CN100572368C - 吗多明的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工原料合成技术领域，特别是一种吗多明的生产方法，它将废液放入反应缸内低温蒸馏出的氢氟酸和醋酸并在另一反应容器内被配好的氢氧化钙溶液吸收，反应生成物过滤分离得到氟化钙和醋酸钙溶液；经蒸馏后剩余的残液主要为硝酸和硫酸，在残液中加入氢氧化钙反应过滤分离，滤渣得硫酸钙产品，滤液继续加入氢氧化钙反应，反应后的混合液过滤回收氢氧化铜产品，滤液按常规法回收硝酸钙产品。本发明的优点是既能将废液环保处理不污染环境，又可有效回收废液中有价值的成分，有较高的社会与经济效益。
Description
技术领域：
本发明属于医药化工原料合成技术领域。
背景技术：
吗多明，化学名为N-(乙氧羰基)-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺。分子式：C9H14O4N4。本品是日本武田药厂研究所增田克忠于1970年创制，1972年在日本上市，适用于心绞痛、心肌梗塞(急性期除外)、慢性冠状动脉功能不全等心脏类疾病。吗多明能抗心绞痛，它直接用于血管平滑肌，使其扩张而引起收缩压持久下降，舌含服1毫克，2～4分钟起作用，可阻止心绞痛发作。口服一次可持续6～7小时。还可扩张冠状动脲侧面枝循环，使缺心肌供血获得改善；也能抑制因运动所引起的血压上升和心律加快，从而减轻心脏负荷，增强对运动的耐受力，是一种目前风行欧洲的治心绞痛良药。目前生产吗多明的方法工艺均较复杂且收率较低(不到60％)，且在得到吗多明粗品后再精制是用毒溶剂甲苯重结晶，后处理麻烦，从而增加了生产成本，影响了产品质量和作为药品使用的安全性。
发明目的
本发明的目的是提供一种生产工艺较为简单、成本低、收率较高且安全的吗多明的生产方法。
实现上述目的的技术方案如下：
吗多明的生产方法，其包括如下步骤，
a，在4-氨基吗啉溶液中滴加盐酸至PH值在0.5-2，温度不超过20度，再分别滴加氰化钾溶液和甲醛溶液，并使温度控制在0-30度，再经过4-5小时至反应结束；
b，前述反应后得N-吗啉基氰基甲胺，在反应液中直接滴加入亚硝酸钠溶液，温度控制在0-20度，反应1-2小时至反应结束，再滴加入盐酸，使反应液PH值在3-5，温度控制在0-20度反应1-2小时，反应结束后冷却至10度以下结晶，然后对混合物进行离心分离，得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品；
c，将所得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品加入盐酸甲醇混合溶液中，反应0.5-5小时，蒸馏除去甲醇至反应产物至浆状，冷却至-5-10度，结晶2-5小时，离心分离，得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐；
d，将前述步骤得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入卤代烷烃或醇类或醚类的溶剂中，冷却至温度15度以下，在此温度下再滴加入有机胺或碱金属醇盐的缚酸剂，保持5-6小时，在此温度下再滴加入氯甲酸乙酯，控制温度在15-18度反应4-5小时，至反应结束后加入纯化水搅拌，静止至反应产物分层，将水层再用卤代烷烃提取，然后合并有机提取层，回收有机提取层中的溶剂至提取层至浆状，再加入醇类，冷却到-5-10℃，结晶，得吗多明粗品，粗品再用水或醇或任何比的水醇混合溶剂精制，得吗多明产品。
根据前述吗多明的合成方法，在d步骤中3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入的溶剂为卤代烷烃中的氯仿，所述的缚酸剂为有机胺中的三乙胺，提取水层的卤化烷烃为氯仿，回收溶剂至浆状后再加入的醇类为异丙醇，对吗多明粗品进行精制的溶剂为纯化水与异丙醇混合液。
由前述的a步骤中加入的各反应物的重量比为：
4-氨基吗啉：100
盐酸：60-100
氰化钾：40-60
甲醛：20-30
所述b骤中加入的各反应物的重量比为：
亚硝酸钠：60-100
盐酸：35-60
所述c骤中加入的各反应物的重量比为：
甲醇：100-200
盐酸：60-120
所述d骤中加入的各反应物的重量比为：
作为溶剂的氯仿：300-600
三乙胺：100-200
氯甲酸乙酯：80-120
作为提取溶剂的氯仿：150-300
吗多明粗品冷却结晶前加入的异丙醇：20-50
