Nouveaux dérivés du 7,7-diméthylnorbornane.
<EMI ID=1.1>
7,7-diméthyl-norbornanes et leurs dérivés tels que définis ci-dessous sont de nouveaux composés et la demanderesse a constaté que les composés de cette série exerçaient une activité intéressante sur le système nerveux central.
La présente invention a par conséquent pour objet
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle:
<EMI ID=4.1>
R<1> et R<2> qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C6
<EMI ID=5.1>
ble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique saturé no� substitué ou substitué par un radical alkyle en C1-C6 et
R<3> représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore en configuration endo;
les composés en question pouvant éventuellement encore
<EMI ID=6.1>
quelle position de la chaîne alkylène de A ou par un groupe oxo ou hydroxy en position b de la chaîne alkylène de A, par rapport à l'atome d'azote (c'est-à-dire en position 10 lorsque n est égal à 2, en position 11 lorsque n est égal à 3, ou en position 12 lorsque n est égal à 4),
ainsi que les sels des composés en question.
<EMI ID=7.1>
que 1'on vient ajuste de définir ci-dessus sous <1>'appellation de composés de formule I.
On a effectué des essais sur des souris (compre- nant des tests anti-nicotiniques, anti-rabiques et d'électrochoc maximal) et ceux-ci ont montré que les composés de for-- mule I exerçaient une activité sur le système nerveux central. Les résultats des essais effectués indiquent que ces composés présentent un intérêt potentiel comme médicaments anti-Parkinsonien et/ou tranquilisants. L'essai anti-nicotinique effectué par la demanderesse était basé sur les procédés de Bianchi et Tomasi (Pharmacology, 1973 10,
226-237) et d'Aceto, Bentley et Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969, 37, 104-111). On a provoqué des convulsions chez des souris par injection intraveineuse (iv) ou intracérébrale (ic) de nicotine, le point final de l'essai étant pris comme la convulsion de l'expanseur tonique dans les tests iv et la convulsion clonique dans les tests ic.
Le test anti-rabique utilisé était celui de Tedeschi et coll.
(J. Pharmac. Exp. Ther. 125, 28-34) et le test d'électrochoc maximal mis en oeuvre était celui de Swinyard et coll. (J. Pharmac. Exp. Ther. 106, 319-330):
L'invention a également pour.objet des compositions pharmaceutiques (y compris des compositions vétérinaires), caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé conforme à la présente invention ou un de ses sels physiologiquement acceptables, en association avec un diluant ou excipient pharmaceutique.
<EMI ID=8.1>
R<2> peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en C1-C4
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
tent, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique, ce noyau est de préférence à 5 ou 6 maillons et peut, par exemple, être un radical pipéridino
ou pyrrolidino; de tels noyaux peuvent être substitués par
un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C6 (par exemple méthyle). Comme exemples de radicaux alkyle qui peuvent être présents sur la chaîne alkylène de A, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle.
En général, les composés préférés sont ceux dans lesquels tant R<1> que R2 représentent des-atomes d'hydrogène et également ceux dans lesquels la chaîne alkylène de A n'est pas substituée. Les composés dans lesquels n est égal à 3
(c'est-à-dire les composés aminopropyliques) forment également une classe de composés préférés, tout comme ceux dans lesquels R<3> représente un atome de chlore.
<EMI ID=11.1>
ce radical est de préférence un groupe monométhylamino ou
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
amino hétérocyclique, le noyau comporte de préférence 5 ou 6 chaînons et R<3> est de préférence un atome de chlore dans les composés en question. Lorsque la chaîne alkylène de A est substituée par un groupe alkyle, le substituant en question est, de préférence, un groupe méthyle en position ce ou en
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
montrée lors de la réalisation des tests et essais précités, on peut citer les substances suivantes:
<EMI ID=17.1>
norbornane;
<EMI ID=18.1>
diméthylnorbornane;
16) 1-(2-oxo-3-méthylamino-n-propyl)-2-endo-chloro7,7-diméthylnorbornane;
17) 1-(2-hydroxy-3-amino-n-propyl)-7,7-diméthylnorbornane;
<EMI ID=19.1>
21) 1-(2-pyrrolidinoéthyl)-7,7-diméthylnorbornane;
22) 1-(2-pipéridinoéthyl)-7,7-diméthylnorbornane; et
<EMI ID=20.1>
Ces composés peuvent se présenter sous
la forme de leurs sels , en particulier les chlorhydrates.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables auxquels la portée de la présente invention s'étend également, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, p-toluène sulfonates, méthane sulfonates, citrates, tartrates, acétates, ascorbates, lactates, maléates et succinates.
Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des fins d'administration à un ou plusieurs véhicules ou excipients classiques et, si on le souhaite, à d'autres agents médicinaux, de manière à obtenir des formes de compositions pharmaceutiques convenant à l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Si on le souhaite, les compositions peuvent se présenter sous une forme convenant à la libération retardée ou soutenue du principe actif.
