%), 11.4o(10%), 12.8o(13%), 13.2o(6%), 13.9o(11%), 14.2o(13%), 14.9o(100%), 17.2o(8%), 17.5o(19%), 18.0o(19%), 19.4o(35%), 19.7o(67%), 20.0o(55%), 20.4o(10%), 21.0o(20%), 22.3o(96%), 23.3o(15%), 24.1o(7%), 24.6o(21%), 25.0o(82%), 26.1o(6%), 27.0o(6%), 27.7o(16%), 28.9o(7%), 29.6o(9%), 30.2o(10%), 31.3o(7%), 31.9o(4%), 32.4o(6%), 33.1o(6%).
다형체 2의 XRPD 반사(2세타[o] 상대 강도[%])
5.8o(27%), 6.7o(100%), 8.2o(7%), 9.3o(60%), 9.9o(31%), 11.2o(65%), 13.5o(9%), 13.8o(8%), 14.3o(15%), 16.5o(25%), 17.0o(10%), 17.7o(21%), 18.1o(28%), 18.8o(24%), 19.4o(89%), 20.2o(15%), 20.4o(21%), 22.1o(41%), 24.2o(11%), 24.6o(8%), 25.5o(16%), 27.9o(12%), 30.0o(10%), 30.6o(8%)
다형체 3의 XRPD 반사(2세타[o] 상대 강도[%])
5.1o(17%), 5.6o(12%), 7.0o(16%), 7.5o(16%), 9.7o(14%), 11.2o(13%), 12.7o(19%), 13.4o(20%), 13.9o(30%), 15.2o(76%), 15.9o(59%), 16.6o(18%), 17.3o(36%), 19.2o(100%), 22.2o(83%), 23.2o(23%), 24.5o(33%), 25.3o(42%), 27.9o(23%), 28.7o(27%)
수화물 1의 XRPD 반사(2세타[o] 상대 강도[%])
5.3o(33%), 9.2o(19%), 10.7o(9%), 11.1o(25%), 12.0o(8%), 13.5o(44%), 14.0o(17%), 16.1o(20%), 17.2o(5%), 17.9o(51%), 18.5o(12%), 19.5o(69%), 21.0o(12%), 21.5o(100%), 22.4o(11%), 23.5o(33%), 24.9o(37%), 25.8o(16%), 26.5o(20%), 27.2o(7%), 28.2o(26%), 28.6o(9%), 29.4o(12%), 30.2o(12%), 31.3o(4%), 32.3o(3%), 32.7o(4%), 33.3o(3%)
수화물 2의 XRPD 반사(2세타[o] 상대 강도[%])
2.9o(100%), 5.3o(29%), 6.2o(9%), 8.3o(33%), 9.5o(13%), 11.0o(3%), 11.5o(28%), 12.8o(4%), 14.0o(11%), 14.7o(4%), 16.1o(3%), 16.8o(4%), 17.1o(14%), 18.0o(11%), 18.8o(4%), 19.7o(3%), 20.3o(6%), 21.3o(11%), 21.9o(6%), 22.8o(14%), 23.5o(7%), 24.7o(5%), 25.5o(4%), 26.1o(9%), 27.3o(5%), 28.6o(5%), 29.6o(4%), 30.1o(3%), 31.4o(3%), 31.8o(5%), 34.9o(4%)
결정 구조 구하기
아세톤 및 물(4:1)의 혼합물로부터 결정화시켜 얻은 후 Lindemann-유리 모세관에 밀봉한 결정을 X선 단결정 구조 분석하여, 화합물 I의 수화물 1의 결정 구조를 결정하였다. SMART APEX 영역 검출기, 저온 장치(모델 LT2) 및 구리 마이크로포커스 발생기(IμS)를 구비하며, 45 kV/650 mA로 작동하고, 이미지 포커스 스폿 직경이 약 250 μm인 포커싱 빔 Montel 다층 광학 옵틱을 갖춘 Bruker/AXS 3원 회절계 상에서 단결정 X선 회절 데이터를 모았다. 프로그램 SAINT + Release 6.45 프로그램으로 데이터를 처리하였다. 화합물 I의 수화물 1은 사방정계 결정군 P212121에서 결정화된다. 단위 셀의 데이터는 다음과 같다: Z = 4, a = 8.18650(10)Å, b = 9.97420(10)Å, c = 32.8707(2)Å, α = β = γ = 90.00o, 셀 부피 = 2684.02(5)Å3, 분자식 = C27H25N9O2 ㆍ 2 H2O, 산출된 밀도 = 1.345 Mgm-3(20℃에서).
