CN108997247A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明是关于4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮及其氨基保护衍生物的绿色高效制备方法，式Ⅲ结构通过氧化反应得到式Ⅱ结构，式Ⅱ结构再通过脱保护基反应可以得式Ⅰ结构，化合物I和II均为合成抗凝药物利伐沙班的重要中间体；所述氧化反应使用高锰酸钾作为氧化剂；使用四乙基苄基氯化铵(TEBAC)作为相转移催化剂；使用二氯甲烷作为溶剂；所述氧化反应中，反应温度为15‑55℃。本发明设计了一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和易操作、绿色环保污染少、中间产物和终产物均易于纯化、总收率高、易于实现工业化生产，有效实用。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种利伐沙班中间 体的制备方法。
背景技术
血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,其发病率、致 残率和死亡率都很高，抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预 防的核心。Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血级联反应中起重 要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑 制Xa因子能够产生高效的抗凝血作用。
利伐沙班(rivaroxaban，式1)，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2- 氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲 基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服 Xa因子直接抑制剂，能够高度选择性和竞争性直接抑制呈游离 状态的Xa因子，并可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活 性，对血小板聚集没有直接作用，其具有生物利用度高,治疗疾 病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久， 一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测，这 些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠；临 床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和 肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和 非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
2008年10月,利伐沙班首先在加拿大和欧盟获得批准上市, 商品名为Xarelto。其后，利伐沙班分别在加拿大、欧盟、南美、 中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，在中国市场 利伐沙班商品名为拜瑞妥。
目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种：
1、在专利WO0147919中，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、 (S)-2-(环氧乙烷-2-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和5-氯代噻吩 -2-羰基氯三个关键中间体合成了利伐沙班，如式2所示：
2、专利WO2005/068456，US2007149522A1公开了另一条路 线，以2-氯-噻吩-5-甲酰氯与手性胺片段先进行缩合，再转化 成溴代物，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮再进行取代反应实现偶 联，最后成环得到利伐沙班；该路线使用(S)-3-氨基-1,2-丙二 醇作为手性控制试剂，但是不易获得，价格较昂贵，将羟基转 化为溴代物再发生烷基化反应，路线较长，产率不高，如式3：
3、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料， 经缩合和高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢 得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，与手性环氧氯丙烷、羰基二咪 唑反应构建噁唑杂环，再采用Gariel法引入氨基，脱保护后与 2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班；该路线使用(R)-环氧 氯丙烷作为手性控制试剂，但是直接与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉 酮反应存在消旋问题，影响产物的光学纯度，其反应路线如式4：
4、US2007157456和WO2006055951报道了以4-(4-氨基苯 基)-3-吗啉酮与环氧片段偶联，再与CDI形成噁唑杂环，最后 通过拆分得到光学纯的利伐沙班；该路线采用消旋体进行合成， 最后通过手性拆分的方式得到光学纯利伐沙班，但是效率低， 产生对映体废物，如式5所示：
5、WO2010/124385采用酰胺的烷基化作为最后关键反应， 可采用多种前体与氯噻吩甲酰胺进行N－烷基化反应合成利伐 沙班；该路线通过酰胺N-烷基化反应直接得到目标产物利伐沙 班，但是反应须使用强碱性条件，副反应多，且路线较长，总 产率不高，如式6所示：
6、WO2011098501报道了基于[3+2]策略的利伐沙班合成 路线；该路线中异氰酸酯制备采用的光气或三光气，具有较大 毒性，且手性环氧片段制备困难，不易工业化生产，如式7所 示：
4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(Ⅰ)及其氨基保护衍生物(Ⅱ) 是合成利伐沙班的关键中间体。在现有报道的合成方法中，(Ⅱ) 均是由化合物I与常见烷氧羰基化试剂反应得到，而(Ⅰ)的合 成有多种方法，列举如下：
1、WO0147919公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(Ⅰ) 的制备方法；该路线采用3-吗啉酮和对氟硝基苯为原料，二者 原料不易购得，且价格昂贵，不适合工业化生产，如式8所示：
2、CN200480026537.X公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3- 酮(Ⅰ)的制备方法；该路线采用的原料2-苯胺基乙醇、氯乙酰 氯较易得，但价格较高，且使用硝化反应环境不友好，不适合 工业化生产，如式9所示：
3、EP2006063113中公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(Ⅰ)的制备方法；该路线采用3-吗啉酮和对氟硝基苯为原料， 这两个原料均价格昂贵，且反应中为获得良好选择性须使用氢 化钠，具有危险性，不适合工业化生产，如式10所示：
发明内容
本发明的目的在于提供一种利伐沙班中间体的制备方法， 以解决现有技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种利伐沙 班中间体的制备方法，式Ⅲ结构通过氧化反应得到式Ⅱ结构， 式Ⅱ结构再通过脱保护基反应可以得式Ⅰ结构，如下图所示：
