Nouveaux dérivés du 7,7-diméthylnorbornane.
<EMI ID=1.1>
7,7-diméthyl-norbornanes et leurs dérivés tels que définis ci-dessous sont de nouveaux composés et la demanderesse a constaté que les composés de cette série exerçaient une activité intéressante sur le système nerveux central.
La présente invention a par conséquent pour objet
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle:
<EMI ID=4.1>
R<1> et R<2> qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C6
<EMI ID=5.1>
ble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique saturé no� substitué ou substitué par un radical alkyle en C1-C6 et
R<3> représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore en configuration endo;
les composés en question pouvant éventuellement encore
<EMI ID=6.1>
quelle position de la chaîne alkylène de A ou par un groupe oxo ou hydroxy en position b de la chaîne alkylène de A, par rapport à l'atome d'azote (c'est-à-dire en position 10 lorsque n est égal à 2, en position 11 lorsque n est égal à 3, ou en position 12 lorsque n est égal à 4),
ainsi que les sels des composés en question.
<EMI ID=7.1>
que 1'on vient ajuste de définir ci-dessus sous <1>'appellation de composés de formule I.
On a effectué des essais sur des souris (compre- nant des tests anti-nicotiniques, anti-rabiques et d'électrochoc maximal) et ceux-ci ont montré que les composés de for-- mule I exerçaient une activité sur le système nerveux central. Les résultats des essais effectués indiquent que ces composés présentent un intérêt potentiel comme médicaments anti-Parkinsonien et/ou tranquilisants. L'essai anti-nicotinique effectué par la demanderesse était basé sur les procédés de Bianchi et Tomasi (Pharmacology, 1973 10,
226-237) et d'Aceto, Bentley et Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969, 37, 104-111). On a provoqué des convulsions chez des souris par injection intraveineuse (iv) ou intracérébrale (ic) de nicotine, le point final de l'essai étant pris comme la convulsion de l'expanseur tonique dans les tests iv et la convulsion clonique dans les tests ic.
Le test anti-rabique utilisé était celui de Tedeschi et coll.
(J. Pharmac. Exp. Ther. 125, 28-34) et le test d'électrochoc maximal mis en oeuvre était celui de Swinyard et coll. (J. Pharmac. Exp. Ther. 106, 319-330):
L'invention a également pour.objet des compositions pharmaceutiques (y compris des compositions vétérinaires), caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé conforme à la présente invention ou un de ses sels physiologiquement acceptables, en association avec un diluant ou excipient pharmaceutique.
<EMI ID=8.1>
R<2> peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en C1-C4
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
tent, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique, ce noyau est de préférence à 5 ou 6 maillons et peut, par exemple, être un radical pipéridino
ou pyrrolidino; de tels noyaux peuvent être substitués par
un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C6 (par exemple méthyle). Comme exemples de radicaux alkyle qui peuvent être présents sur la chaîne alkylène de A, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle.
En général, les composés préférés sont ceux dans lesquels tant R<1> que R2 représentent des-atomes d'hydrogène et également ceux dans lesquels la chaîne alkylène de A n'est pas substituée. Les composés dans lesquels n est égal à 3
(c'est-à-dire les composés aminopropyliques) forment également une classe de composés préférés, tout comme ceux dans lesquels R<3> représente un atome de chlore.
<EMI ID=11.1>
ce radical est de préférence un groupe monométhylamino ou
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
amino hétérocyclique, le noyau comporte de préférence 5 ou 6 chaînons et R<3> est de préférence un atome de chlore dans les composés en question. Lorsque la chaîne alkylène de A est substituée par un groupe alkyle, le substituant en question est, de préférence, un groupe méthyle en position ce ou en
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
montrée lors de la réalisation des tests et essais précités, on peut citer les substances suivantes:
<EMI ID=17.1>
norbornane;
<EMI ID=18.1>
diméthylnorbornane;
16) 1-(2-oxo-3-méthylamino-n-propyl)-2-endo-chloro7,7-diméthylnorbornane;
17) 1-(2-hydroxy-3-amino-n-propyl)-7,7-diméthylnorbornane;
<EMI ID=19.1>
21) 1-(2-pyrrolidinoéthyl)-7,7-diméthylnorbornane;
22) 1-(2-pipéridinoéthyl)-7,7-diméthylnorbornane; et
<EMI ID=20.1>
Ces composés peuvent se présenter sous
la forme de leurs sels , en particulier les chlorhydrates.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables auxquels la portée de la présente invention s'étend également, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, p-toluène sulfonates, méthane sulfonates, citrates, tartrates, acétates, ascorbates, lactates, maléates et succinates.
Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des fins d'administration à un ou plusieurs véhicules ou excipients classiques et, si on le souhaite, à d'autres agents médicinaux, de manière à obtenir des formes de compositions pharmaceutiques convenant à l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Si on le souhaite, les compositions peuvent se présenter sous une forme convenant à la libération retardée ou soutenue du principe actif.
Ainsi; par exemple, les compositions peuvent se présenter sous la forme de' comprimés, de capsules, de suppositoires et de solutions aqueuses ou huileuses convenant
à l'injection, par exemple, enfermées dans des ampoules. Les compositions se présentent de préférence sous la forme de doses unitaires, les doses unitaires étant, par exemple, composées de manière à fournir de 10 à 500 mg de principe actif par jour (pour un être humain adulte moyen possédant un poids corporel de 70 kg). Ces doses peuvent évidemment varier pour des enfants ou des animaux selon le poids.
Les composés conformes à l'invention qui ne
sont pas substitués en position a par rapport à l'atome d'azote se préparent commodément par réduction du carbonamide correspondant, c'est-à-dire un composé de la formule I dans laquelle la position 11, 12 ou 13, comme
il convient, est substituée par un groupement oxo (composés de la formule I dans laquelle A représente le radical <EMI ID=21.1>
Cette réaction peut, par.exemple, s'effectuer à l'aide d'un réactif du type hydrure capable de réduire des amides en amines, comme l'hydrure de lithium aluminium ou le diborane, dans un solvant organique inerte, par exemple, un solvant hydrocarboné, tel que le benzène ou le toluène, ou un éther solvant, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. La réaction avec l'hydrure de lithium aluminium se réalise commodément à la température de reflux du mélange réactionnel, bien que l'on puissé utiliser des températures moins élevées si on le souhaite. La réaction avec du dichlorane.peut, par exemple, se réaliser à une température de -10 à +30[deg.]C, commodément à la température ambiante. L'amine ainsi engendrée est commodément isolée sous la .forme d'un sel, par exemple le chlorhydrate.
Les amides nécessaires à titre d'intermédiaires pour la mise en oeuvre de cette réaction sont de nouveaux composés auxquels la portée de l'invention s'étend également.
Les amides nécessaires à la mise en oeuvre de la réaction de réduction peuvent se préparer à partir de l'acide carboxylique correspondant, c'est-à-dire les composés de la formule I dans laquelle A représente un groupe -CH2COOH,
<EMI ID=22.1>
alkylène est substituée par un radical alkyle.
Les amides peuvent être préparés en faisant réagir l'acide lui-même ou un de ses dérivés (par exemple un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure d'acide) sur de l'ammoniac ou une aminé de la formule HNR R .
Cette réaction est avantageusement effectuée à une basse température (par exemple -80 à +10[deg.]C), en présence <EMI ID=23.1>
le toluène ou dans un éther solvant tel que l'éther diéthylique.
<EMI ID=24.1>
céder à la réaction, ce dernier peut être préparé selon les technique classiques, par exemple, en faisant réagir l'acide
sur du chlorure de thionyle.
La préparation d'amide que l'on vient juste de dé-
crire constitue un procédé tout_particulièrement approprié ;:
à la préparation d'amides de la formule I dans laquelle A re-
<EMI ID=25.1>
les radicaux alkylène n'étant pas substitués ou étant substi-
<EMI ID=26.1>
En ce qui concerne les acides carboxyliques néces- saires à titre de matières de départ pour les préparations d'amides, on connaît les composés dans lesquels A représente un groupe -CH2COOH (c'est-à-dire l'acide 1-apocamphane acétique), étant donné qu'ils en constituent les dérivés 2-chlorés.
<EMI ID=27.1>
sont, par exemple, commodément préparés à partir d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe -C2H40H
(par exemple le 1-(2-hydroxyéthyl)-7,7-diméthylnorbornane),
en formant d'abord le composé 11-bromé correspondant, par exemple par chauffage au reflux avec de l'acide bromhydrique,
en présence d'un acide fort (par exemple l'acide sulfurique).
Le composé bromé peut ensuite être converti en acide souhaité, soit par réaction sur du magnésium et de l'anhydride carbonique, soit par réaction sur un cyanure de métal alcalin (par exemple KCN), suivie du traitement par une base forte, par * exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que le KOH.
