CN100361977C - 1-烷基-3-氨基吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了制备1-烷基吲唑的方法。该方法涉及使2-烷基氨基苄腈与亚硝基化剂反应，然后对所得亚硝胺进行还原-环化以形成1-烷基-3-氨基吲唑。1-烷基-3-氨基吲唑可脱氨基而形成1-烷基吲唑，该1-烷基吲唑可最终用于形成优选为药物活性物质的所需吲唑。本发明方法进一步能够形成富含对映体或纯的吲唑如氨烷基吲唑。

Description

1-烷基-3-氨基吲唑
发明背景
发明领域
本发明涉及可用作制备1-烷基吲唑的中间体的1-烷基-3-氨基吲唑且优选1-(羟烷基)-3-氨基吲唑。使用1-烷基-3-氨基吲唑作为中间体避免了不需要的副产物并产生对映体纯的最终药物活性产物。
相关技术描述
已知某些(氨烷基)吲唑可用于治疗中枢神经系统疾病(WO 98/30548)。WO 02/098861 A1和WO 02/098862 A1公开了制备(氨烷基)吲唑的方法。具体来说，这些申请公开了将2-(羟烷基)氨基苯甲醛转化为1-(羟烷基)吲唑，该1-(羟烷基)吲唑是制备1-(氨烷基)吲唑的有用中间体。
下列参考文献总体说明了1-烷基-3-氨基吲唑：US 3725431、3681382、3133081；DE 2248175；Kawakubo等人(1987)；Vivona等人(1979)；Bouchet等人(1980)；Parnell(1959)。特别是，Finch和Gschwend(1971)教导对2-苄基氨基苄腈(N-苄基氨基苄腈)进行亚硝基化然后还原产生了未环化的肼基苄腈。
还需要提供避免不需要的异构体并且能够产生大量的所需产物的进一步方法和中间体以生产1-(氨烷基)吲唑。
本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物都以其全部内容引入到本发明中并且构成本申请的一部分。
发明概述
通过提供一种可以按比例放大的方法以有效生产大量的1-(氨烷基)吲唑，本发明克服了以上提到的现有技术的问题和其它缺点。更具体来说，本发明提供了一种大量生产1-(氨烷基)吲唑同时避免大量的不需要的异构体或副产物的方法。
为了实现符合本发明目的的这些优点及其它优点，如这里具体表现和适当说明的，本发明涉及一种制备1-烷基吲唑的方法，包括：
a)对2-烷基氨基苄腈进行亚硝基化和还原-环化以形成1-烷基-3-氨基吲唑；和
b)对1-烷基-3-氨基吲唑脱氨基以形成1-烷基吲唑。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种制备1-(羟烷基)吲唑的方法，包括：
a)对2-(羟烷基)氨基苄腈进行亚硝基化和还原-环化以形成1-(羟烷基)-3-氨基吲唑；和
b)对1-(羟烷基)-3-氨基吲唑脱氨基以形成1-(羟烷基)吲唑。
本发明的其它特征和优点将在以下的说明中部分提出，或者可以通过实施本发明而得知。通过本说明书及所附权利要求书中特别指出的基本要素和组合可以实现和达到本发明的目的及其它优点。还应当理解以上的总体说明和以下的详细说明都仅仅是示例性和说明性的，意在提供如权利要求所述的本发明的进一步说明。
发明详述
本发明涉及1-烷基-3-氨基吲唑。更特别是，本发明涉及将1-烷基-3-氨基吲唑作为中间体用于制备1-烷基吲唑。本发明的优选实施方案涉及1-(羟烷基)-3-氨基吲唑，特别是将1-(羟烷基)-3-氨基吲唑用于制备1-(氨烷基)吲唑。可按照本发明方法制备的1-(氨烷基)吲唑优选为对映体纯产物，其优选可用作例如治疗青光眼的药物活性物质和/或可用于降低和控制正常或升高的眼内压。这里描述的方法避免了与脱除乙酸相关的问题并且能够按比例放大以大量生产用于药物组合物配制剂的材料。
在生产1-(羟烷基)吲唑的以往方法中，如WO 02/098862 A1和WO02/098861 A1所提出的，通过对2-(羟烷基)氨基苯甲醛进行亚硝基化然后还原-环化以形成1-(羟烷基)吲唑而进行反应。这些步骤采用了难以脱除的优选溶剂乙酸作为溶剂，并且副产物也难以脱除。而另一方面，本发明的方法采用易于脱除的溶剂并产生易于脱除的副产物。
在本发明的方法中，1-烷基吲唑可以通过对2-烷基氨基苄腈进行亚硝基化然后进行还原和环化以形成1-烷基-3-氨基吲唑来制备。该氨基吲唑然后可以脱氨基形成1-烷基吲唑。可根据本发明方法制备的优选1-烷基吲唑具有下式：
其中R为任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C12(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；R5是任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基、甲氧基苯基或(二甲胺基)苯基；以及
n＝0、1或2。
在具有前式的1-烷基吲唑中，最优选的是其中各变量具有如下含义的那些：