其中取代基R为甲基、乙基、叔丁基、苄基中任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应使用高锰 酸钾作为氧化剂；使用四乙基苄基氯化铵(TEBAC)作为相转移 催化剂；使用二氯甲烷作为溶剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应中，式Ⅲ 结构与四乙基苄基氯化铵(TEBAC)、高锰酸钾的摩尔比为1： 0.5-3：1-6；反应温度为15-55℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应中，反应 温度为20-40℃。
本发明在二氯甲烷中，利用高锰酸钾作为氧化剂，以四乙 基苄基氯化铵(TEBAC)为相转移催化剂，于室温或加热条件下 实现式Ⅲ结构到式Ⅱ结构的转化。
作为本发明的一种优选技术方案，所述式Ⅲ结构由4-吗啉 基苯胺为原料制备。
较优化地，所述4-吗啉基苯胺通过4-(4-硝基苯基)吗啉的 还原反应制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱保护基反应使用 常见的酸性条件脱除烷氧羰基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱保护基反应使用 溶剂为二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、水中的一种 或数种混合溶剂；酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐 酸、硫酸、硝酸、氯磺酸中的一种或数种混合。
本发明中脱保护基反应过程为：在溶剂中，加入有机酸或 无机酸，溶剂回流温度0℃以上。
作为本发明的一种优选技术方案，当取代基R为叔丁基时， 式Ⅱ结构采用热解脱除叔丁氧羰基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述脱除叔丁氧羰基反 应过程中，反应温度为120℃。
本发明中脱除叔丁氧羰基的反应，一般在温度达到120℃以 上，有溶剂或无溶剂，反应均能发生；本发明优选在高沸点有 机溶剂中加热进行。
本发明制备的式Ⅰ结构化合物可以按照WO0147919已知路 线合成利伐沙班，如式2所示，
本发明制备的式Ⅱ结构化合物可以按照式11与IV反应生 成V，再按照WO0147919已知路线合成利伐沙班：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明可以针对 现有方法中存在的诸如反应条件苛刻、存在安全隐患、对设备 要求高、工艺繁琐、收率低、成本高等不利于工业化生产等缺 陷进行制备方法的改进，本发明所采用原料廉价易得,工艺简单, 中间产物和终产物均易于纯化,总收率高,易于实现工业化生 产。
本发明设计了一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明具 有原料廉价易得、反应条件温和易操作、绿色环保污染少、产 率高、易于工业化等优点，有效实用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描 述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人 员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
实施例1：
1)当R为甲基时，式(Ⅲ)结构化合物的制备如式13所 示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，取1.78克4-吗啉基苯胺溶于100 毫升二氯甲烷中，加入2.8毫升三乙胺，用冰浴冷却；再滴加 氯甲酸甲酯1.2毫升，升至室温后再搅拌，直至TLC监控(薄 层色谱)反应完毕；随即加入水30毫升，分液，有机层用20 毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱层析得到所需式 (Ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅲ)结构化合物重2.26克，产率为95％。
2)当R为甲基时，式(Ⅱ)结构化合物的制备如式14所 示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入3.00克步骤1) 所得的式(Ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入 2.0克TEBAC；加热回流后再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继 续反应，直至薄层层析检测反应完成；紧接着加入亚硫酸钠饱 和溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱 和食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析 得到所需式(Ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅱ)结构化合物重2.22克，产率为69％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41 (d，2H)，7.24(d，2H)，6.50(br，1H)，4.33(s，2H)，4.02 (m，2H)，3.73(m，2H)，3.68(s，3H)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(Ⅰ)结构)的 制备，如式15所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml的反应瓶中,加入2.50克步骤2) 所得的式(Ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解，加入2毫升 浓盐酸，加热回流4小时；浓缩,粗产物用3毫升氨水搅拌，冷 却析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到所需 式(Ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅰ)结构化合物重1.51克，产率为85％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.06 (d，2H)，6.70(d，2H)，4.32(s，2H)，4.00(m，2H)，3.69 (m，2H)。
实施例2：
1)当R为苄基时，式(Ⅲ)结构化合物的制备如式16所 示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，取1.78克4-吗啉基苯胺溶于100 毫升二氯甲烷中，加入2.8毫升三乙胺，用冰浴冷却；再滴加 氯甲酸苄酯2.1毫升，升至室温后再搅拌，直至TLC监控(薄 层色谱)反应完毕；最后加入水30毫升，分液，有机层用20 毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱层析得到所需式(Ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅲ)结构化合物重2.89克，产率为92％。