Les acides carboxyliques de départ dans lesquels A représente un groupe -C3H6COOH (ou un tel groupe substitué par un radical alkyle), peuvent, par exemple, se préparer en traitant un composé brométhylé correspondant par un dialkylmalonate de métal alcalin (par exemple le diéthylmalonate
de sodium) et en hydrolysant ensuite le produit obtenu (par exemple avec du KOH). L'acide dicarboxylique ainsi produit peut ensuite être décarboxylé (par exemple par chauffage à <EMI ID=28.1>
se préparer par réaction d'un composé �-céto diazoïque (c'està-dire un composé de la formule I dans laquelle A représente
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
gent. Cette réaction se réalise, de préférence, dans une solution aqueuse de dioxanne, à une température modérée (par exemple 60-80[deg.]C).
Les composés �-céto diazoïques nécessaires à la réaction citée en dernier lieu (comme aussi ceux dans lesquels A représente un groupe -COCHN2 peuvent eux-mêmes se préparer par réaction d'un halogénure d'acide carboxylique convenable (c'est-à-dire un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe -COX, -CH2COX ou -C2H4COX
où X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore), sur du diazométhane. Cette réaction s'effectue avantageusement à une basse température (par exemple 0[deg.]C) dans un éther solvant (par exemple l'éther diéthylique), en utilisant un excès de diazométhane. Les halogénures d'acide utilisés comme matière de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction
se préparent également selon des techniques classiques.
Les composés qui sont substitués en position ? par rapport à l'atome d'azote par un groupe oxo ou hydroxy (c'està-dire les composés substitués en position 10 lorsque A re-
<EMI ID=31.1>
compositions.substitués en position 12 lorsque A représente
<EMI ID=32.1>
des composés �-céto diazoïques que l'on vient juste de décrire.
Les �-céto amines peuvent par exemple, se préparer en transformant d'abord le composé diazoïque en composé
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1>
réaction peut se réaliser en faisant réagir le composé diazoïque sur un acide halogénhydrique (par exemple HCl), par exemple, <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
paration d'amides à partir d'halogénures d'acide.
Lorsque l'on doit disposer d'un composé p-hydro- xylé, ce dernier peut, par exemple, être préparé en rédui- sant ensuite la p-céto aminé, par exemple, de la façon dé-
crite plus haut à propos de la réduction d'amides en aminés.
Les composés p-hydroxylés dans lesquels -NR <1> R <2> représente un groupe amino non substitué, peuvent se préparer
<EMI ID=39.1>
La réduction peut ici encore s'effectuer à l'aide de diborane ou d'hydrure de lithium aluminium, de la façon décrite plus haut. Les composés diazoïques de départ peuvent se préparer de la façon décrite plus haut et ils répondent à la formule
<EMI ID=40.1>
nal.
<EMI ID=41.1>
en position ? peuvent se préparer en faisant réagir un
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<EMI ID=43.1>
significations que l'on vient juste de définir), premièrement sur du N-cyclohexyl-N-iso-propylamino lithium et ensuite sur un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle), de
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
quelle R représente le groupe alkyle. Cet ester peut ensuite être transformé en son acide apparenté, par exemple avec du tribromure de bore; l'acide peut ensuite être converti en composé amino souhaité de la façon décrite plus haut, c'est- à-dire en passant par l'halôgénure d'acide et l'amide. L'ester
<EMI ID=46.1>
16
un composé hydroxyéthylique, hydroxypropylique ou hydroxy-
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
exemple, à l'aide d'hydrure de lithium aluminium. Ce composé hydroxyalkylique peut ensuite être transformé en composé haloalkylique correspondant, par exemple par traitement avec un <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Les composés conformes à l'invention peuvent également se préparer en faisant réagir le composé haloalkylique correspondant sur de l'ammoniac ou une amine de la for- mule HNR R . Cette réaction peut, par exemple, s'effectuer en chauffant le composé halogéné au reflux avec l'aminé dans un solvant convenable.(par exemple l'amine elle-même, un hydrocarbure, tel que le toluène ou un alcool), en présence d'un agent fixant les acides (par exemple carbonate de potassium ou un excès de l'amine). Ce procédé convient tout particulièrement à la préparation de composés dont la chaîne alkylène de A n'est pas substituée ou qui
<EMI ID=51.1>
Les composés halogénés utilisés pour la préparation en question (par exemple les composés 2-brométhylés) sont nouveaux et entrent par conséquent dans le cadre de l'invention.
Les composés dans lesquels la position a est substituée par un groupe alkyle peuvent se préparer par amination réductrice d'une cétone appropriée (c'est-à-dire un composé de la formule R4CH2COR7, dans laquelle R7 représente le groupe alkyle). Cette réaction peut, par exemple, se réaliser en faisant réagir l'acétone sur de l'ammoniac ou une amine de la formule HNR R , soit en présence d'hydrogène (sous une pression de, par exemple, 4 atmosphères), sur un catalyseur constitué d'oxyde de platine (par
<EMI ID=52.1>
_ hydrure de sodium. Lors de la mise en oeuvre du second procédé, le solvant de la réaction est avantageusement un mélange d'acide acétique et d'éthanol et, lors de la mise en oeuvre du procédé cité en dernier lieu, on peut utiliser un alcool, tel que le méthanol.
Les.matières de départ pour la réaction en ques-
<EMI ID=53.1>
par réaction sur un alkyl lithium.
<EMI ID=54.1>
alkyle (par exemple méthyle) et R<2> représente un groupe
<EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
peuvent, par conséquent, se préparer en faisant réagir le composé monosubstitué correspondant sur du formaldéhyde et de l'acide formique. D'une manière similaire, les amines non substituées correspondantes peuvent être alkylées de façon à engendrer des amines disubstituées.
<EMI ID=58.1>
R<2> représentent-tout deux de l'hydrogène et la position a
par rapport à l'atome d'azote n'est pas substituée, peuvent également se préparer en réduisant le composé cyanoalkylique correspondant (c'est-à-dire un composé de la formule R CH2CN). La réduction peut, par exemple, s'effectuer à l'aide d'hydrure de lithium aluminium, en utilisant les conditions réactionnelles précitées.
Les composés cyanoalkyliques nécessaires comme matières de départ pour la réaction mentionnée en dernier lieu peuvent, par exemple, se préparer à partir des composés hydroxyalkyliques correspondants en : (1) faisant réagir le composé hydroxyalkylique sur un halogénure d'hydrocarbylsulfonyle
<EMI ID=59.1>
férence, le chlorure de méthane sulfonyle), en présence de
<EMI ID=60.1>
dans un éther solvant et (2) traitant l'hydrocarbyl sulfonate engendré par un cyanure de métal alcalin (par exemple NaCN)
à des températures élevées, dans un solvant (par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle).
Les exemples qui suivent illustrent la présente
<EMI ID=61.1>
y figurent sont données en [deg.]C. L'abréviation "t.l.c. " se rapporte à la chromatographie en couche mince, réalisée sur de la silice.
EXEMPLES 1-6
<EMI ID=62.1>
Les aminocétones dont les propriétés sont résumées dans le tableau 1 annexé à la présente description ont été préparées par mise en oeuvre dû mode opératoire général suivant.
On a chauffé l'acide carboxylique approprié et le chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur et on a ensuite évaporé le mélange sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile.
On a ajouté goutte à goutte une solution de l'huile dans
<EMI ID=63.1>
diazométhane (approximativement 2 équivalents) dans de l'éther. On a agité le mélange à 0[deg.] pendant 2 heures et on
5 a ensuite fait passer de l'acide chlorhydrique à travers la
solution refroidie pendant 1 heure. Après repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, on a versé la solution sur un mélange de glace et d'eau et on a séparé la couche éthérée. On a réextrait la couche aqueuse avec de l'éther
0 et on a réuni les solutions éthérées. On a lavé les extraits
avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
utilisée sans autre purification.
<EMI ID=66.1>
et de l'amine appropriée (2,2 équivalents) dans du toluène
<EMI ID=67.1>
pérature ambiante et on !la ensuite filtrée. On a évaporé le filtrat sous vide;, on a dissous le résidu dans de l'éther
<EMI ID=68.1>
froide d'acide chlorhydrique dans de l'éther, on a sépare
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Les aminés dont les propriétés figurent dans le tableau 2 annexé à la présente description ont été préparées conformément au mode opératoire général suivant.