Ainsi; par exemple, les compositions peuvent se présenter sous la forme de' comprimés, de capsules, de suppositoires et de solutions aqueuses ou huileuses convenant
à l'injection, par exemple, enfermées dans des ampoules. Les compositions se présentent de préférence sous la forme de doses unitaires, les doses unitaires étant, par exemple, composées de manière à fournir de 10 à 500 mg de principe actif par jour (pour un être humain adulte moyen possédant un poids corporel de 70 kg). Ces doses peuvent évidemment varier pour des enfants ou des animaux selon le poids.
Les composés conformes à l'invention qui ne
sont pas substitués en position a par rapport à l'atome d'azote se préparent commodément par réduction du carbonamide correspondant, c'est-à-dire un composé de la formule I dans laquelle la position 11, 12 ou 13, comme
il convient, est substituée par un groupement oxo (composés de la formule I dans laquelle A représente le radical <EMI ID=21.1>
Cette réaction peut, par.exemple, s'effectuer à l'aide d'un réactif du type hydrure capable de réduire des amides en amines, comme l'hydrure de lithium aluminium ou le diborane, dans un solvant organique inerte, par exemple, un solvant hydrocarboné, tel que le benzène ou le toluène, ou un éther solvant, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. La réaction avec l'hydrure de lithium aluminium se réalise commodément à la température de reflux du mélange réactionnel, bien que l'on puissé utiliser des températures moins élevées si on le souhaite. La réaction avec du dichlorane.peut, par exemple, se réaliser à une température de -10 à +30[deg.]C, commodément à la température ambiante. L'amine ainsi engendrée est commodément isolée sous la .forme d'un sel, par exemple le chlorhydrate.
Les amides nécessaires à titre d'intermédiaires pour la mise en oeuvre de cette réaction sont de nouveaux composés auxquels la portée de l'invention s'étend également.
Les amides nécessaires à la mise en oeuvre de la réaction de réduction peuvent se préparer à partir de l'acide carboxylique correspondant, c'est-à-dire les composés de la formule I dans laquelle A représente un groupe -CH2COOH,
<EMI ID=22.1>
alkylène est substituée par un radical alkyle.
Les amides peuvent être préparés en faisant réagir l'acide lui-même ou un de ses dérivés (par exemple un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure d'acide) sur de l'ammoniac ou une aminé de la formule HNR R .
Cette réaction est avantageusement effectuée à une basse température (par exemple -80 à +10[deg.]C), en présence <EMI ID=23.1>
le toluène ou dans un éther solvant tel que l'éther diéthylique.
<EMI ID=24.1>
céder à la réaction, ce dernier peut être préparé selon les technique classiques, par exemple, en faisant réagir l'acide
sur du chlorure de thionyle.
La préparation d'amide que l'on vient juste de dé-
crire constitue un procédé tout_particulièrement approprié ;:
à la préparation d'amides de la formule I dans laquelle A re-
<EMI ID=25.1>
les radicaux alkylène n'étant pas substitués ou étant substi-
<EMI ID=26.1>
En ce qui concerne les acides carboxyliques néces- saires à titre de matières de départ pour les préparations d'amides, on connaît les composés dans lesquels A représente un groupe -CH2COOH (c'est-à-dire l'acide 1-apocamphane acétique), étant donné qu'ils en constituent les dérivés 2-chlorés.
<EMI ID=27.1>
sont, par exemple, commodément préparés à partir d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe -C2H40H
(par exemple le 1-(2-hydroxyéthyl)-7,7-diméthylnorbornane),
en formant d'abord le composé 11-bromé correspondant, par exemple par chauffage au reflux avec de l'acide bromhydrique,
en présence d'un acide fort (par exemple l'acide sulfurique).
Le composé bromé peut ensuite être converti en acide souhaité, soit par réaction sur du magnésium et de l'anhydride carbonique, soit par réaction sur un cyanure de métal alcalin (par exemple KCN), suivie du traitement par une base forte, par * exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que le KOH.
Les acides carboxyliques de départ dans lesquels A représente un groupe -C3H6COOH (ou un tel groupe substitué par un radical alkyle), peuvent, par exemple, se préparer en traitant un composé brométhylé correspondant par un dialkylmalonate de métal alcalin (par exemple le diéthylmalonate
de sodium) et en hydrolysant ensuite le produit obtenu (par exemple avec du KOH). L'acide dicarboxylique ainsi produit peut ensuite être décarboxylé (par exemple par chauffage à <EMI ID=28.1>
se préparer par réaction d'un composé �-céto diazoïque (c'està-dire un composé de la formule I dans laquelle A représente
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
gent. Cette réaction se réalise, de préférence, dans une solution aqueuse de dioxanne, à une température modérée (par exemple 60-80[deg.]C).