2)当R为苄基时，式(Ⅱ)结构化合物的制备如式17所 示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入4.00克步骤1) 所得的式(Ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入 2.0克TEBAC，加热回流；再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继 续反应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和 溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱和 食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析得 到所需式(Ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅱ)结构化合物重2.52克，产率为60％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40 (m，7H)，7.25(m，2H)，6.77(br，1H)，5.20(s，2H)，4.33 (s，2H)，4.02(m，2H)，3.73(m，2H)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(Ⅰ)结构)的 制备，如式18所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml反应瓶中,加入3.30克步骤2)所 得的式(Ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解；再加入2毫升 浓盐酸，加热回流3小时；浓缩,粗产物用3毫升浓氨水搅拌， 冷却后析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到 所需式(Ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅰ)结构化合物重1.77克，产率为90％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.06 (d，2H)，6.70(d，2H)，4.32(s，2H)，4.00(m，2H)，3.69 (m，2H)。
实施例3：
1)当R为叔丁基时，式(Ⅲ)结构化合物的制备如式19 所示，包括以下步骤：
在250毫升反应瓶中，1.78克4-吗啉基苯胺溶于100毫升 二氯甲烷中；再滴加二碳酸二叔丁酯约3.5毫升，室温搅拌， 直至TLC监控(薄层色谱)反应完毕；最后加入水30毫升，分 液，有机层用20毫升水洗3次，硫酸镁干燥，浓缩，粗产物柱 层析得到所需式(Ⅲ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅲ)结构化合物重2.47克，产率为89％。
2)当R为叔丁基时，式(Ⅱ)结构化合物的制备如式20 所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入3.50克步骤1) 所得的式(Ⅲ)结构化合物，用120毫升二氯甲烷溶解，加入 2.0克TEBAC，加热回流；再分批加入4.8克高锰酸钾粉末，继 续反应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和 溶液25毫升，搅拌之后分液，有机相用水洗涤3次，再用饱和 食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩,粗产物用硅胶柱层析得 到所需式(Ⅱ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅱ)结构化合物重2.34克，产率为62％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41 (d，2H)，7.24(d，2H)，6.49(br，1H)，4.33(s，2H)，4.02 (m，2H)，3.73(m，2H)，1.52(s，9H)。
3)化合物4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(式(Ⅰ)结构)的 制备，如式21所示，包括以下步骤：
在装配有冷凝管的100ml的反应瓶中,加入3.05克步骤2) 所得的式(Ⅱ)结构化合物，用20毫升甲醇溶解；再加入1毫 升浓盐酸，加热回流2小时，浓缩,粗产物用2毫升浓氨水搅拌； 冷却后析出固体，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥得到 所需式(Ⅰ)结构化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：所需式 (Ⅱ)结构化合物重1.85克，产率为92％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.06 (d，2H)，6.70(d，2H)，4.32(s，2H)，4.00(m，2H)，3.69 (m，2H)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性 实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况 下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点 来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本 发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将 落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本 发明内。

Claims (10)

1.一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：式(Ⅲ)结构通过氧化反应得到式(Ⅱ)结构，式(Ⅱ)结构再通过脱保护基反应可以得式(Ⅰ)结构，如下图所示：
其中取代基R为甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、苄基(Bn)中任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述氧化反应使用高锰酸钾作为氧化剂；使用四乙基苄基氯化铵(TEBAC)作为相转移催化剂；使用二氯甲烷作为溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述氧化反应中，式(Ⅲ)结构与四乙基苄基氯化铵(TEBAC)、高锰酸钾的摩尔比为1：0.5-3：1-6；反应温度为15-55℃。
4.根据权利要求3所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述氧化反应中，反应温度为20-40℃。
5.根据权利要求4所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅲ)结构由4-吗啉基苯胺为原料制备。
6.根据权利要求5所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述4-吗啉基苯胺通过4-(4-硝基苯基)吗啉的还原反应制备。
7.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述脱保护基反应使用常见的酸性条件脱除烷氧羰基。
8.根据权利要求7所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述脱保护基反应使用溶剂为二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、水中的一种或数种混合溶剂；酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、氯磺酸中的一种或数种混合。
9.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：当取代基R为叔丁基时，式(Ⅱ)结构采用热解脱除叔丁氧羰基。
10.根据权利要求9所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述脱除叔丁氧羰基反应过程中，反应温度为120℃。
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