) On a précautionneusement ajouté une solution de
l'aminocétone ou du composé carbamylique approprié dans du tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'un excès d'hydrure de lithium aluminium dans le même solvant et on a porté le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'à ce que la réaction
<EMI ID=71.1>
en couche mince. On a détruit l'excès d'hydrure de lithium aluminium par l'addition précautionneuse d'eau et d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 0,5 heure et on a séparé la matière insoluble par filtration. On a évaporé le filtrat, <EMI ID=72.1> l'aminé brute résiduelle dans de l'éther et on a provoqué la précipitation du chlorhydrate par l'addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On a recueilli le
chlorhydrate par filtration, on l'a recristallisé dans le
<EMI ID=73.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=74.1>
norbornane
On a ajouté une solution de diéthyl éthérate de trifluorure de bore (26,8 ml) dans du tétrahydrofuranne
(20 ml), en l'espace de 10 minutes, à une suspension agitée
de borohydrure de sodium (5,40 g) dans du tétrahydrofuranne
(80 ml) à 0[deg.] et on a agité le mélange ainsi obtenu, à la température ambiante, pendant 1 heure. On a ajouté une solu-
<EMI ID=75.1>
romane (2,58 g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) au mélange agité et on a poursuivi l'agitation pendant 20 heures supplé- mentaires. On a soigneusement versé le mélange ainsi obtenu sur de l'eau glacée (200 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (46 ml) au mélange. On a ensuite chauffé le mélange au reflux pendant 0,5 heure, on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau. On a séparé la couche
<EMI ID=76.1>
de sodium et on l'a extraite par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés (MgS04) et on
les a évaporés sous vide. On a dissous l'amine brute résiduelle (0,89 g) dans de l'éther et on a provoqué la précipitation du chlorhydrate par l'addition d'une solution éthé-
rée d'acide chlorhydrique. On a recueilli le produit indiqué
dans le titre (0,68 g) par filtration et on a recristallisé
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
EXEMPLES 42-50
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
au reflux, pendant 1 heure, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et on l'a hydrogéné pendant 4 heures à une pression de 4 atmosphères en se servant d'oxyde de platine (0,25 g) comme catalyseur. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat jusqu'à un faible volume avant de procéder à l'extraction par de l'éther. On a alcalinisé la phase aqueuse par une solution
<EMI ID=82.1>
par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau,
<EMI ID=83.1>
façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,15 g), que l'on a caractérisé comme.étant le chlorhydrate.
Méthode B
On a ajusté le pH d'une solution de l'amine appropriée (1,25 équivalent) ou du chlorhydrate d'amine
(1,25 équivalent) dans du méthanol à 7-8 en utilisant une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 5N ou de l'hydroxyde de potassium respectivement. On a agité du 7,7-diméthyl-1-(2-oxo-n-propyl)norbornane (1 équivalent ou son dérivé 2-chloré lorsque cela était approprié) à cette solution et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 0,25 heure. On a ajouté une solution de cyanoborohydrure de sodium
(2 équivalents) dans du méthanol et on a agite le mélange réactionnel pendant une durée dépendant de l'amine mise en oeuvre. On a ensuite alcalinisé le mélange avec de l'hydroxyde de potassium et on l'a extrait par de l'éther.
On a lavé les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique 2N et on . a alcalinisé les liqueurs de lavage réunies avec une solution d'hydroxyde. de sodium 2N. On a réextrait la base libé- rée dans de l'éther, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a <EMI ID=84.1>
base libre que l'on a transformée en chlorhydrate.
Méthode C
Autre préparation de chlorhydrate de 1-(2-diméthylamino-n-
<EMI ID=85.1>
On a chauffé un mélange de 1-(2-méthylamino-npropyl)-7,7-diméthylnorbornane (2,93 g) d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde (3,75 ml) et d'acide formique à 98 % <EMI ID=86.1>
le mélange avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N et
<EMI ID=87.1>
par de l'eau, on les a séchés (MgS04) et on les a évaporés
jusqu'à obtenir une huile (2,93 g).
On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther à une solution glacée de la base libre dans de l'éther (50 ml) et on a filtré le produit indiqué dans le titre. On a recristallisé la matière brute dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 2,24 g.
Les données relatives à des expériences et aux produits obtenus sont résumées dans le tableau 3 annexé à la présente description.
EXEMPLE 51
<EMI ID=88.1>
On a ajouté une solution de 2-endo-chloro-1-(3-2diazo-2-oxo)propyl-7,7-diméthylnorbornane (4,81 g) dans du
<EMI ID=89.1>
drure de lithium aluminium (1,9 g) dans du tétrahydrofuranne (30 ml), en l'espace de 0,3heure). On a ensuite agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 0,25 heure et on l'a refroidi dans un bain de glace. On a
<EMI ID=90.1>
10 ml) et on a agité le mélange à là température ambiante pendant 0,5 heure avant de procéder à la filtration à travers du Kieselguhr. On a évaporé le filtrat jusqu'à un faible volume, on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau et on
_a séparé la couche éthérée. On a extrait la solution aqueuse par une quantité supplémentaire d'éther et on a réuni les extraits. Après lavage à l'eau, on a extrait la solution éthérée à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et on a alcalinisé la solution acide totale avec de l'hydroxyde de sodium 2N. On a extrait la base libre ainsi obtenue par de l'éther, on a
lavé la solution éthérée avec de l'eau et on l'a séchée
<EMI ID=91.1>
libre que l'on a transformé en chlorhydrate indiqué dans le titre. (0,589 g) P.F. 176-179[deg.] (d)(dans propane-2-ol).
(Trouvé: C, 53,8; H, 8,7; Cl, 26,1; N, 5,6.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
norbornane
Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 40,
<EMI ID=94.1>
norbornane (10,31 g) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,67 g), P.F. 268[deg.] (d) dans éthanol absolu/éther).
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
Autre préparation de chlorhydrate de 1-(3-amino-n-propyl)-2-
<EMI ID=98.1>
On a ajouté une solution de chlorure de méthane sulfonyle (0,43 ml) dans du chlorure de méthylène (5 ml), en l'espace de 10 minutes, à une solution agitée de 2-endo-
<EMI ID=99.1>
(1 ml) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à 0[deg.]. Après
30 minutes, on a lavé le mélange réactionnel, successivement avec de l'eau glacée, une solution froide d'acide chlorhydrique N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et
<EMI ID=100.1>
l'a évaporée sous pression réduite. On a purifié le résidu
(1,28 g) par chromatographie en couche de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,1 g),(trouvé: C, 51,7; H, 7,6; Cl, 12,4; S, 11,4. C12H21Cl03S exige G, 51,3; H, 7,5; Cl, 12,6; S, 11,4 %).
<EMI ID=101.1>
On a agité un mélange de méthane sulfonate de 2-endo chloro-1-apocamphane-S-éthyle (0,9 g), de cyanure de sodium
(0,45 g) et de diméthylformamide (8 ml), à une température de
50 à 60[deg.], pendant 4 heures. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel et on l'a réparti entre de l'éther et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée .
<EMI ID=102.1>
fié le résidu (0,74 g) par chromatographie en couche de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile.
S4[pound]8&^ï!^^ --��
<EMI ID=103.1>
7,7-diméthylnorbornane
On a lentement ajouté une solution de 2-endo chloro-
<EMI ID=104.1>
l'éther anhydre (15 ml) à une suspension agitée d'hydrure de :.
<EMI ID=105.1>
agité le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure et on l'a ensuite refroidi dans de la glace. On a ajouté précautionneusement de l'eau.et on a filtré la suspension.
On a lavé le filtrat avec de l'eau, on l'a séché (MgS04) et
on l'a évaporé sous pression réduite. On a traité le résidu
(0,46 g) dans de l'éther (15 ml) par un léger excès d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 8N et on a recueil- li le sel (0,38 g) par filtration. La cristallisation dans
un mélange d'éthanol-et d'éther a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,34 g, 57 %), P.F. 2480 décomp.).
EXEMPLE 54
1. Comprimé contenant 40 mg d'ingrédient actif (par comprimé)
<EMI ID=106.1>
On a tamisé l'ingrédient actif à. travers un crible à mailles de 0,149 mm, on l'a mélangé au lactose, à l'amidon et à l'Aérosil et on a retamisé le tout à travers un crible
à mailles de 0,250 mm. On a dissous la polyvinylpyrrolidone dans de l'alcool dénaturé au méthanol et on a utilisé la solution ainsi obtenue pour procéder à la granulation du mélange pulvérulent. On a fait passer le granulé humide à tra- vers un crible à mailles de 1,68 mm et on l'a séché avant
de le faire passer par un tomis à mailles de 0,84 mm, en procédant à la lubrification avec du stéarate de magnésium et à la compression.
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
On a préparé les dragées de la manière indiquée en
(1) ci-dessus, c'est-à-dire que l'on a procédé à la granula-
<EMI ID=109.1>
pyrrolidone dans de l'alcool dénaturé au méthanol.
On décrira ci-dessuus la préparation de certains composés intermédiaires .nécessaires pour l'obtention des ccmposés décrits dans les exemples susmentionnés.
Préparation 1
Apocamphaneacétate d'éthyle
On a chauffé de l'acide apocamphane acétique (9,13 g) et de chlorure de thionyle (10 ml) au bain de vapeur pendant
1 heure et on a ensuite procédé à une évaporation sous vide.