R为任选由苯基、OR5、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C6(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、CF3、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；
R5是任选由苯基、甲氧基苯基、甲氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基。
在本发明的优选实施方案中，可以对2-(羟烷基)氨基苄腈进行亚硝基化然后进行还原和环化以形成1-(羟烷基)-3-氨基吲唑。该1-(羟烷基)-3-氨基吲唑随后可以脱氨基以形成1-(羟烷基)吲唑。
优选采用易于脱除的溶剂进行亚硝基化/还原-环化和脱氨基的步骤。用于本发明方法的优选溶剂包括四氢呋喃和甲醇。该1-(羟烷基)吲唑随后可进一步反应形成所需的1-(氨烷基)吲唑，后者优选为对映体纯并优选为药物活性产物。所述1-(羟烷基)吲唑可与磺酰卤或磺酸酐反应以形成相应的磺酸酯。该磺酸酯可与金属叠氮化物反应产生1-(叠氮烷基)吲唑，后者进而与氢源和催化剂反应产生1-(氨烷基)吲唑。所述氢源优选为甲酸铵且催化剂优选为有机溶剂如乙醇存在下的活性炭上的钯。
优选，所述2-(羟烷基)氨基苄腈具有下式
Figure C20038010741500091
在该式中，R为由至少一个OH取代且任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C12烷基；R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；R5是任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基、甲氧基苯基或(二甲胺基)苯基；以及n＝0、1或2。
更优选，R为由至少一个OH取代且任选由苯基、OR5、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C6烷基；R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、CF3、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；R5是任选由苯基、甲氧基苯基、甲氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基或甲氧基苯基。
可以通过任何数量的反应方案制备本发明方法中使用的2-烷基氨基苄腈。例如，可通过在有机溶剂中使2-氟苄腈和烷基胺反应以形成2-烷基氨基苄腈。在优选的实施方案中，烷基胺为羟烷基胺且产物为2-(羟烷基)氨基苄腈。例如，可以在有机溶剂存在下使2-氟苄腈和1-氨基-2-丙醇反应以产生所需的2-(2-羟丙基)氨基苄腈。除了这些反应方案外，其它的反应方案也可以用来形成所需的2-烷基氨基苄腈原料。根据本发明，本领域的技术人员可制得各种为了本发明目的的2-烷基氨基苄腈原料。
如以下提出的优选实施方案和方案1的详细内容所示，可优选在至少一种有机溶剂存在下通过加入至少一种有机亚硝酸酯或无机亚硝酸盐而实现亚硝基化。合适亚硝酸酯(盐)的实例包括但不限于亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠。优选的溶剂包括但不限于醚，且更优选溶剂为四氢呋喃。可采用两种或更多种亚硝酸酯(盐)的结合物或混合物。这对于其它的反应物也是如此，即可以采用各种反应物的结合物或混合物。将所述亚硝胺中间体在有机溶剂存在下用还原剂处理以进行还原并同时发生环化，产生优选的1-(羟烷基)-3-氨基吲唑。优选不分离亚硝胺中间体而进行还原-环化步骤。优选还原剂为锌，并且在酸性盐如乙酸铵或氯化铵存在下进行还原。优选有机溶剂是四氢呋喃或甲醇，或四氢呋喃与甲醇的混合物。
本发明的1-(羟烷基)-3-氨基吲唑包括具有下式的化合物：
Figure C20038010741500111
其中R为任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C12(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；
R5是任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基、甲氧基苯基或(二甲胺基)苯基；以及
n＝0、1或2。
在具有前式的化合物中，优选的是其中各变量具有如下含义的那些：R为任选由苯基、OR5、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C6(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、CF3、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；以及