精制吗多明粗品加入的异丙醇：200-350
精制吗多明粗品加入的与异丙醇混合的纯化水：200-350。
前述的c步骤中离心分离后得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐用甲醇洗涤，甩干后在60-90度温度下干燥5-10小时。
前述提到的对吗多明粗品进行精制为将所述粗品、纯化水、异丙醇、活性炭加入反应釜，加热至75-80℃，保温15分钟脱色、压滤，滤液冷却至-5-5℃，结晶15-24小时，再用纯化水和异丙醇洗涤，干燥5-10小时得精制吗多明产品。
前述的活性碳与同时加入的异丙醇的重量比为0.5-15∶100。
需要指明的是本技术方案及技术措施中涉及的盐酸的重量是指盐酸溶液的重量，而非其含的氯化氢的重量，除此外，其它各反应物的重量皆为按纯净物的重量。
本发明的有益效果是提供了一种生产工艺较为简便、成本低、收率高且较安全的吗多明的生产方法。
具体实施方式
实施方式一：将80kg 4-氨基吗啉溶于80kg水，缓缓滴加盐酸108kg，至PH＝1，过程温度不超过20℃，所用时间为1.5小时，再滴加40％氰化钾的水溶液125kg，过程温度控制在10℃，滴加时间为1小时，再用1小时滴加37％甲醛水溶液70kg，过程温度控制在10℃，再反应4小时。反应结束后，用1小时滴加40％亚硝酸钠水溶液225kg，温度控制在15℃，再反应2小时。反应结束，用1.5小时滴加盐酸67kg，将PH至4，过程温度控制在20℃。然后冷却到10℃以下，离心分离，得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品。将该湿品加入存有120kg甲醇和80kg盐酸反应釜中，加入回流反应3小时，蒸馏除去甲醇至料液至浆状，冷却到0℃，结晶3小时，离心分离，用甲醇洗涤结晶体，洗干净后将结晶甩干，在80℃温度下干燥5小时，得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐105kg。
在干燥的反应釜内加入氯仿300kg和前面得到的105kg3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐，冷却使温度不超过15℃，用5小时滴入160kg三乙胺，滴毕，再在温度不超过15℃情况下用时2小时滴入100kg氯甲酸乙酯，滴毕，控制温度至18℃，反应4小时。反应结束后，加入纯化水，搅拌1小时后静止1小时，使之分层。将水层再用250kg氯仿提取多次后合并氯仿层，回收氯仿至料液浆状，加入25kg异丙醇，冷却到0℃，结晶，离心，得吗多明粗品。将上述粗品和200kg纯化水、200kg异丙醇、1kg活性炭加入反应釜，加热至80℃，保温15分钟脱色，压滤，滤液冷却至0℃，结晶24小时，用纯化水和异丙醇洗涤，干燥8小时，得106kg质量符合欧洲药典标准的吗多明，收率75.4％。
实施方式二：将100kg 4-氨基吗啉溶于100kg水，缓缓滴加盐酸150kg，至PH＝1.5，过程温度不超过15℃，所用时间为2小时，再滴加40％氰化钾水溶液150kg，过程温度控制在10℃，滴加时间为2小时，再用2小时滴加37％甲醛水溶液80kg，过程温度控制在10℃，再反应5小时。反应结束后，用2小时滴加40％亚硝酸钠水溶液250kg，温度控制在15℃，再反应2小时。反应结束，用2小时滴加盐酸100kg，将PH至4，过程温度控制在20℃。然后冷却到10℃以下，离心分离，得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品。将该湿品加入存有200kg甲醇和120kg盐酸反应釜中，加入回流反应3小时，蒸馏除去甲醇至料液至浆状，冷却到0℃，结晶3小时，离心分离，用甲醇洗涤结晶体，洗干净后将结晶甩干，在80℃温度下干燥5小时，得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐130kg。
在干燥的反应釜内加入氯仿500kg和前面得到的130kg 3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐，冷却使温度不超过15℃，用6小时滴入200kg三乙胺，滴毕，再在温度不超过15℃情况下用时2小时滴入120kg氯甲酸乙酯，滴毕，控制温度至15℃，反应4小时。反应结束后，加入纯化水，搅拌2小时后静止1小时，使之分层。将水层再用300kg氯仿提取多次后合并氯仿层，回收氯仿至料液浆状，加入45kg异丙醇，冷却到0℃，结晶，离心，得吗多明粗品。将上述粗品和320kg纯化水、320kg异丙醇、10kg活性炭加入反应釜，加热至80℃，保温15分钟脱色，压滤，滤液冷却至0℃，结晶24小时，用纯化水和异丙醇洗涤，干燥8小时，得140kg质量符合欧洲药典标准的吗多明，收率80％。