On a ajouté de l'éthanol absolu (0,6 ml), en l'espace de 0,25 heure, à une solution refroidie et agitée du résidu dans de 1 ' éther séché au sodium (25 ml). On a ensuite agité la solution
<EMI ID=110.1>
de l'eau (150 ml). On a extrait le produit par de l'éther et on a lavé les extraits réunis successivement avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On a
<EMI ID=111.1>
de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre que l'on a distillé à 65[deg.] et sous une pression de 0,3 mm de Hg. Rendement:
-9,10 g (trouvé: C, 73,9; H, 10,7; C13H2202 exige C, 74,2;
<EMI ID=112.1>
Préparation 2
2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propionate d'éthyle
On a ajouté goutte à goutte une solution 2,1 M
(10,5 ml) de butyl lithium dans de l'hexane à une solution agitée de N-isopropylcyclohexylamine (3,11 g) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), refroidie à -78[deg.] sous atmosphère d'azote. On a agité la solution jaune pâle ainsi obtenue à
-78[deg.] pendant 0,25 heure avant de procéder à l'addition de l'apocamphane acétate d'éthyle (4,20 g) et on a ensuite <EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
température s'élever jusqu'à -20[deg.] en l'espace de 0,75 heure.
On a ensuite acidifié le mélange'ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé les extraits réunis à plusieurs reprises avec de l'eau,
<EMI ID=115.1>
duit brut (4,33 g). On a distillé l'huile à 60[deg.] et 0,2 mm de
Hg de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,92 g), sous la forme d'un liquide jaune pâle . (Trouvé: C, 75,6;
<EMI ID=116.1>
Préparation 3
Acide 2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propioniaue
On a ajouté, goutte à goutte, du tribromure de bore
(38,0 ml) à une solution agitée de 2-(7,7-diméthylnorborn-1yl)propionâte d'éthyle (22,4 g) dans du dichlorométhane
(170 ml), refroidie à -78[deg.]. Après l'achèvement de l'addition, on a maintenu la température à -78[deg.] pendant 1 heure et on l'a ensuite laissé revenir à la température ambiante et on a agité le mélange jusqu'au lendemain. On a versé le mélange dans un
<EMI ID=117.1>
de dichlorométhane. On a lavé les extraits réunis avec de
<EMI ID=118.1>
jusqu'à obtenir une huile (20,66 g).
On a extrait une solution de l'huile dans de l'éther à plusieurs reprises avec de l'hydroxyde de sodium 2N. On a lavé la solution éthérée résiduelle avec de l'eau, on l'a sé-
<EMI ID=119.1>
_ huile (15,01 g) que l'on a identifiée (à l'aide de spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire) comme étant de l'anhydride 2-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)propionique. On a acidifié les extraits alcalins avec de l'acide chlorhydrique 2N et on a extrait l'acide libre dans de l'éther. On a lavé les
<EMI ID=120.1>
porés sous vide de façon'à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,80 g) sous la forme d'un solide de couleur crème,
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>
à 100[deg.] pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a extrait la solution refroidie par de l'éther et on a écarté les extraits. On a acidifié la solution alcaline résiduelle avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'a extraite par de l'éther. On a combiné les extraits, on les a lavés avec-de l'eau, on les
<EMI ID=124.1>
composé indiqué dans le titre (12,36 g), identique à un échantillon authentique.
Préparation 4
<EMI ID=125.1>
On a refroidi une solution d'acide 1-apocamphane acétique (9,12 g) dans de l'éther séché au sodium (50 ml) dans un bain de glace et on l'a agitée sous atmosphère d�a�ote
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. Après agitation pendant 0,5 heure, on a extrait le mélange dans de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On a séché la solution
<EMI ID=128.1>
résiduelle sous une pression de 0,1 mm. On a recueilli le composé indiqué dans le titre sous la forme de la fraction bouillant à 44,5-47[deg.]. Rendement: 5,1 g (trouvé: C, 80,3;
H, 11,3. C12H200 exige C, 79,9; H, 11,3%).
Préparation 5
<EMI ID=129.1>
diméthyl-norbornane (42,0 g, 0,25 mole) d'acide bromhydrique à 48 % (63,0 ml) et d'acide sulfurique concentré (14 ml) au reflux pendant 4 heures, on l'a refroidi , versé dans de l'eau
(500 ml) et extrait par de l'éther. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium
<EMI ID=130.1>
sous vide de façon à obtenir le produit indiqué dans le titre
(50,9 g), P.F. 68-71[deg.] �-dans du pétrole léger (P.E. 40-60[deg.])_7'
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
Les amides dont les propriétés sont rassemblées dans le tableau 4 annexé à la présente description ont été
préparés par mise en oeuvre de l'une quelconque ou des deux méthodes suivantes.
On a chauffé l'acide carboxylique approprié et le
chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur pendant heu-
re et on a ensuite procédé à une évaporation sous vide jus-
qu'à obtenir une huile. On a ensuite utilisé le chlorure d'acide obtenu dans les préparations suivantes, sans autre purification.
Méthode A
On a agité une solution du chlorure d'acide fraîche-
ment préparé dans du toluène et on l'a refroidie dans un bain
de glace, tout en y ajoutant, goutte à goutte, une solution
<EMI ID=133.1>
lents) dans du toluène. Une fois l'addition terminée, on a laissé revenir le mélange à la température ambiante et on l'a filtré. On a évaporé le filtrat, on l'a dissous- dans de l'éther, on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et on l'a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant organique a permis d'obtenir l'amide brut que l'on
a purifié par chromatographie en couche mince de préparation et/ou cristallisation.
Méthode B
On a ajouté, goutte à goutte, une solution du chlorure
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
abandonné à la température ambiante jusqu'au lendemain. L'élimi- nation du solvant sous vide a permis d'obtenir une huile jaune.
que l'on a utilisée sans autre purification.
On a agité un mélange d'une solution concentrée d'am-
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
lendemain à la température ambiante et on l'a ensuite filtré.
On a extrait le filtrat par de l'éther et on a lavé les extraits
<EMI ID=140.1>
une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage (MgS04) on a évaporé le solvant sous vide jus-
qu'à obtenir du 1-(3-amino-3-oxo)-n-propyl-7,7-diméthylnorbornane (3,80 g).
On a préparé d'autres amides indiqués dans le tableau 4 par mise en oeuvre du mode opératoire susmentionné.
On a utilisé la méthode A dans les préparations 6-
21 et 25-36 et on a au surplus utilisé la méthode B comme
autre procédé dans les préparations 18 et 20. On a utilisé
la méthode B pour les préparations 22-24.
Préparation 37
<EMI ID=141.1>
Méthode A
On a ajouté une solution de 1-(2-bromoéthylà-7,7diméthylnorbornane (4,623 g) dans de l'éther sec (20 ml) à des tournures de magnésium (0,534 g) et un cristal d'iode.
On a agité le mélange réactionnel et on a procédé à l'addition du composé bromé à un débit permettant de conserver un reflux modéré. Une fois l'addition achevée, on a agité le mélange et on l'a chauffé au reflux pendant 0,5*heure puis on l'a refroidi. On a fait passer de l'anhydride carbonique à
<EMI ID=142.1>
mélange ainsi obtenu sur un excès d'anhydride carbonique
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
On a agité un mélange de 1-(2-bromoéthyl)-7,7-
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
le tout au reflux pendant 47 heures. On a ajouté de 11 hydroxyde de potassium (16,84 g) et on a chauffé le mélange agité au <EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
et on a procédé à une extraction avec de l'éther. On a re-
froidi la phase aqueuse résiduelle dans un bain de glace et
on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On a séparé le produit indiqué dans le titre (5,96 g) par filtration et on l'a séché. Préparation 38
Acide 4-(7,7-diméthylnorborn-1-yl)butyrique
On a dissous du sodium métallique (3,79 g) dans
de l'éthanol absolu (75 ml) et on a ajouté, goutte à goutte, du malonate de diéthyle redistillé (24,00 g), cette addition étant suivie de celle de 1-(2-brométhyl)-7,7-diméthylnorbornane (23,20 g). Après agitation et chauffage du mélange au reflux pendant 2,5 heures, on a chassé la plus
grande partie de l'éthanol par distillation et on a ajouté
une solution d'hydroxyde de potassium (33,0 g) dans de l'eau
(50 ml) au résidu. On a agité la solution ainsi obtenue et
on l'a chauffée au reflux pendant 1,25 heure et on a chassé davantage d'éthanol par distillation. On a refroidi le mé- ' lange ainsi obtenu, on l'a acidifié avec de l'acide sulfurique à 50 % et on l'a extrait à plusieurs reprises par de
l'éther. On a chauffé le résidu solide obtenu par évaporation des extraits éthérés séchés (MgS04) à 170-180[deg.] au bain
d'huile pendant 0,75 heure). On a refroidi le résidu, on l'a
repris dans de l'éther et on l'a extrait par de l'hydroxyde
de sodium 2N. On a acidifié les extraits alcalins par de
l'acide chlorhydrique 5N et on a extrait l'acide libéré par
de l'éther pour laver ensuite la solution obtenue avec de
<EMI ID=153.1>
vide a permis d'obtenir le produit indiqué dans le titre
(14,15 g). On a purifié une petite quantité du produit par chromatographie en couche mince de préparation de façon qu'il y ait un solide de teinte blanche possédant un P.F. de 72-
73[deg.]. (Trouvé: C, 74,15; H, 10,5. C13H2202 exige CI-'741,2;
H, 10,5 %).
