CN102070421A

CN102070421A - 一种合成藜芦醛的方法

Info

Publication number: CN102070421A
Application number: CN2011100341962A
Authority: CN
Inventors: 杜廷军; 毛逢银; 唐云; 段向阳
Original assignee: SICHUAN HONGKANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY CO Ltd
Current assignee: SICHUAN HONGKANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY CO Ltd
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2011-01-31
Publication date: 2011-05-25

Abstract

本发明公开了一种合成藜芦醛的方法，是以邻苯二酚为原料，依次经过甲基化反应和甲酰化反应，邻苯二酚经过上述两步反应后生成藜芦醛；其中甲基化反应包括两个反应阶段：第一反应阶段主要生成愈创木酚；第二反应阶段生成藜芦醚；甲酰化反应是将藜芦醚与甲酰化试剂合成得到藜芦醛。本发明通过以上甲基化试剂和甲酰化试剂的综合使用，改变了原有工业化生产藜芦醛只能用昂贵的香兰素合成的现状，有效缩短了合成藜芦醛的工艺路线，降低了产品的成本；本发明的方法所制成的藜芦醚的收率和含量均高于现有技术中所制成的收率和含量，藜芦醚的收率和含量的提高使得合成藜芦醛的过程得到有效的控制；使得本发明的整个工艺流程平稳、稳定。

Description

一种合成藜芦醛的方法

技术领域

本发明涉及一种以邻苯二酚为原料合成藜芦醛的方法。

背景技术

藜芦醛(Veratraldehyde)，又称甲基香兰素、甲基香草醛，化学名：3，4一二甲氧基苯甲醛，分子式为C₉H₁₀O₃，是一种具有香荚兰(Vanillabeans)型香味的合成香料，也是用途较多的医药中间体。它不仅是多巴类药物合成的重要中间体，如左旋多巴L-DOPA，而且用它可以合成抗过敏药物曲尼克博，降压药物哌唑嗪和治疗关节炎的四氢巴马腾，对心脏有选择性的肾上腺素β-受体阻断剂藜芦心胺，用于防治过敏性哮喘及过敏性鼻炎的药物利喘贝，还可以用来合成一些重要的医药中间体如6，7-二甲氧基-2-苯乙烯喹啉、6，7-二甲氧基-2，4-二羟基喹唑啉、N，N′-二(3，4-二甲氧基苄基)-1，2-乙二胺(DB-乙二胺)、3，4-二甲氧基苯乙胺等。

现有技术中合成藜芦醛工艺很多，但收率均只是在50％～80％之间，为了能够得到较高的收率，人们创造出了以香兰素为原料进行合成藜芦醛的工艺路线。香兰素与甲基化剂在碱性条件下醚化生产藜芦醛的化学反应式如下：

此法是比较经典的合成方法，采用此合成工艺路线的原料易得、操作简单、收率高、易于工业化生产，但香兰素价格相对较贵，成本较高，不易于市场的推广应用。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种合成藜芦醛的方法，此合成方法的原料易得、操作简单、收率高，易于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种合成藜芦醛的方法，是以邻苯二酚为原料，依次经过甲基化反应和甲酰化反应，邻苯二酚经过上述两步反应后生成藜芦醛；其中：

(1)甲基化反应：所述甲基化反应为两个反应阶段：

第一反应阶段为：在反应釜A中加入邻苯二酚、甲基化试剂的混合物，加热并保持温度在20～40℃，再将甲基化催化剂滴加入上述混合物中，邻苯二酚和甲基化试剂在催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；

第二反应阶段：将上述反应液升温，保持温度在70～105℃之间，同时滴加30％wt的氢氧化钠或碳酸钠水溶液，反应5小时，生成藜芦醚；

(2)甲酰化反应：在反应釜B中加入藜芦醚和甲酰化试剂；加热控制温度在50～60℃，并滴加甲酰化催化剂反应4～6小时；在反应釜C中加入甲苯和水，并将反应釜B中反应完成后的混合液加入反应釜C中搅拌，再静止分层，上层有机相经脱溶，精馏得到藜芦醛。

该工艺合成过程反应示意如下：

上述甲基化两个阶段反应平稳，反应温度较低，不需要高压或真空条件，操作强度小。其中甲基化催化剂能抑制甲基化试剂的水解速度，并使反应能够稳定的进行。在此催化剂的作用下，克服了以往合成藜芦醚过程中无法解决的收率不高，或者反应温度高，过程难于控制，能耗大的缺点。最高收率能达到90％以上，生产成本得到有效的控制，可获得纯度为99.5％左右的目标产物藜芦醚，中间产物和原料基本无残留。

作为优选，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。

作为优选，所述甲基化反应中的第一反应阶段中，用溶剂将邻苯二酚溶解，所述溶剂为甲苯、醋酸丁酯、丙酮。在这过程中先用溶剂将邻苯二酚溶解，以有利于邻苯二酚、甲基化试剂之间的反应。