Les composés �-céto diazoïques nécessaires à la réaction citée en dernier lieu (comme aussi ceux dans lesquels A représente un groupe -COCHN2 peuvent eux-mêmes se préparer par réaction d'un halogénure d'acide carboxylique convenable (c'est-à-dire un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe -COX, -CH2COX ou -C2H4COX
où X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore), sur du diazométhane. Cette réaction s'effectue avantageusement à une basse température (par exemple 0[deg.]C) dans un éther solvant (par exemple l'éther diéthylique), en utilisant un excès de diazométhane. Les halogénures d'acide utilisés comme matière de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction
se préparent également selon des techniques classiques.
Les composés qui sont substitués en position ? par rapport à l'atome d'azote par un groupe oxo ou hydroxy (c'està-dire les composés substitués en position 10 lorsque A re-
<EMI ID=31.1>
compositions.substitués en position 12 lorsque A représente
<EMI ID=32.1>
des composés �-céto diazoïques que l'on vient juste de décrire.
Les �-céto amines peuvent par exemple, se préparer en transformant d'abord le composé diazoïque en composé
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1>
réaction peut se réaliser en faisant réagir le composé diazoïque sur un acide halogénhydrique (par exemple HCl), par exemple, <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
paration d'amides à partir d'halogénures d'acide.
Lorsque l'on doit disposer d'un composé p-hydro- xylé, ce dernier peut, par exemple, être préparé en rédui- sant ensuite la p-céto aminé, par exemple, de la façon dé-
crite plus haut à propos de la réduction d'amides en aminés.
Les composés p-hydroxylés dans lesquels -NR <1> R <2> représente un groupe amino non substitué, peuvent se préparer
<EMI ID=39.1>
La réduction peut ici encore s'effectuer à l'aide de diborane ou d'hydrure de lithium aluminium, de la façon décrite plus haut. Les composés diazoïques de départ peuvent se préparer de la façon décrite plus haut et ils répondent à la formule
<EMI ID=40.1>
nal.
<EMI ID=41.1>
en position ? peuvent se préparer en faisant réagir un
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<EMI ID=43.1>
significations que l'on vient juste de définir), premièrement sur du N-cyclohexyl-N-iso-propylamino lithium et ensuite sur un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle), de
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
quelle R représente le groupe alkyle. Cet ester peut ensuite être transformé en son acide apparenté, par exemple avec du tribromure de bore; l'acide peut ensuite être converti en composé amino souhaité de la façon décrite plus haut, c'est- à-dire en passant par l'halôgénure d'acide et l'amide. L'ester
<EMI ID=46.1>
16
un composé hydroxyéthylique, hydroxypropylique ou hydroxy-
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
exemple, à l'aide d'hydrure de lithium aluminium. Ce composé hydroxyalkylique peut ensuite être transformé en composé haloalkylique correspondant, par exemple par traitement avec un <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Les composés conformes à l'invention peuvent également se préparer en faisant réagir le composé haloalkylique correspondant sur de l'ammoniac ou une amine de la for- mule HNR R . Cette réaction peut, par exemple, s'effectuer en chauffant le composé halogéné au reflux avec l'aminé dans un solvant convenable.(par exemple l'amine elle-même, un hydrocarbure, tel que le toluène ou un alcool), en présence d'un agent fixant les acides (par exemple carbonate de potassium ou un excès de l'amine). Ce procédé convient tout particulièrement à la préparation de composés dont la chaîne alkylène de A n'est pas substituée ou qui
<EMI ID=51.1>
Les composés halogénés utilisés pour la préparation en question (par exemple les composés 2-brométhylés) sont nouveaux et entrent par conséquent dans le cadre de l'invention.
Les composés dans lesquels la position a est substituée par un groupe alkyle peuvent se préparer par amination réductrice d'une cétone appropriée (c'est-à-dire un composé de la formule R4CH2COR7, dans laquelle R7 représente le groupe alkyle). Cette réaction peut, par exemple, se réaliser en faisant réagir l'acétone sur de l'ammoniac ou une amine de la formule HNR R , soit en présence d'hydrogène (sous une pression de, par exemple, 4 atmosphères), sur un catalyseur constitué d'oxyde de platine (par
<EMI ID=52.1>
_ hydrure de sodium. Lors de la mise en oeuvre du second procédé, le solvant de la réaction est avantageusement un mélange d'acide acétique et d'éthanol et, lors de la mise en oeuvre du procédé cité en dernier lieu, on peut utiliser un alcool, tel que le méthanol.
Les.matières de départ pour la réaction en ques-
<EMI ID=53.1>
par réaction sur un alkyl lithium.
<EMI ID=54.1>
alkyle (par exemple méthyle) et R<2> représente un groupe
<EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
peuvent, par conséquent, se préparer en faisant réagir le composé monosubstitué correspondant sur du formaldéhyde et de l'acide formique. D'une manière similaire, les amines non substituées correspondantes peuvent être alkylées de façon à engendrer des amines disubstituées.