On a utilisé la masse de la matière obtenue sans autre purificiation.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
nyle (9,52 g) à une solution agitée de 2-endo-chloro-1-(2hydroxyéthyl)-7,7-diméthylnorbornane (8,1 g) dans de la pyridine sèche (3,16 g) et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 0,75 heure. Après avoir laissé refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau (100 ml) et on l'a agité pendant 0,75 heure. On a extrait le mélange par de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau,
une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On a distillé le produit indiqué dans le titre
<EMI ID=156.1>
7,20 g, P.E. 102-108[deg.] à 1,2 mm de Hg. (Trouvé: C, 59,7; H, 7,9;
<EMI ID=157.1>
Par mise en oeuvre d'un mode opératoire similaire
à celui décrit dans la préparation 38, le 1-(2-chloréthyl)2-endo-chloro-7,7-diméthylnorbornane (21,4 g) a donné le produit indiqué dans le titre (12,64 g), produit que l'on a utilisé sans autre purification.
<EMI ID=158.1>
matographie en couche mince de préparation et recristallisation dans du n-pentane. P.F. 51-53[deg.] (Trouvé C, 65,2; H, 8,9;
<EMI ID=159.1>
Préparation 41
2-endo-chloro-1-(3-diazo-2-oxo)propyl-7,7-diméthylnorbornane
On a chauffé de 1-acide 2-endo-chloro-1-apocamphaneacétique (10,85 g) et du chlorure de thionyle en excès au bain de vapeur pendant 1 heure et on a ensuite procédé à une évaporation sous pression réduite de façon à obtenir une huile.
On a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'huile dans de l'éther sec, sous agitation, à 0[deg.], à une solution éthérée de diazométhane (environ 2 équivalents). On a agité la solution à 0[deg.] pendant 1 heure et on l'a ensuite abandonnée à la température ambiante jusqu'au lendemain. L'élimination du solvant sous vide a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (12,0 g) que l'on a utilisé sans autre purification.
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
formule:
<EMI ID=198.1>
dans laquelle
<EMI ID=199.1>
R et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en
<EMI ID=200.1>
l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 4-7 chaînons qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un groupe alkyle
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
en configuration endo,
les composés en question pouvant encore éventuellement être
<EMI ID=203.1>
position sur la chaîne alkylène de A ou par un groupe oxo
ou hydroxy en position � de la chaîne alkylène de A, par rapport à l'atome d'azote,
ainsi que les sels des composés précités.
New derivatives of 7,7-dimethylnorbornane.
<EMI ID = 1.1>
7,7-dimethyl-norbornanes and their derivatives as defined below are new compounds and the Applicant has observed that the compounds of this series exerted an interesting activity on the central nervous system.
The object of the present invention is therefore
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which:
<EMI ID = 4.1>
R <1> and R <2> which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C1-C6 alkyl groups
<EMI ID = 5.1>
ble with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic group no � substituted or substituted by a C1-C6 alkyl radical and
R <3> represents a hydrogen atom or a chlorine atom in endo configuration;
the compounds in question possibly still
<EMI ID = 6.1>
which position of the alkylene chain of A or by an oxo or hydroxy group in position b of the alkylene chain of A, with respect to the nitrogen atom (i.e. in position 10 when n is equal to 2, in position 11 when n is equal to 3, or in position 12 when n is equal to 4),
as well as the salts of the compounds in question.
<EMI ID = 7.1>
which has just been defined above under <1> 'name of compounds of formula I.
Tests on mice (including anti-nicotine, anti-rabies and maximal electroshock tests) have been performed and these have shown that the compounds of formula I exert activity on the central nervous system. . The results of the tests carried out indicate that these compounds are of potential interest as anti-Parkinsonian drugs and / or tranquilizers. The anti-nicotine test performed by the Applicant was based on the methods of Bianchi and Tomasi (Pharmacology, 1973 10,
226-237) and Aceto, Bentley and Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969, 37, 104-111). Mice were convulsed by intravenous (iv) or intracerebral (ic) injection of nicotine, the test endpoint being taken as the tonic expander convulsion in the iv tests and the clonic convulsion in the tests. ic.
The anti-rabies test used was that of Tedeschi et al.
(J. Pharmac. Exp. Ther. 125, 28-34) and the maximum electroshock test used was that of Swinyard et al. (J. Pharmac. Exp. Ther. 106, 319-330):
The invention also relates to pharmaceutical compositions (including veterinary compositions), characterized in that they contain at least one compound in accordance with the present invention or one of its physiologically acceptable salts, in association with a diluent or excipient. pharmaceutical.
<EMI ID = 8.1>
R <2> can be, for example, C1-C4 alkyl groups
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
tent, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring, this ring is preferably 5 or 6 links and can, for example, be a piperidino radical
or pyrrolidino; such rings can be substituted by
one or more C1-C6 alkyl radicals (for example methyl). As examples of alkyl radicals which may be present on the alkylene chain of A, mention may be made of methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl groups.
In general, the preferred compounds are those in which both R <1> and R2 represent hydrogen atoms and also those in which the alkylene chain of A is unsubstituted. Compounds in which n is equal to 3
(i.e. aminopropyl compounds) also form a class of preferred compounds, as are those in which R <3> represents a chlorine atom.
<EMI ID = 11.1>
this radical is preferably a monomethylamino group or
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
heterocyclic amino, the ring preferably has 5 or 6 members and R <3> is preferably a chlorine atom in the compounds in question. When the alkylene chain of A is substituted by an alkyl group, the substituent in question is preferably a methyl group in position c or in
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
shown during the performance of the aforementioned tests and tests, the following substances may be mentioned:
<EMI ID = 17.1>
norbornane;
<EMI ID = 18.1>
dimethylnorbornan;
16) 1- (2-oxo-3-methylamino-n-propyl) -2-endo-chloro7,7-dimethylnorbornane;
17) 1- (2-hydroxy-3-amino-n-propyl) -7,7-dimethylnorbornan;
<EMI ID = 19.1>
21) 1- (2-pyrrolidinoethyl) -7,7-dimethylnorbornane;
22) 1- (2-piperidinoethyl) -7,7-dimethylnorbornan; and
<EMI ID = 20.1>
These compounds can occur as
the form of their salts, in particular the hydrochlorides.
As examples of addition salts with physiologically acceptable acids to which the scope of the present invention also extends, there may be mentioned hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates, p-toluene sulphonates, methanesulphonates, citrates, tartrates, acetates, ascorbates, lactates, maleates and succinates.
The compounds according to the invention can be combined for the purposes of administration with one or more conventional vehicles or excipients and, if desired, with other medicinal agents, so as to obtain pharmaceutical composition forms suitable for the purpose. administration by the oral, rectal or parenteral route. If desired, the compositions can be provided in a form suitable for the delayed or sustained release of the active ingredient.
So; for example, the compositions may be presented as tablets, capsules, suppositories and aqueous or oily solutions suitable for
for injection, for example, enclosed in ampoules. The compositions are preferably presented in the form of unit doses, the unit doses being, for example, composed so as to provide from 10 to 500 mg of active principle per day (for an average adult human being having a body weight of 70 kg ). These doses can obviously vary for children or animals depending on weight.
The compounds in accordance with the invention which do not
are not substituted in the a position with respect to the nitrogen atom are conveniently prepared by reduction of the corresponding carbonamide, i.e. a compound of formula I in which the 11, 12 or 13 position, such as
it is appropriate, is substituted by an oxo group (compounds of formula I in which A represents the radical <EMI ID = 21.1>
This reaction can, for example, be carried out using a hydride-type reagent capable of reducing amides to amines, such as lithium aluminum hydride or diborane, in an inert organic solvent, for example, a hydrocarbon solvent, such as benzene or toluene, or a solvent ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction with lithium aluminum hydride is conveniently carried out at the reflux temperature of the reaction mixture, although lower temperatures can be used if desired. The reaction with dichlorane can, for example, be carried out at a temperature of -10 to +30 [deg.] C, conveniently at room temperature. The amine thus generated is conveniently isolated in the form of a salt, for example the hydrochloride.
The amides necessary as intermediates for carrying out this reaction are new compounds to which the scope of the invention also extends.
The amides necessary for carrying out the reduction reaction can be prepared from the corresponding carboxylic acid, that is to say the compounds of formula I in which A represents a -CH2COOH group,
<EMI ID = 22.1>
alkylene is substituted by an alkyl radical.
Amides can be prepared by reacting the acid itself or a derivative thereof (eg an acid halide, such as an acid chloride) with ammonia or an amine of the formula HNR R .
This reaction is advantageously carried out at a low temperature (for example -80 to +10 [deg.] C), in the presence of <EMI ID = 23.1>
toluene or in a solvent ether such as diethyl ether.
<EMI ID = 24.1>
yield to the reaction, the latter can be prepared according to conventional techniques, for example, by reacting the acid
on thionyl chloride.