R5是任选由苯基、甲氧基苯基、甲氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5是苯基或甲氧基苯基。
按照本领域中已知的一般程序(如March(1992)中所述)进行反应可完成1-(羟烷基)-3-氨基吲唑的脱氨基。优选在氢化物源和有机溶剂存在下用有机亚硝酸酯处理1-(羟烷基)-3-氨基吲唑而完成脱氨基。合适有机亚硝酸酯的实例包括但不限于亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸异戊酯。氢化物源优选为次磷酸或次磷酸钠。最优选氢化物源为次磷酸。有机溶剂可以是醇如甲醇或乙醇，在这种情况下溶剂也可以作为氢化物源。有机溶剂一般是甲醇。
根据2-(羟烷基)氨基苄腈原料，可以形成所需吲唑如1-(氨烷基)吲唑。如优选实施方案和实施例所示，本发明基本上防止了不需要的异构体的形成并因此导致了改进的产率和更便宜的方法。本发明方法可采用外消旋的2-(羟烷基)氨基苄腈开始，或采用富含(R)-或(5)-对映体的2-(羟烷基)氨基苄腈开始。因此，本发明方法能够实现2-(羟烷基)氨基苄腈原料的很大灵活性，这进一步能够实现形成各种所需吲唑类如1-(氨烷基)吲唑的很大灵活性。可采用本发明方法形成的吲唑可用于例如治疗青光眼和/或降低或控制升高的眼内压。
本发明的优选方法采用2-烷基氨基苄腈，其中烷基由至少一个OH取代。在这样的反应顺序中能够带有OH是很大的优势并且是没有预料到的，因为本领域的技术人员可能预计OH不会在进一步的处理中保留下来。然而如实施例所示，本发明方法能够形成所需的吲唑而不需要羟基取代基上的保护基团。因此，本发明能够形成在本发明方法之前很难形成的各种所需吲唑。
对于优选的反应物和优选的反应方案，以下给出的是形成优选的1-烷基-3-氨基吲唑的优选反应方案，其中1-烷基-3-氨基吲唑随后进行形成1-烷基吲唑的优选反应。虽然以下给出了优选的组分，但是应当认识到本发明还包括根据本申请可易于被本领域的技术人员使用的其它反应物。
采用下列实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域的技术人员应当理解下列实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本发明实践中运行良好的技术，因此这些技术可认为构成本发明实践的优选模式。然而，根据本发明公开的内容，本领域的技术人员还应当理解：在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下，可以对公开的特定实施方案进行许多改变并且这些改变仍旧获得相同或相似的结果。
方案1
Figure C20038010741500131
实施例
制备(R)-6-苄氧基-1-(2-羟丙基)-3-氨基吲唑(2)
在氮气氛下将亚硝酸叔丁酯(759mL，6.38mol)加入按照WO 02/98861A1和WO 02/98862 A1所述的方法制备的(R)-4-苄氧基-2-(2-羟丙基)氨基苄腈(1)(1.20kg，4.25mol)在12L四氢呋喃中的搅拌溶液中。1小时后，将溶液冷却到15℃，并加入2.6L甲醇，然后加入10L饱和乙酸铵水溶液。在1.5小时内加入锌粉(1.1kg，17mol)，将反应温度保持在40℃以下。加入乙酸乙酯(10L)，从固体残余物中倾析出液相，并且与同样规模的另一次制备得到的液相合并。将合并的液相在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥(Na2SO4)有机溶液，用脱色活性炭处理，过滤并在真空中浓缩，得到1976g(78％)的2。
制备(R)-6-苄氧基-1-(2-羟丙基)吲唑(3)
在氮气氛下将次磷酸(3.45L 50重量％的水溶液)加入2(1975g，6.65mol)在23.7L甲醇中的搅拌溶液中。分两批加入亚硝酸异丁酯(1576mL，13.3mol)。将反应温度保持在53℃以下。3小时后加入Na2HPO4(8.5kg)在70L水中的溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取(先30L后15L)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用脱色活性炭处理，过滤并在真空中浓缩。所得产物用乙酸乙酯-己烷研制提纯，然后采用丙酮-己烷梯度通过二氧化硅进行洗脱，在真空浓缩后得到1260g(67％)的3。
根据本发明公开的内容可以制备和执行这里公开和要求的所有组合物和/或方法而无需采用不必要的实验。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不偏离本发明的概念、宗旨和范围的情况下可以对本发明的组合物和/或方法及这里所述方法的各个步骤或各个步骤间的顺序作出改变。更具体来讲，化学和结构上相关的某些试剂可替代这里描述的试剂以获得相似的结果，这将是显然的。认为所有这些对本领域技术人员来说显而易见的替代和修改都包括在如所附权利要求书定义的本发明的宗旨、范围和概念之内。
参考文献