在实际生产中，可用其它卤代烷烃如二氯甲烷、二氯乙烷或者醇类如乙醇、丁醇等或者醚类如乙醚等代替氯仿作为反应溶剂，而缚酸剂可用其它有机胺如吡啶或者碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等代替三乙胺，只是本发明中给出的氯仿和三乙胺为最常用、安全且有较高收率的溶剂和缚酸剂。
Claims (6)
1、吗多明的生产方法，其特征在于：包括如下步骤，
a，在4-氨基吗啉溶液中滴加盐酸至PH值在0.5-2，温度不超过20度，再分别滴加氰化钾溶液和甲醛溶液，并使温度控制在0-30度，再经过4-5小时至反应结束；
b，前述反应后得N-吗啉基氰基甲胺，在反应液中直接滴加入亚硝酸钠溶液，温度控制在0-20度，反应1-2小时至反应结束，再滴加入盐酸，使反应液PH值在3-5，温度控制在0-20度反应1-2小时，反应结束后冷却至10度以下结晶，然后对混合物进行离心分离，得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品；
c，将所得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品加入盐酸甲醇混合溶液中，反应0.5-5小时，蒸馏除去甲醇至反应产物至浆状，冷却至-5-10度，结晶2-5小时，离心分离，得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐；
d，将前述步骤得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入卤代烷烃或醇类或醚类的溶剂中，冷却至温度15度以下，在此温度下再滴加入有机胺或碱金属醇盐的缚酸剂，保持5-6小时，在此温度下再滴加入氯甲酸乙酯，控制温度在15-18度反应4-5小时，至反应结束后加入纯化水搅拌，静止至反应产物分层，将水层再用卤代烷烃提取，然后合并有机提取层，回收有机提取层中的溶剂至提取层至浆状，再加入醇类，冷却到-5-10℃，结晶，得吗多明粗品，粗品再用水或醇或任何比的水醇混合溶剂精制，得吗多明产品。
2、根据权利要求1所述吗多明的合成方法，其特征在于：所述d步骤中3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入的溶剂为卤代烷烃中的氯仿，所述的缚酸剂为有机胺中的三乙胺，提取水层的卤化烷烃为氯仿，回收溶剂至浆状后再加入的醇类为异丙醇，对吗多明粗品进行精制的溶剂为纯化水与异丙醇混合液。
3、根据权利要求2所述的吗多明的合成方法，其特征在于：所述的a步骤中加入的各反应物的重量比为：
4-氨基吗啉：100
盐酸：60-100
氰化钾：40-60
甲醛：20-30
所述b骤中加入的各反应物的重量比为：
亚硝酸钠：60-100
盐酸：35-60
所述c骤中加入的各反应物的重量比为：
甲醇：100-200
盐酸：60-120
所述d骤中加入的各反应物的重量比为：
作为溶剂的氯仿：300-600
三乙胺：100-200
氯甲酸乙酯：80-120
作为提取溶剂的氯仿：150-300
吗多明粗品冷却结晶前加入的异丙醇：20-50
精制吗多明粗品加入的异丙醇：200-350
精制吗多明粗品加入的与异丙醇混合的纯化水：200-350。
4、根据权利要求1所述的吗多明的合成方法，其特征在于：对所述的c步骤中离心分离后得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐用甲醇洗涤，甩干后在60-90度温度下干燥5-10小时。
5、根据权利要求2所述吗多明的合成方法，其特征在于：所述对吗多明粗品进行精制为将上述粗品、纯化水、异丙醇、活性炭加入反应釜，加热至75-80℃，保温15分钟脱色、压滤，滤液冷却至-5-5℃，结晶15-24小时，再用纯化水和异丙醇洗涤，干燥5-10小时得精制吗多明产品。
6、根据权利要求5所述吗多明的合成方法，其特征在于：所述的活性炭与同时加入的异丙醇的重量比为0.5-15∶100。
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