The amide preparation that we have just de-
writing is a particularly suitable process;:
to the preparation of amides of formula I in which A re-
<EMI ID = 25.1>
the alkylene radicals not being substituted or being substituted
<EMI ID = 26.1>
With regard to the carboxylic acids required as starting materials for the amide preparations, compounds are known in which A represents a group -CH2COOH (i.e. 1-apocamphane acetic acid ), given that they are the 2-chlorinated derivatives.
<EMI ID = 27.1>
are, for example, conveniently prepared from a compound of formula I wherein A represents a group -C2H40H
(for example 1- (2-hydroxyethyl) -7,7-dimethylnorbornane),
by first forming the corresponding 11-brominated compound, for example by heating under reflux with hydrobromic acid,
in the presence of a strong acid (eg sulfuric acid).
The brominated compound can then be converted to the desired acid, either by reaction with magnesium and carbon dioxide or by reaction with an alkali metal cyanide (e.g. KCN), followed by treatment with a strong base, e.g. an alkali metal hydroxide, such as KOH.
The starting carboxylic acids in which A represents a group -C3H6COOH (or such a group substituted by an alkyl radical), can, for example, be prepared by treating a corresponding bromethyl compound with an alkali metal dialkylmalonate (for example diethylmalonate
sodium) and then hydrolyzing the product obtained (for example with KOH). The dicarboxylic acid thus produced can then be decarboxylated (for example by heating to <EMI ID = 28.1>
to be prepared by reacting a--keto diazo compound (i.e. a compound of formula I wherein A is
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
gent. This reaction is preferably carried out in an aqueous solution of dioxane, at a moderate temperature (eg 60-80 [deg.] C).
The α-keto-disazo compounds required for the last-mentioned reaction (as also those in which A represents a -COCHN2 group can themselves be prepared by reaction of a suitable carboxylic acid halide (i.e. i.e. a compound of formula I in which A represents a group -COX, -CH2COX or -C2H4COX
where X represents a halogen atom, for example chlorine), on diazomethane. This reaction is advantageously carried out at a low temperature (for example 0 [deg.] C) in a solvent ether (for example diethyl ether), using an excess of diazomethane. The acid halides used as starting material for carrying out this reaction
are also prepared according to conventional techniques.
Which compounds are substituted in position? with respect to the nitrogen atom by an oxo or hydroxy group (i.e. compounds substituted in position 10 when A re-
<EMI ID = 31.1>
compositions.substituted in position 12 when A represents
<EMI ID = 32.1>
of the α-keto-disazo compounds just described.
The--keto amines can, for example, be prepared by first converting the diazo compound into a compound
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1> <EMI ID = 35.1> <EMI ID = 36.1>
reaction can be carried out by reacting the diazo compound with a hydrohalic acid (e.g. HCl), for example, <EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
paration of amides from acid halides.
When a p-hydroxylated compound is to be available, the latter can, for example, be prepared by subsequently reducing the p-keto-amine, for example, as de-
wrote above about reducing amides to amino acids.
The p-hydroxy compounds in which -NR <1> R <2> represents an unsubstituted amino group, can be prepared
<EMI ID = 39.1>
The reduction can here again be carried out using diborane or lithium aluminum hydride, as described above. The starting disazo compounds can be prepared as described above and they correspond to the formula
<EMI ID = 40.1>
nal.
<EMI ID = 41.1>
in position ? can prepare by reacting a
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
meanings just defined), first on N-cyclohexyl-N-iso-propylamino lithium and then on an alkyl halide (for example methyl iodide),
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
which R represents the alkyl group. This ester can then be converted into its related acid, for example with boron tribromide; the acid can then be converted to the desired amino compound as described above, i.e. via the acid halide and the amide. Ester
<EMI ID = 46.1>
16
a hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxy compound
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
example, using lithium aluminum hydride. This hydroxyalkyl compound can then be converted into the corresponding haloalkyl compound, for example by treatment with an <EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
The compounds according to the invention can also be prepared by reacting the corresponding haloalkyl compound with ammonia or an amine of the formula HNR R. This reaction can, for example, be carried out by heating the halogen compound to reflux with the amine in a suitable solvent (eg the amine itself, a hydrocarbon, such as toluene or an alcohol), in the presence an acid-binding agent (eg potassium carbonate or an excess of the amine). This process is particularly suitable for the preparation of compounds in which the alkylene chain of A is not substituted or which
<EMI ID = 51.1>
The halogenated compounds used for the preparation in question (for example 2-bromethyl compounds) are new and therefore fall within the scope of the invention.
Compounds in which the a-position is substituted with an alkyl group can be prepared by reductive amination of a suitable ketone (i.e. a compound of the formula R4CH2COR7, in which R7 is the alkyl group). This reaction can, for example, be carried out by reacting acetone with ammonia or an amine of the formula HNR R, either in the presence of hydrogen (under a pressure of, for example, 4 atmospheres), on a catalyst consisting of platinum oxide (by
<EMI ID = 52.1>
_ sodium hydride. When carrying out the second process, the reaction solvent is advantageously a mixture of acetic acid and ethanol and, when carrying out the last-mentioned process, an alcohol, such as methanol.
The starting materials for the reaction in question
<EMI ID = 53.1>
by reaction with an alkyl lithium.
<EMI ID = 54.1>
alkyl (for example methyl) and R <2> represents a group
<EMI ID = 55.1> <EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
can, therefore, be prepared by reacting the corresponding monosubstituted compound with formaldehyde and formic acid. Similarly, the corresponding unsubstituted amines can be alkylated so as to generate disubstituted amines.
<EMI ID = 58.1>
R <2> represent-both hydrogen and the position a
relative to the nitrogen atom is unsubstituted, can also be prepared by reducing the corresponding cyanoalkyl compound (i.e. a compound of the formula R CH2CN). The reduction can, for example, be carried out using lithium aluminum hydride, using the above reaction conditions.
The cyanoalkyl compounds required as starting materials for the last-mentioned reaction can, for example, be prepared from the corresponding hydroxyalkyl compounds by: (1) reacting the hydroxyalkyl compound with a hydrocarbylsulfonyl halide
<EMI ID = 59.1>
ference, methane sulfonyl chloride), in the presence of
<EMI ID = 60.1>
in a solvent ether and (2) treating the hydrocarbyl sulfonate generated by an alkali metal cyanide (eg NaCN)
at high temperatures, in a solvent (eg dimethylformamide or dimethyl sulfoxide).
The following examples illustrate this
<EMI ID = 61.1>
are given in [deg.] C. The abbreviation "t.l.c." refers to thin layer chromatography, performed on silica.
EXAMPLES 1-6
<EMI ID = 62.1>
The aminoketones, the properties of which are summarized in Table 1 appended to the present description, were prepared by carrying out the following general procedure.
The appropriate carboxylic acid and excess thionyl chloride were heated on a steam bath and the mixture then evaporated in vacuo to an oil.
A solution of the oil was added dropwise in
<EMI ID = 63.1>
diazomethane (approximately 2 equivalents) in ether. The mixture was stirred at 0 [deg.] For 2 hours and
5 then passed hydrochloric acid through the
solution cooled for 1 hour. After standing overnight at room temperature, the solution was poured onto a mixture of ice and water and the ethereal layer was separated. The aqueous layer was re-extracted with ether
0 and the ethereal solutions were combined. We washed the extracts
with water, a dilute solution of sodium bicarbonate
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
used without further purification.
<EMI ID = 66.1>
and the appropriate amine (2.2 equivalents) in toluene
<EMI ID = 67.1>
ambient temperature and then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo; the residue was dissolved in ether.
<EMI ID = 68.1>
cold of hydrochloric acid in ether, we separated
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
The amines whose properties appear in Table 2 appended to the present description were prepared in accordance with the following general procedure.
) A solution of
aminoketone or the appropriate carbamyl compound in tetrahydrofuran to a stirred suspension of excess lithium aluminum hydride in the same solvent and the resulting mixture was refluxed until the reaction
<EMI ID = 71.1>
in a thin layer. The excess lithium aluminum hydride was destroyed by the cautious addition of water and a dilute solution of sodium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour and the insoluble material was filtered off. The filtrate was evaporated, <EMI ID = 72.1> the residual crude amine in ether and the hydrochloride precipitated by the addition of an ethereal solution of hydrochloric acid. We collected the
hydrochloride by filtration, recrystallized from
<EMI ID = 73.1>
EXAMPLE 41
<EMI ID = 74.1>
norbornane
A solution of boron trifluoride diethyl etherate (26.8 ml) in tetrahydrofuran was added.