시차주사열량분석(DSC)
METTLER DSC822e 기기를 사용하여 DSC 측정을 수행하였다. 구멍이 있고, 뚜껑으로 밀봉되는 40 μl Al-도가니를 사용하였으며, 달리 명시되지 않는 한 50 ml/분의 질소 가스 유량 및 통상 10 ℃/분의 가열 속도 하에 측정을 수행하였다. 측정 데이터를 소프트웨어 STARe V8.10으로 평가하였다. 화합물 I의 다형체 1의 경우, 시작 온도가 253℃이고 피크 온도가 257℃인 DSC 융점이 관찰되었다. 화합물 I의 다형체 2의 DSC 분석에서는, 시작 온도가 222℃이고 피크 온도가 225℃인 발열 피크에 이어, 시작 온도가 248℃이고 피크 온도가 251℃인 발열 피크가 관찰되었다. 화합물 I의 수화물 1 및 2의 DSC 거동을 아래에 설명하였다.
열중량 측정(TG)
METTLER TGA851e 기기를 이용하여 열중량 분석을 수행하였다. 구멍이 있고, 뚜껑으로 밀봉되는 100 μl Al-도가니를 사용하였으며, 50 ml/분의 질소 가스 유량 하에 측정을 수행하였다. 측정 데이터를 소프트웨어 STARe V8.10으로 평가하였다. 기체상 측정을 위한 셀이 구비된 Thermo-Nicolet 380 FT-IR 분광계와 결합된, 전술된 바와 같은 METTLER TGA851e 기기를 이용하여 휘발성 물질들의 TG를 적외선(IR) 분광 분석법으로 측정하였다. 측정된 IR 스펙트럼은 소프트웨어 OMNIC V.7.3을 이용하여 평가하였다. 화합물 I의 다형체 1 및 다형체 2를 융점까지 TG 분석한 결과, 중량 손실이 각각 0.2% 및 0.7%로 미미한 것으로 관찰되었다. 화합물 I의 수화물 1을 TG 분석한 결과, 실온 내지 120℃에서 6.4%의 단계적 중량 손실이 관찰되었다. 발생된 기체를 FT-IR 분석한 결과, 물이라는 것이 밝혀졌다. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 1몰 당 약 1.9몰의 물에 해당하는 중량이 손실된 것으로 관찰되었다. 화합물 I의 수화물 2를 TG FT-IR 분석한 결과, 실온 내지 140℃에서 17 내지 18 중량%의 물이 주로 두 단계에서 손실된 것으로 관찰되었으며, 이는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 1몰 당 약 6몰의 물에 해당한다.
동적 증기 흡착(DVS)
흡습성을 결정하기 위해, 수분 흡착/탈착 등온곡선을 표면 측정 시스템 DVS-1 기기 상에서 기록하였다. 25℃에서, 상대습도를 0%에서 95%까지 단계적으로 높인 후, 다시 0%로 낮추면서 두 개의 주기를 시행하고, 시료의 중량을 측정하였다. 데이터는 소프트웨어 DVSWin V.2.15를 이용하여 평가하였다. 화합물 I의 다형체 1 및 다형체 2의 DVS 분석 결과, 두 주기의 흡착 단계에서 다음과 같이 중량이 증가하는 것으로 관찰되었다.
Figure pct00002
용해도 구하기
아세톤 및 물(부피비 4:1)의 혼합물 내에서의 용해도를 결정하기 위해, 투과도 측정을 위해 구비된 온도조절식 다중 교반 장치(Avantium Crystal 16) 안에, 교반용 자석 막대를 갖는 스크류 캡 바이얼들을 넣고, 이들 바이얼 내 주어진 양의 용매(800 mg 내지 1200 mg) 중에 시험 물질의 0.5 mg 내지 50 mg로 된 시료들을 현탁시켰다. 700 rpm에서 교반하면서, 바이얼들을 실온에서 0℃까지 냉각시킨 다음, 3 ℃/시간의 가열 속도로 60℃까지 가열하고, 60℃에 2시간 동안 유지한 후 다시 0℃까지 3 ℃/시간의 냉각 속도로 냉각시켰다. 투과도 측정을 통해, 시료가 용해되었는지(100% 투과도) 또는 결정들이 존재하는지 결정하였다. 아세톤 및 물(부피비 4:1)의 혼합물에서 화합물 I의 다형체 1, 다형체 2, 수화물 1 및 수화물 2의 용해도는 다음과 같이 구해졌다.