按照文献提供的补充这里所给内容的示例性程序细节或其它细节的程度，下列参考文献特地引入本文作为参考。
美国专利及公开申请
3133081
3681382
3725431
外国专利及公开申请
DE 2248175
WO 98/30548
书籍
March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第4版，JohnWiley and Sons，纽约，721-723(1992)。
其它出版物
Kawakubo等人，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)35：2292(1987)。
Vivona等人，J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)16：783(1979)。
Bouchet等人，Tetrahedron(四面体)36：3523(1980)。
Parnell，J.Chem.Soc.p.(化学会志)2363(1959)。
Finch和Gschwend，J.Org.Chem.(有机化学杂志)36：1463(1971)。

Claims (4)

1.一种制备1-(羟烷基)吲唑的方法，该方法包括：
(a)对下式的2-(羟烷基)氨基苄腈进行亚硝基化和还原-环化，
其中
R为任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C12(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；
R5是任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基、甲氧基苯基或(二甲胺基)苯基；以及
n＝0、1或2，
形成下式的1-(羟烷基)-3-氨基吲唑：
Figure C2003801074150003C1
其中R和R1-R4各自具有上面对2-(羟烷基)氨基苄腈所述相同的含义；和(b)
(b)对1-(羟烷基)-3-氨基吲唑脱氨基以形成1-(羟烷基)吲唑，其中1-(羟烷基)吲唑具有下式：
Figure C2003801074150003C2
其中R和R1-R4各自具有上面对2-(羟烷基)氨基苄腈所述相同的含义。
2.如权利要求1的方法，其中
R为任选由苯基、OR5、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C6(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、CF3、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；R5是任选由苯基、甲氧基苯基、甲氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基。
3.具有下式的1-(羟烷基)-3-氨基吲唑：
Figure C2003801074150004C1
其中
R为任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C12(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、C(＝O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；
R5是任选由苯基、甲氧基苯基、(二甲胺基)苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5为苯基、甲氧基苯基或(二甲胺基)苯基；以及
n＝0、1或2。
4.如权利要求3的化合物，其中
R为任选由苯基、OR5、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5或由一个或多个F原子取代的C2-C6(羟基)烷基；
R1、R2、R3和R4各自是H、F、Cl、CF3、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5、N(R5)C(＝O)OR5、NO2、CN、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2，任选由苯基、C(＝O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(＝O)R5、OC(＝O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(＝O)R5或N(R5)C(＝O)OR5取代的C1-C6烷基；或者这里定义的R1和R2一起形成环，或者这里定义的R2和R3一起形成环，或者这里定义的R3和R4一起形成环；以及R5是任选由苯基、甲氧基苯基、甲氧基、苄氧基或由一个或多个F原子取代的C1-C6烷基，或R5是苯基或甲氧基苯基。
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