(20 ml), over 10 minutes, to a stirred suspension
sodium borohydride (5.40 g) in tetrahydrofuran
(80 ml) to 0 [deg.] And the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution was added
<EMI ID = 75.1>
romane (2.58 g) in tetrahydrofuran (20 ml) to the stirred mixture and stirring continued for a further 20 hours. The resulting mixture was carefully poured onto ice-water (200 ml) and concentrated hydrochloric acid (46 ml) was added to the mixture. The mixture was then heated under reflux for 0.5 hour, cooled and partitioned between ether and water. We separated the layer
<EMI ID = 76.1>
sodium and extracted with ether. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO4) and melted.
evaporated them in vacuo. The residual crude amine (0.89 g) was dissolved in ether and the hydrochloride precipitated by the addition of an ethereal solution.
hydrochloric acid rea. The indicated product was collected
in the title (0.68 g) by filtration and recrystallized
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
EXAMPLES 42-50
<EMI ID = 80.1> <EMI ID = 81.1>
at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and hydrogenated for 4 hours at a pressure of 4 atmospheres using platinum oxide (0.25 g) as a catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to a small volume before extraction with ether. The aqueous phase was basified with a solution
<EMI ID = 82.1>
by ether. The combined extracts were washed with water,
<EMI ID = 83.1>
so as to obtain the title compound (4.15 g), which was characterized as being the hydrochloride.
Method B
A solution of the appropriate amine (1.25 equivalents) or amine hydrochloride was adjusted to the pH.
(1.25 equivalent) in 7-8 methanol using 5N hydrochloric acid methanolic solution or potassium hydroxide respectively. 7,7-Dimethyl-1- (2-oxo-n-propyl) norbornane (1 equivalent or its 2-chlorinated derivative when appropriate) was stirred to this solution and the resulting mixture was stirred for 0, 25 hour. Sodium cyanoborohydride solution was added
(2 equivalents) in methanol and the reaction mixture was stirred for a time depending on the amine used. The mixture was then basified with potassium hydroxide and extracted with ether.
The combined extracts were washed with 2N hydrochloric acid and wired. alkalized the combined wash liquors with hydroxide solution. of 2N sodium. The liberated base was re-extracted into ether, washed with water, and had <EMI ID = 84.1>
free base which has been converted into the hydrochloride.
Method C
Other preparation of 1- (2-dimethylamino-n- hydrochloride
<EMI ID = 85.1>
A mixture of 1- (2-methylamino-npropyl) -7,7-dimethylnorbornane (2.93 g) of a 37% aqueous solution of formaldehyde (3.75 ml) and formic acid was heated to 98 % <EMI ID = 86.1>
mixing with 2N potassium hydroxide solution and
<EMI ID = 87.1>
with water, they were dried (MgSO4) and evaporated
until an oil (2.93 g) is obtained.
A solution of hydrochloric acid in ether was added to an ice-cold solution of the free base in ether (50 mL) and the title product was filtered. The crude material was recrystallized from ethyl acetate. Yield: 2.24 g.
The data relating to the experiments and to the products obtained are summarized in Table 3 appended to the present description.
EXAMPLE 51
<EMI ID = 88.1>
A solution of 2-endo-chloro-1- (3-2diazo-2-oxo) propyl-7,7-dimethylnorbornane (4.81 g) in was added.
<EMI ID = 89.1>
lithium aluminum dride (1.9 g) in tetrahydrofuran (30 ml), over 0.3 hour). The resulting mixture was then stirred at room temperature for 0.25 hour and cooled in an ice bath. We have
<EMI ID = 90.1>
10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour before filtering through Kieselguhr. The filtrate was evaporated to a small volume, partitioned between ether and water, and
_has separated the ethereal layer. The aqueous solution was extracted with additional ether and the extracts were combined. After washing with water, the ethereal solution was extracted with 2N hydrochloric acid and the total acidic solution was basified with 2N sodium hydroxide. The free base thus obtained was extracted with ether, we have
washed the ethereal solution with water and dried
<EMI ID = 91.1>
free which has been converted into the hydrochloride indicated in the title. (0.589 g) m.p. 176-179 [deg.] (D) (in propan-2-ol).
(Found: C, 53.8; H, 8.7; Cl, 26.1; N, 5.6.
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
norbornane
In accordance with the procedure described in Example 40,
<EMI ID = 94.1>
norbornane (10.31 g) afforded the title compound (0.67 g), m.p. 268 [deg.] (d) in absolute ethanol / ether).
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
Other preparation of 1- (3-amino-n-propyl) -2- hydrochloride
<EMI ID = 98.1>
A solution of methanesulfonyl chloride (0.43 ml) in methylene chloride (5 ml) was added over 10 minutes to a stirred solution of 2-endo-.
<EMI ID = 99.1>
(1 ml) in methylene chloride (20 ml) at 0 [deg.]. After
For 30 minutes, the reaction mixture was washed successively with ice water, cold N hydrochloric acid solution, saturated sodium bicarbonate solution and
<EMI ID = 100.1>
evaporated it under reduced pressure. The residue was purified
(1.28 g) by preparative layer chromatography to obtain the title compound as an oil (1.1 g), (found: C, 51.7; H, 7.6 ; Cl, 12.4; S, 11.4. C12H21ClO3S requires G, 51.3; H, 7.5; Cl, 12.6; S, 11.4%).
<EMI ID = 101.1>
A mixture of 2-endo chloro-1-apocamphane-S-ethyl methane sulfonate (0.9 g), sodium cyanide was stirred.
(0.45 g) and dimethylformamide (8 ml), at a temperature of
50 to 60 [deg.], For 4 hours. The reaction mixture was then cooled and partitioned between ether and water. The organic layer was washed with water, dried.
<EMI ID = 102.1>
The residue (0.74 g) was dissolved by preparative layer chromatography to obtain the title compound as an oil.
S4 [pound] 8 & ^ ï! ^^ - � �
<EMI ID = 103.1>
7,7-dimethylnorbornan
A solution of 2-endo chloro-
<EMI ID = 104.1>
anhydrous ether (15 ml) to a stirred suspension of hydride of :.
<EMI ID = 105.1>
The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then cooled in ice. Water was carefully added and the suspension filtered.
The filtrate was washed with water, dried (MgSO4) and
it was evaporated under reduced pressure. We treated the residue
(0.46 g) in ether (15 ml) with a slight excess of an ethanolic solution of 8N hydrochloric acid and the salt (0.38 g) was collected by filtration. Crystallization in
a mixture of ethanol and ether afforded the title compound (0.34 g, 57%), m.p. 2480 decomp.).
EXAMPLE 54
1. Tablet containing 40 mg of active ingredient (per tablet)
<EMI ID = 106.1>
The active ingredient was sieved through. through a sieve with a mesh of 0.149 mm, it was mixed with the lactose, the starch and the Aerosil and it was re-screened through a sieve
with 0.250 mm mesh. Polyvinylpyrrolidone was dissolved in methanol denatured alcohol and the solution thus obtained was used to granulate the powder mixture. The wet granule was passed through a 1.68 mm mesh screen and dried beforehand.
pass it through a 0.84 mm mesh tomato, lubricating with magnesium stearate and compressing.
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
The dragees were prepared as indicated in
(1) above, that is to say that the granula-
<EMI ID = 109.1>
pyrrolidone in alcohol denatured with methanol.
The preparation of certain intermediate compounds necessary for obtaining the compounds described in the above-mentioned examples will be described above.
Preparation 1
Ethyl apocamphaneacetate
Apocamphane acetic acid (9.13 g) and thionyl chloride (10 ml) were heated on the steam bath for
1 hour and then evaporation was carried out in vacuo.
Absolute ethanol (0.6 ml) was added over 0.25 hour to a cooled and stirred solution of the residue in sodium dried ether (25 ml). The solution was then stirred
<EMI ID = 110.1>
water (150 ml). The product was extracted with ether and the combined extracts washed successively with water, dilute sodium bicarbonate solution and water. We have
<EMI ID = 111.1>
so as to obtain the compound indicated in the title which was distilled at 65 [deg.] and under a pressure of 0.3 mm Hg. Yield:
-9.10 g (found: C, 73.9; H, 10.7; C13H2202 requires C, 74.2;
<EMI ID = 112.1>
Preparation 2
Ethyl 2- (7,7-dimethylnorborn-1-yl) propionate
2.1 M solution was added dropwise.
(10.5 ml) of butyl lithium in hexane to a stirred solution of N-isopropylcyclohexylamine (3.11 g) in dry tetrahydrofuran (20 ml), cooled to -78 [deg.] Under a nitrogen atmosphere . The pale yellow solution thus obtained was stirred at
-78 [deg.] For 0.25 hour before proceeding with the addition of the apocamphane ethyl acetate (4.20 g) and then <EMI ID = 113.1> <EMI ID = 114.1>
temperature rise to -20 [deg.] within 0.75 hour.