<EMI ID=58.1>
R<2> représentent-tout deux de l'hydrogène et la position a
par rapport à l'atome d'azote n'est pas substituée, peuvent également se préparer en réduisant le composé cyanoalkylique correspondant (c'est-à-dire un composé de la formule R CH2CN). La réduction peut, par exemple, s'effectuer à l'aide d'hydrure de lithium aluminium, en utilisant les conditions réactionnelles précitées.
Les composés cyanoalkyliques nécessaires comme matières de départ pour la réaction mentionnée en dernier lieu peuvent, par exemple, se préparer à partir des composés hydroxyalkyliques correspondants en : (1) faisant réagir le composé hydroxyalkylique sur un halogénure d'hydrocarbylsulfonyle
<EMI ID=59.1>
férence, le chlorure de méthane sulfonyle), en présence de
<EMI ID=60.1>
dans un éther solvant et (2) traitant l'hydrocarbyl sulfonate engendré par un cyanure de métal alcalin (par exemple NaCN)
à des températures élevées, dans un solvant (par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle).
Les exemples qui suivent illustrent la présente
<EMI ID=61.1>
y figurent sont données en [deg.]C. L'abréviation "t.l.c. " se rapporte à la chromatographie en couche mince, réalisée sur de la silice.
EXEMPLES 1-6
<EMI ID=62.1>
Les aminocétones dont les propriétés sont résumées dans le tableau 1 annexé à la présente description ont été préparées par mise en oeuvre dû mode opératoire général suivant.
On a chauffé l'acide carboxylique approprié et le chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur et on a ensuite évaporé le mélange sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile.
On a ajouté goutte à goutte une solution de l'huile dans
<EMI ID=63.1>
diazométhane (approximativement 2 équivalents) dans de l'éther. On a agité le mélange à 0[deg.] pendant 2 heures et on
5 a ensuite fait passer de l'acide chlorhydrique à travers la
solution refroidie pendant 1 heure. Après repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, on a versé la solution sur un mélange de glace et d'eau et on a séparé la couche éthérée. On a réextrait la couche aqueuse avec de l'éther
0 et on a réuni les solutions éthérées. On a lavé les extraits
avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
utilisée sans autre purification.
<EMI ID=66.1>
et de l'amine appropriée (2,2 équivalents) dans du toluène
<EMI ID=67.1>
pérature ambiante et on !la ensuite filtrée. On a évaporé le filtrat sous vide;, on a dissous le résidu dans de l'éther
<EMI ID=68.1>
froide d'acide chlorhydrique dans de l'éther, on a sépare
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Les aminés dont les propriétés figurent dans le tableau 2 annexé à la présente description ont été préparées conformément au mode opératoire général suivant.
) On a précautionneusement ajouté une solution de
l'aminocétone ou du composé carbamylique approprié dans du tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'un excès d'hydrure de lithium aluminium dans le même solvant et on a porté le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'à ce que la réaction
<EMI ID=71.1>
en couche mince. On a détruit l'excès d'hydrure de lithium aluminium par l'addition précautionneuse d'eau et d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 0,5 heure et on a séparé la matière insoluble par filtration. On a évaporé le filtrat, <EMI ID=72.1> l'aminé brute résiduelle dans de l'éther et on a provoqué la précipitation du chlorhydrate par l'addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On a recueilli le
chlorhydrate par filtration, on l'a recristallisé dans le
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=74.1>
norbornane
On a ajouté une solution de diéthyl éthérate de trifluorure de bore (26,8 ml) dans du tétrahydrofuranne
(20 ml), en l'espace de 10 minutes, à une suspension agitée
de borohydrure de sodium (5,40 g) dans du tétrahydrofuranne
(80 ml) à 0[deg.] et on a agité le mélange ainsi obtenu, à la température ambiante, pendant 1 heure. On a ajouté une solu-
<EMI ID=75.1>
romane (2,58 g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) au mélange agité et on a poursuivi l'agitation pendant 20 heures supplé- mentaires. On a soigneusement versé le mélange ainsi obtenu sur de l'eau glacée (200 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (46 ml) au mélange. On a ensuite chauffé le mélange au reflux pendant 0,5 heure, on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau. On a séparé la couche
<EMI ID=76.1>
de sodium et on l'a extraite par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés (MgS04) et on
les a évaporés sous vide. On a dissous l'amine brute résiduelle (0,89 g) dans de l'éther et on a provoqué la précipitation du chlorhydrate par l'addition d'une solution éthé-
rée d'acide chlorhydrique. On a recueilli le produit indiqué
dans le titre (0,68 g) par filtration et on a recristallisé
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
EXEMPLES 42-50
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
au reflux, pendant 1 heure, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et on l'a hydrogéné pendant 4 heures à une pression de 4 atmosphères en se servant d'oxyde de platine (0,25 g) comme catalyseur. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat jusqu'à un faible volume avant de procéder à l'extraction par de l'éther. On a alcalinisé la phase aqueuse par une solution
<EMI ID=82.1>
par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau,
<EMI ID=83.1>
façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,15 g), que l'on a caractérisé comme.étant le chlorhydrate.