Figure pct00003
숙성 실험
20℃에서의 숙성 실험(슬러리 전환)으로, 다형체 1 및 2, 및 수화물 1의 상대 안정도를 검사하였다. 다형체 1 및 다형체 2의 혼합물 81 mg, 다형체 1 83 mg, 및 수화물 1 60 mg으로 된 다형체 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 XRPD 분석하여, 세 가지 다형체가 모두 존재함을 확인한 후, 5개의 모세관에 분배하였다. 이들 시료를 현탁액 상태로 5일 동안 20℃에 유지하였다. 현탁액의 X선 분말 회절을 측정한 다음, 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시키고, 다시 X선 회절을 측정하였다.
전술된 다형체 혼합물을 출발물질로 하여, 숙성 실험(a) 내지 (e)를 특정 조건 하에 수행하였다.
(a) 다형체 혼합물을 물에 현탁시켰다. 이 현탁액을 5일 동안 20℃에서 교반한 다음, XRPD를 통해 분석한 결과, 다형체 1 및 수화물 1의 혼합물이라는 것이 확인되었다. 현탁액의 X선 분말 회절을 측정한 다음, 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시키고, 이에 수득된 고형물을 XRPD를 통해 다시 분석한 결과, 다형체 1만 발견되었다.
(b) 다형체 혼합물을 물/메탄올 1:1 (부피:부피)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 5일 동안 20℃에서 교반한 다음, XRPD를 통해 분석한 결과, 단지 다형체 1이라는 것이 확인되었다. 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시킨 후, 이에 수득된 고형물을 XRPD를 통해 다시 분석한 결과, 다형체 1만 발견되었다.
(c) 다형체 혼합물을 2-프로판올에 현탁시켰다. 이 현탁액을 5일 동안 20℃에서 교반한 다음, XRPD를 통해 분석한 결과, 단지 다형체 1이라는 것이 확인되었다. 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시킨 후, 이에 수득된 고형물을 XRPD를 통해 다시 분석한 결과, 다형체 1만 발견되었다.
(d) 다형체 혼합물을 아세톤에 현탁시켰다. 이 현탁액을 5일 동안 20℃에서 교반한 다음, XRPD를 통해 분석한 결과, 단지 다형체 1이라는 것이 확인되었다. 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시킨 후, 이에 수득된 고형물을 XRPD를 통해 다시 분석한 결과, 다형체 1만 발견되었다.
(e) 다형체 혼합물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 이 현탁액을 5일 동안 20℃에서 교반한 다음, XRPD를 통해 분석한 결과, 단지 다형체 1이라는 것이 확인되었다. 밤새 40℃, < 100 mbar에서 건조시킨 후, 이에 수득된 고형물을 XRPD를 통해 다시 분석한 결과, 다형체 1만 발견되었다.
모든 숙성 실험(a) 내지 (e)에서, 건조 후, 고형물은 다형체 1로 완전히 변형되었다. 상기 수행된 숙성 실험들을 통해, 다형체 1이 다형체 1, 2 및 수화물 1 중에서 열역학적으로 가장 안정적이라는 것이 확인되었다.

Claims (15)

  1. 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 수화물 1 및 수화물 2, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 결정 형태.
  2. 제1항에 있어서, 반사 모드로 CuK-알파1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 14.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1.
  3. 제1항에 있어서, 반사 모드로 CuK-알파1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ±0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2.
  4. 제1항에 있어서, 반사 모드로 CuK-알파1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 25.3 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3.
  5. 제1항에 있어서, 반사 모드로 CuK-알파1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 5.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1.
  6. 반사 모드로 CuK-알파1 방사선을 사용하여 얻은 X선 분말 회절도에서 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 22.8 ± 0.2(단위: 도(o))의 2세타(2θ) 각도에서 특징적 반사를 나타내는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 2.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 2 및 3, 및 수화물 1 및 2 중에서 적어도 하나, 및
    1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    제2항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 및
    1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제약으로서 사용되는, 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 2 또는 3 또는 수화물 1 또는 2.
  10. 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 질환의 치료에 사용되는, 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1, 2 또는 3 또는 수화물 1 또는 2.
  11. 제10항에 있어서, 경과 중 IkB 키나아제의 활성의 증가와 결부된 질환의 치료에 사용되는, 제2항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1.
  12. 제3항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2를 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 50 내지 60℃의 온도까지 가열하는 단계,
    혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키는 단계, 및
    침전된 고형물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 1의 제조 방법.
  13. 제5항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 디이소프로필 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에서 60 내지 70℃의 온도까지 가열하는 단계,
    혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키는 단계, 및
    침전된 고형물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2의 제조 방법.
  14. 제5항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 수화물 1을 50 내지 70℃의 온도 및 20 내지 50 mbar의 압력에서 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 3의 제조 방법.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 다형체 2, 다형체 3, 수화물 1 및 수화물 2, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 적어도 하나를 단리시키는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산 [(S)-1-카바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드의 정제 방법.
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