The mixture thus obtained was then acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ether. The combined extracts were washed several times with water,
<EMI ID = 115.1>
raw milk (4.33 g). The oil was distilled at 60 [deg.] And 0.2 mm of
Hg to obtain the title compound (2.92 g) as a pale yellow liquid. (Found: C, 75.6;
<EMI ID = 116.1>
Preparation 3
2- (7,7-Dimethylnorborn-1-yl) propionic acid
Boron tribromide was added dropwise
(38.0 mL) to a stirred solution of ethyl 2- (7,7-dimethylnorborn-1yl) propionate (22.4 g) in dichloromethane
(170 mL), cooled to -78 [deg.]. After the addition was completed, the temperature was maintained at -78 [deg.] For 1 hour and then allowed to come to room temperature and the mixture was stirred overnight. We poured the mixture into a
<EMI ID = 117.1>
of dichloromethane. The combined extracts were washed with
<EMI ID = 118.1>
until an oil (20.66 g) is obtained.
A solution of the oil in ether was extracted several times with 2N sodium hydroxide. The residual ethereal solution was washed with water, dried.
<EMI ID = 119.1>
_ oil (15.01 g) which was identified (using infrared and nuclear magnetic resonance spectra) as 2- (7,7-dimethylnorborn-1-yl) propionic anhydride. The alkaline extracts were acidified with 2N hydrochloric acid and the free acid was extracted into ether. We washed the
<EMI ID = 120.1>
porous under vacuum so as to obtain the compound indicated in the title (4.80 g) in the form of a cream-colored solid,
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1> <EMI ID = 123.1>
at 100 [deg.] for 2 hours and cooled. The cooled solution was extracted with ether and the extracts discarded. The residual alkaline solution was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ether. We combined the extracts, washed them with water,
<EMI ID = 124.1>
title compound (12.36 g), identical to an authentic sample.
Preparation 4
<EMI ID = 125.1>
A solution of 1-apocamphane acetic acid (9.12 g) in sodium dried ether (50 ml) was cooled in an ice bath and stirred under a α atmosphere. ;takes away
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled in an ice bath and acidified with 2N hydrochloric acid. After stirring for 0.5 hour, the mixture was extracted into ether and the combined extracts washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and finally with water. We dried the solution
<EMI ID = 128.1>
residual under a pressure of 0.1 mm. The title compound was collected as the fraction boiling 44.5-47 [deg.]. Yield: 5.1 g (found: C, 80.3;
H, 11.3. C12H200 requires C, 79.9; H, 11.3%).
Preparation 5
<EMI ID = 129.1>
dimethyl-norbornane (42.0 g, 0.25 mole) 48% hydrobromic acid (63.0 ml) and concentrated sulfuric acid (14 ml) at reflux for 4 hours, cooled, poured in water
(500 ml) and extracted with ether. The combined extracts were washed with water, sodium bicarbonate solution.
<EMI ID = 130.1>
under vacuum so as to obtain the product indicated in the title
(50.9 g), M.P. 68-71 [deg.] � -in light petroleum (P.E. 40-60 [deg.]) _ 7 '
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
The amides whose properties are collated in Table 4 appended to the present description were
prepared by carrying out any one or both of the following methods.
The appropriate carboxylic acid was heated and the
excess thionyl chloride in the steam bath for hours
re and then evaporated under vacuum until
than to obtain an oil. The obtained acid chloride was then used in the following preparations without further purification.
Method A
A solution of the fresh acid chloride was stirred.
prepared in toluene and cooled in a bath
of ice, while adding, drop by drop, a solution
<EMI ID = 133.1>
slow) in toluene. After the addition was complete, the mixture was allowed to come to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated, dissolved in ether, washed with 2N hydrochloric acid, water, dilute sodium bicarbonate solution, water and washed. then dried it over magnesium sulfate. Evaporation of the organic solvent made it possible to obtain the crude amide which was
purified by preparative thin-layer chromatography and / or crystallization.
Method B
A solution of the chloride was added dropwise.
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
left at room temperature overnight. Removal of the solvent in vacuo afforded a yellow oil.
which was used without further purification.
A mixture of a concentrated solution of am- was stirred.
<EMI ID = 137.1> <EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
the next day at room temperature and then filtered.
The filtrate was extracted with ether and the extracts washed.
<EMI ID = 140.1>
a dilute solution of sodium bicarbonate and water. After drying (MgSO4) the solvent was evaporated in vacuo to
than to obtain 1- (3-amino-3-oxo) -n-propyl-7,7-dimethylnorbornane (3.80 g).
Other amides shown in Table 4 were prepared by carrying out the above procedure.
Method A was used in Preparations 6-
21 and 25-36 and in addition method B was used as
another method in Preparations 18 and 20. We used
method B for preparations 22-24.
Preparation 37
<EMI ID = 141.1>
Method A
A solution of 1- (2-Bromoethylà-7,7dimethylnorbornane (4.623 g) in dry ether (20 mL) was added to magnesium turnings (0.534 g) and a crystal of iodine.
The reaction mixture was stirred and the addition of the brominated compound was made at a rate which maintained a moderate reflux. After the addition was complete, the mixture was stirred and heated at reflux for 0.5 * hour and then cooled. Carbon dioxide was changed to
<EMI ID = 142.1>
mixture thus obtained on an excess of carbon dioxide
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
A mixture of 1- (2-bromoethyl) -7,7- was stirred
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
all at reflux for 47 hours. Potassium hydroxide (16.84 g) was added and the stirred mixture heated to <EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
and extraction was carried out with ether. We re-
cooled the residual aqueous phase in an ice bath and
it was acidified with concentrated hydrochloric acid.
The title product (5.96 g) was filtered off and dried. Preparation 38
4- (7,7-Dimethylnorborn-1-yl) butyric acid
Metallic sodium (3.79 g) was dissolved in
absolute ethanol (75 ml) and redistilled diethyl malonate (24.00 g) was added dropwise, this addition being followed by that of 1- (2-bromethyl) -7,7-dimethylnorbornane (23.20 g). After stirring and heating the mixture at reflux for 2.5 hours, the most
much of the ethanol by distillation and added
a solution of potassium hydroxide (33.0 g) in water
(50 mL) to residue. The solution thus obtained was stirred and
it was heated at reflux for 1.25 hours and further ethanol was distilled off. The mixture thus obtained was cooled, acidified with 50% sulfuric acid and extracted several times with water.
ether. The solid residue obtained by evaporation of the dried ethereal extracts (MgSO4) was heated to 170-180 [deg.] In a bath.
of oil for 0.75 hours). We cooled the residue, we have it
taken up in ether and extracted with hydroxide
of 2N sodium. The alkaline extracts were acidified with
5N hydrochloric acid and the liberated acid was extracted by
ether to then wash the solution obtained with
<EMI ID = 153.1>
vacuum resulted in the product indicated in the title
(14.15 g). A small amount of the product was purified by preparative thin layer chromatography so that there was a white tinted solid having an M.P. of 72-.
73 [deg.]. (Found: C, 74.15; H, 10.5. C13H2202 requires CI-'741.2;
H, 10.5%).
The mass of the material obtained was used without further purification.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
nyl (9.52 g) to a stirred solution of 2-endo-chloro-1- (2hydroxyethyl) -7,7-dimethylnorbornane (8.1 g) in dry pyridine (3.16 g) and heated the mixture thus obtained under reflux for 0.75 hour. After allowing the mixture to cool to room temperature, the reaction mixture was poured into a mixture of ice and water (100ml) and stirred for 0.75 hour. The mixture was extracted with ether and the combined extracts washed with water,
a dilute solution of sodium bicarbonate and finally with water. The product indicated in the title was distilled
<EMI ID = 156.1>
7.20 g, m.p. 102-108 [deg.] At 1.2 mm Hg. (Found: C, 59.7; H, 7.9;
<EMI ID = 157.1>
By implementing a similar procedure
to that described in Preparation 38, 1- (2-Chlorethyl) 2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornane (21.4 g) gave the title product (12.64 g), which product it was used without further purification.
<EMI ID = 158.1>
Preparation thin-layer matography and recrystallization from n-pentane. M.p. 51-53 [deg.] (Found C, 65.2; H, 8.9;
<EMI ID = 159.1>
Preparation 41
2-endo-chloro-1- (3-diazo-2-oxo) propyl-7,7-dimethylnorbornane
1-2-endo-chloro-1-apocamphaneacetic acid (10.85 g) and excess thionyl chloride were heated on a steam bath for 1 hour and then evaporated under reduced pressure to get an oil.
A solution of the oil in dry ether was added dropwise, with stirring, at 0 [deg.], To an ethereal solution of diazomethane (about 2 equivalents). The solution was stirred at 0 deg for 1 hour and then left at room temperature overnight. Removal of the solvent in vacuo afforded the title compound (12.0 g) which was used without further purification.
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
formula:
<EMI ID = 198.1>
in which
<EMI ID = 199.1>
R and R2, which may be the same or different, represent hydrogen atoms or alkyl groups in
<EMI ID = 200.1>
the nitrogen atom to which they are attached, represent a saturated 4-7 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or which is substituted by an alkyl group
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
in endo configuration,
the compounds in question may still optionally be
<EMI ID = 203.1>
position on the alkylene chain of A or by an oxo group
or hydroxy in position � of the alkylene chain of A, relative to the nitrogen atom,
as well as the salts of the abovementioned compounds.