Méthode B
On a ajusté le pH d'une solution de l'amine appropriée (1,25 équivalent) ou du chlorhydrate d'amine
(1,25 équivalent) dans du méthanol à 7-8 en utilisant une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 5N ou de l'hydroxyde de potassium respectivement. On a agité du 7,7-diméthyl-1-(2-oxo-n-propyl)norbornane (1 équivalent ou son dérivé 2-chloré lorsque cela était approprié) à cette solution et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 0,25 heure. On a ajouté une solution de cyanoborohydrure de sodium
(2 équivalents) dans du méthanol et on a agite le mélange réactionnel pendant une durée dépendant de l'amine mise en oeuvre. On a ensuite alcalinisé le mélange avec de l'hydroxyde de potassium et on l'a extrait par de l'éther.
On a lavé les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique 2N et on . a alcalinisé les liqueurs de lavage réunies avec une solution d'hydroxyde. de sodium 2N. On a réextrait la base libé- rée dans de l'éther, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a <EMI ID=84.1>
base libre que l'on a transformée en chlorhydrate.
Méthode C
Autre préparation de chlorhydrate de 1-(2-diméthylamino-n-
<EMI ID=85.1>
On a chauffé un mélange de 1-(2-méthylamino-npropyl)-7,7-diméthylnorbornane (2,93 g) d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde (3,75 ml) et d'acide formique à 98 % <EMI ID=86.1>
le mélange avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N et
<EMI ID=87.1>
par de l'eau, on les a séchés (MgS04) et on les a évaporés
jusqu'à obtenir une huile (2,93 g).
On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther à une solution glacée de la base libre dans de l'éther (50 ml) et on a filtré le produit indiqué dans le titre. On a recristallisé la matière brute dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 2,24 g.
Les données relatives à des expériences et aux produits obtenus sont résumées dans le tableau 3 annexé à la présente description.
EXEMPLE 51
<EMI ID=88.1>
On a ajouté une solution de 2-endo-chloro-1-(3-2diazo-2-oxo)propyl-7,7-diméthylnorbornane (4,81 g) dans du
<EMI ID=89.1>
drure de lithium aluminium (1,9 g) dans du tétrahydrofuranne (30 ml), en l'espace de 0,3heure). On a ensuite agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 0,25 heure et on l'a refroidi dans un bain de glace. On a
<EMI ID=90.1>
10 ml) et on a agité le mélange à là température ambiante pendant 0,5 heure avant de procéder à la filtration à travers du Kieselguhr. On a évaporé le filtrat jusqu'à un faible volume, on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau et on
_a séparé la couche éthérée. On a extrait la solution aqueuse par une quantité supplémentaire d'éther et on a réuni les extraits. Après lavage à l'eau, on a extrait la solution éthérée à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et on a alcalinisé la solution acide totale avec de l'hydroxyde de sodium 2N. On a extrait la base libre ainsi obtenue par de l'éther, on a
lavé la solution éthérée avec de l'eau et on l'a séchée
<EMI ID=91.1>
libre que l'on a transformé en chlorhydrate indiqué dans le titre. (0,589 g) P.F. 176-179[deg.] (d)(dans propane-2-ol).
(Trouvé: C, 53,8; H, 8,7; Cl, 26,1; N, 5,6.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
norbornane
Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 40,
<EMI ID=94.1>
norbornane (10,31 g) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,67 g), P.F. 268[deg.] (d) dans éthanol absolu/éther).
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
Autre préparation de chlorhydrate de 1-(3-amino-n-propyl)-2-
<EMI ID=98.1>
On a ajouté une solution de chlorure de méthane sulfonyle (0,43 ml) dans du chlorure de méthylène (5 ml), en l'espace de 10 minutes, à une solution agitée de 2-endo-
<EMI ID=99.1>
(1 ml) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à 0[deg.]. Après
30 minutes, on a lavé le mélange réactionnel, successivement avec de l'eau glacée, une solution froide d'acide chlorhydrique N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et
<EMI ID=100.1>
l'a évaporée sous pression réduite. On a purifié le résidu
(1,28 g) par chromatographie en couche de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,1 g),(trouvé: C, 51,7; H, 7,6; Cl, 12,4; S, 11,4. C12H21Cl03S exige G, 51,3; H, 7,5; Cl, 12,6; S, 11,4 %).
<EMI ID=101.1>
On a agité un mélange de méthane sulfonate de 2-endo chloro-1-apocamphane-S-éthyle (0,9 g), de cyanure de sodium
(0,45 g) et de diméthylformamide (8 ml), à une température de
50 à 60[deg.], pendant 4 heures. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel et on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée .
<EMI ID=102.1>
fié le résidu (0,74 g) par chromatographie en couche de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile.
S4[pound]8&^ï!^^ --��
<EMI ID=103.1>
7,7-diméthylnorbornane
On a lentement ajouté une solution de 2-endo chloro-
<EMI ID=104.1>
l'éther anhydre (15 ml) à une suspension agitée d'hydrure de :.
<EMI ID=105.1>
agité le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure et on l'a ensuite refroidi dans de la glace. On a ajouté précautionneusement de l'eau.et on a filtré la suspension.
On a lavé le filtrat avec de l'eau, on l'a séché (MgS04) et
on l'a évaporé sous pression réduite. On a traité le résidu
(0,46 g) dans de l'éther (15 ml) par un léger excès d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 8N et on a recueil- li le sel (0,38 g) par filtration. La cristallisation dans
un mélange d'éthanol-et d'éther a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,34 g, 57 %), P.F. 2480 décomp.).
EXEMPLE 54
1. Comprimé contenant 40 mg d'ingrédient actif (par comprimé)
<EMI ID=106.1>
On a tamisé l'ingrédient actif à. travers un crible à mailles de 0,149 mm, on l'a mélangé au lactose, à l'amidon et à l'Aérosil et on a retamisé le tout à travers un crible
à mailles de 0,250 mm. On a dissous la polyvinylpyrrolidone dans de l'alcool dénaturé au méthanol et on a utilisé la solution ainsi obtenue pour procéder à la granulation du mélange pulvérulent. On a fait passer le granulé humide à tra- vers un crible à mailles de 1,68 mm et on l'a séché avant
de le faire passer par un tomis à mailles de 0,84 mm, en procédant à la lubrification avec du stéarate de magnésium et à la compression.
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
On a préparé les dragées de la manière indiquée en
(1) ci-dessus, c'est-à-dire que l'on a procédé à la granula-
<EMI ID=109.1>
pyrrolidone dans de l'alcool dénaturé au méthanol.
On décrira ci-dessuus la préparation de certains composés intermédiaires .nécessaires pour l'obtention des ccmposés décrits dans les exemples susmentionnés.
Préparation 1
Apocamphaneacétate d'éthyle
On a chauffé de l'acide apocamphane acétique (9,13 g) et de chlorure de thionyle (10 ml) au bain de vapeur pendant
1 heure et on a ensuite procédé à une évaporation sous vide.
On a ajouté de l'éthanol absolu (0,6 ml), en l'espace de 0,25 heure, à une solution refroidie et agitée du résidu dans de 1 ' éther séché au sodium (25 ml). On a ensuite agité la solution
<EMI ID=110.1>
de l'eau (150 ml). On a extrait le produit par de l'éther et on a lavé les extraits réunis successivement avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On a
<EMI ID=111.1>
de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre que l'on a distillé à 65[deg.] et sous une pression de 0,3 mm de Hg. Rendement:
-9,10 g (trouvé: C, 73,9; H, 10,7; C13H2202 exige C, 74,2;
<EMI ID=112.1>
Préparation 2
2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propionate d'éthyle
On a ajouté goutte à goutte une solution 2,1 M
(10,5 ml) de butyl lithium dans de l'hexane à une solution agitée de N-isopropylcyclohexylamine (3,11 g) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), refroidie à -78[deg.] sous atmosphère d'azote. On a agité la solution jaune pâle ainsi obtenue à
-78[deg.] pendant 0,25 heure avant de procéder à l'addition de l'apocamphane acétate d'éthyle (4,20 g) et on a ensuite <EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
température s'élever jusqu'à -20[deg.] en l'espace de 0,75 heure.
On a ensuite acidifié le mélange'ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé les extraits réunis à plusieurs reprises avec de l'eau,
<EMI ID=115.1>
duit brut (4,33 g). On a distillé l'huile à 60[deg.] et 0,2 mm de
Hg de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,92 g), sous la forme d'un liquide jaune pâle . (Trouvé: C, 75,6;
<EMI ID=116.1>
Préparation 3
Acide 2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propioniaue
On a ajouté, goutte à goutte, du tribromure de bore
(38,0 ml) à une solution agitée de 2-(7,7-diméthylnorborn-1yl)propionâte d'éthyle (22,4 g) dans du dichlorométhane
(170 ml), refroidie à -78[deg.]. Après l'achèvement de l'addition, on a maintenu la température à -78[deg.] pendant 1 heure et on l'a ensuite laissé revenir à la température ambiante et on a agité le mélange jusqu'au lendemain. On a versé le mélange dans un
<EMI ID=117.1>
de dichlorométhane. On a lavé les extraits réunis avec de
<EMI ID=118.1>
jusqu'à obtenir une huile (20,66 g).
On a extrait une solution de l'huile dans de l'éther à plusieurs reprises avec de l'hydroxyde de sodium 2N. On a lavé la solution éthérée résiduelle avec de l'eau, on l'a sé-
<EMI ID=119.1>
_ huile (15,01 g) que l'on a identifiée (à l'aide de spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire) comme étant de l'anhydride 2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propionique. On a acidifié les extraits alcalins avec de l'acide chlorhydrique 2N et on a extrait l'acide libre dans de l'éther. On a lavé les
<EMI ID=120.1>
porés sous vide de façon'à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,80 g) sous la forme d'un solide de couleur crème,
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<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>
à 100[deg.] pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a extrait la solution refroidie par de l'éther et on a écarté les extraits. On a acidifié la solution alcaline résiduelle avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'a extraite par de l'éther. On a combiné les extraits, on les a lavés avec-de l'eau, on les
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composé indiqué dans le titre (12,36 g), identique à un échantillon authentique.
Préparation 4
<EMI ID=125.1>
On a refroidi une solution d'acide 1-apocamphane acétique (9,12 g) dans de l'éther séché au sodium (50 ml) dans un bain de glace et on l'a agitée sous atmosphère d�a�ote
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. Après agitation pendant 0,5 heure, on a extrait le mélange dans de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On a séché la solution
<EMI ID=128.1>
résiduelle sous une pression de 0,1 mm. On a recueilli le composé indiqué dans le titre sous la forme de la fraction bouillant à 44,5-47[deg.]. Rendement: 5,1 g (trouvé: C, 80,3;
H, 11,3. C12H200 exige C, 79,9; H, 11,3%).
Préparation 5
<EMI ID=129.1>
diméthyl-norbornane (42,0 g, 0,25 mole) d'acide bromhydrique à 48 % (63,0 ml) et d'acide sulfurique concentré (14 ml) au reflux pendant 4 heures, on l'a refroidi , versé dans de l'eau
(500 ml) et extrait par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium
<EMI ID=130.1>
sous vide de façon à obtenir le produit indiqué dans le titre
(50,9 g), P.F. 68-71[deg.] �-dans du pétrole léger (P.E. 40-60[deg.])_7'
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
Les amides dont les propriétés sont rassemblées dans le tableau 4 annexé à la présente description ont été
préparés par mise en oeuvre de l'une quelconque ou des deux méthodes suivantes.
On a chauffé l'acide carboxylique approprié et le
chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur pendant heu-
re et on a ensuite procédé à une évaporation sous vide jus-
qu'à obtenir une huile. On a ensuite utilisé le chlorure d'acide obtenu dans les préparations suivantes, sans autre purification.
Méthode A
On a agité une solution du chlorure d'acide fraîche-
ment préparé dans du toluène et on l'a refroidie dans un bain
de glace, tout en y ajoutant, goutte à goutte, une solution
<EMI ID=133.1>
lents) dans du toluène. Une fois l'addition terminée, on a laissé revenir le mélange à la température ambiante et on l'a filtré. On a évaporé le filtrat, on l'a dissous- dans de l'éther, on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et on l'a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant organique a permis d'obtenir l'amide brut que l'on
a purifié par chromatographie en couche mince de préparation et/ou cristallisation.
Méthode B
On a ajouté, goutte à goutte, une solution du chlorure
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
abandonné à la température ambiante jusqu'au lendemain. L'élimi- nation du solvant sous vide a permis d'obtenir une huile jaune.
que l'on a utilisée sans autre purification.
On a agité un mélange d'une solution concentrée d'am-
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
lendemain à la température ambiante et on l'a ensuite filtré.
On a extrait le filtrat par de l'éther et on a lavé les extraits
<EMI ID=140.1>
une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage (MgS04) on a évaporé le solvant sous vide jus-
qu'à obtenir du 1-(3-amino-3-oxo)-n-propyl-7,7-diméthylnorbornane (3,80 g).
On a préparé d'autres amides indiqués dans le tableau 4 par mise en oeuvre du mode opératoire susmentionné.
On a utilisé la méthode A dans les préparations 6-
21 et 25-36 et on a au surplus utilisé la méthode B comme
autre procédé dans les préparations 18 et 20. On a utilisé
la méthode B pour les préparations 22-24.
Préparation 37
<EMI ID=141.1>
Méthode A
On a ajouté une solution de 1-(2-bromoéthylà-7,7diméthylnorbornane (4,623 g) dans de l'éther sec (20 ml) à des tournures de magnésium (0,534 g) et un cristal d'iode.
On a agité le mélange réactionnel et on a procédé à l'addition du composé bromé à un débit permettant de conserver un reflux modéré. Une fois l'addition achevée, on a agité le mélange et on l'a chauffé au reflux pendant 0,5*heure puis on l'a refroidi. On a fait passer de l'anhydride carbonique à
<EMI ID=142.1>
mélange ainsi obtenu sur un excès d'anhydride carbonique
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<EMI ID=147.1>
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On a agité un mélange de 1-(2-bromoéthyl)-7,7-
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
le tout au reflux pendant 47 heures. On a ajouté de 11 hydroxyde de potassium (16,84 g) et on a chauffé le mélange agité au <EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
et on a procédé à une extraction avec de l'éther. On a re-
froidi la phase aqueuse résiduelle dans un bain de glace et
on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On a séparé le produit indiqué dans le titre (5,96 g) par filtration et on l'a séché. Préparation 38
Acide 4-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)butyrique
On a dissous du sodium métallique (3,79 g) dans
de l'éthanol absolu (75 ml) et on a ajouté, goutte à goutte, du malonate de diéthyle redistillé (24,00 g), cette addition étant suivie de celle de 1-(2-brométhyl)-7,7-diméthylnorbornane (23,20 g). Après agitation et chauffage du mélange au reflux pendant 2,5 heures, on a chassé la plus
grande partie de l'éthanol par distillation et on a ajouté
une solution d'hydroxyde de potassium (33,0 g) dans de l'eau
(50 ml) au résidu. On a agité la solution ainsi obtenue et
on l'a chauffée au reflux pendant 1,25 heure et on a chassé davantage d'éthanol par distillation. On a refroidi le mé- ' lange ainsi obtenu, on l'a acidifié avec de l'acide sulfurique à 50 % et on l'a extrait à plusieurs reprises par de
l'éther. On a chauffé le résidu solide obtenu par évaporation des extraits éthérés séchés (MgS04) à 170-180[deg.] au bain
d'huile pendant 0,75 heure). On a refroidi le résidu, on l'a
repris dans de l'éther et on l'a extrait par de l'hydroxyde
de sodium 2N. On a acidifié les extraits alcalins par de
l'acide chlorhydrique 5N et on a extrait l'acide libéré par
de l'éther pour laver ensuite la solution obtenue avec de
<EMI ID=153.1>
vide a permis d'obtenir le produit indiqué dans le titre
(14,15 g). On a purifié une petite quantité du produit par chromatographie en couche mince de préparation de façon qu'il y ait un solide de teinte blanche possédant un P.F. de 72-
73[deg.]. (Trouvé: C, 74,15; H, 10,5. C13H2202 exige CI-'741,2;
H, 10,5 %).
On a utilisé la masse de la matière obtenue sans autre purificiation.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
nyle (9,52 g) à une solution agitée de 2-endo-chloro-1-(2hydroxyéthyl)-7,7-diméthylnorbornane (8,1 g) dans de la pyridine sèche (3,16 g) et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 0,75 heure. Après avoir laissé refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau (100 ml) et on l'a agité pendant 0,75 heure. On a extrait le mélange par de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau,
une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On a distillé le produit indiqué dans le titre
<EMI ID=156.1>
7,20 g, P.E. 102-108[deg.] à 1,2 mm de Hg. (Trouvé: C, 59,7; H, 7,9;
<EMI ID=157.1>
Par mise en oeuvre d'un mode opératoire similaire
à celui décrit dans la préparation 38, le 1-(2-chloréthyl)2-endo-chloro-7,7-diméthylnorbornane (21,4 g) a donné le produit indiqué dans le titre (12,64 g), produit que l'on a utilisé sans autre purification.
<EMI ID=158.1>
matographie en couche mince de préparation et recristallisation dans du n-pentane. P.F. 51-53[deg.] (Trouvé C, 65,2; H, 8,9;
<EMI ID=159.1>
Préparation 41
2-endo-chloro-1-(3-diazo-2-oxo)propyl-7,7-diméthylnorbornane
On a chauffé de 1-acide 2-endo-chloro-1-apocamphaneacétique (10,85 g) et du chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur pendant 1 heure et on a ensuite procédé à une évaporation sous pression réduite de façon à obtenir une huile.
On a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'huile dans de l'éther sec, sous agitation, à 0[deg.], à une solution éthérée de diazométhane (environ 2 équivalents). On a agité la solution à 0[deg.] pendant 1 heure et on l'a ensuite abandonnée à la température ambiante jusqu'au lendemain. L'élimination du solvant sous vide a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (12,0 g) que l'on a utilisé sans autre purification.
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<EMI ID=191.1>
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<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
formule:
<EMI ID=198.1>
dans laquelle
<EMI ID=199.1>
R et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en
<EMI ID=200.1>
l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 4-7 chaînons qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un groupe alkyle
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
en configuration endo,
les composés en question pouvant encore éventuellement être
<EMI ID=203.1>
position sur la chaîne alkylène de A ou par un groupe oxo
ou hydroxy en position � de la chaîne alkylène de A, par rapport à l'atome d'azote,
ainsi que les sels des composés précités.