作为优选，所述甲基化催化剂为有机碱或季铵盐以及有机碱或季铵盐中所混合成的复配物。

进一步，所述有机碱为四甲基氢氧化铵、吡啶，所述季铵盐为氯化苄基三乙基铵、硫酸氢四丁基铵，有机碱或季铵盐中所混合成的复配物为四甲基氢氧化铵、吡啶、氯化苄基三乙基铵、硫酸氢四丁基铵中的至少两种所形成的混合物。其中：①氯化苄基三乙基铵，又名三乙基苄基氯化铵(TEBAC)或CAS：56-37-1；其为白色晶体，熔点153℃，分子量227.7735。用作有机合成试剂和相转移催化剂。②硫酸氢四丁基铵(TBAHS)又叫四丁基硫氢酸铵、四丁基酒石酸氢铵、硫酸氢化四丁基、正四丁基硫酸氢基铵、硫酸氢四丁胺四丁基硫酸氢铵或四丁基硫酸氢氨，其为白色至类白色晶体，熔点：165～169℃，分子量339.53。③四甲基氢氧化铵(TMAH)又名四甲基氢氧化铵五水物或四甲替氢氧化铵，为无色结晶，熔点63℃，分子量为181.23，它具有强碱性，在不超过分解点的温度下稳定。当催化完毕后很容易除掉，不留任何残渣。对有机硅产品无污染。因此又称为“暂时催化剂”，在分析中可用于极谱试剂及作为无灰碱用来沉淀许多金属元素。④吡啶的分子量为79.10，是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物。可以看做苯分子中的一个(CH)被N取代的化合物，故又称氮苯，无色或微黄色液体，有恶臭。

作为优选，所述甲酰化催化剂为三氯氧磷。在较低温度下甲酰化试剂与甲酰化催化剂发生反应，生成弱的亲电试剂；然后甲酰化试剂在甲酰化催化剂的作用下再进攻富电子的芳环或杂环，在较高温度下发生分子重排，生成目标产物。

作为优选，所述甲酰化试剂为N-甲基甲酰苯胺，二甲基甲酰胺。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明由于以上甲基化试剂和甲酰化试剂的综合使用，使用邻苯二酚两步法即可合成藜芦醛，改变了原有工业化生产藜芦醛只能用昂贵的香兰素合成的现状，有效的缩短了合成藜芦醛的工艺路线，降低了产品的成本；同时合成的藜芦醚也可作为单独的产品销售；该合成工艺路线具有较好的经济社会价值。

2、将通过本发明的方法制得的藜芦醚取样测试，用气相色谱分析含量，得到藜芦醚的收率和含量如表1：

表1

以上催化剂添加量为邻苯二酚重量的1.0％。由上表可以看出采用本发明的方法所制成的藜芦醚的收率和含量均高于现有技术中所制成的收率和含量，藜芦醚的收率和含量的提高使得生产成藜芦醛的过程得到有效的控制；使得本发明的整个工艺流程平稳、稳定。

具体实施方式

实施例1：

一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：以邻苯二酚为原料，依次经过甲基化反应和甲酰化反应，邻苯二酚经过上述两步反应后生成藜芦醛；其中：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在5000mL反应釜A中加入邻苯二酚1100g，将邻苯二酚用甲苯溶剂溶解，再在邻苯二酚中加入硫酸二甲酯2400g，加热邻苯二酚与硫酸二甲酯所形成的混合物，控制初始温度在20～40℃，11.0g甲基化催化剂氯化苄基三乙基铵(TEBAC)用1200mL液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴加上述混合溶液830mL，控制滴加速度在5小时内滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在35～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在甲基化催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加剩余的氯化苄基三乙基铵TEBAC和液碱混合液370ml，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至105℃，回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)450mL，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道处理排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏，收集、馏分即为产品藜芦醚。产量1254g，收率为88.1％，含量为99.1％。

(2)藜芦醚合成藜芦醛：在1500mL反应釜B中加入藜芦醚504g、定量甲酰化催化剂三氯氧磷300g和藜芦醚均匀混合，搅拌下滴加甲酰化试剂N-甲基甲酰苯胺558g滴加4-6小时，控制反应温度在50～60℃。反应完成后，将此混合液缓慢放入加有1500L甲苯溶剂和2000水的反应釜C中，搅拌2小时，静止分层：下层水相用液碱中和，回收上层有机质，下层水相经废水收集管道排放。上层有机相经脱溶，精馏得到产品藜芦醛。产量484.7g。以黎芦醚计，收率为80％，含量为99.5％。

反应过程符合如下反应机理：甲酰化试剂以N-甲基甲酰苯胺为例

实施例2：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在5000mL反应釜A中加入邻苯二酚1100g，将邻苯二酚用甲苯溶剂溶解，再在邻苯二酚中加入硫酸二甲酯2400g，加热邻苯二酚与硫酸二甲酯所形成的混合物，控制初始温度在20～40℃，甲基化催化剂氯化苄基三乙基铵(TEBAC)2.2g、四甲基氢氧化铵(TMAH)8.8g用1200mL液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴加上述混合溶液830mL，控制滴加速度在5小时滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在35～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在甲基化催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加剩余的氯化苄基三乙基铵TEBAC、四甲基氢氧化铵(TMAH)和液碱混合液370ml，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至105℃，回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)450mL，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏除色，馏出物即为产品藜芦醚。产量1261g，收率为90.6％，含量为99.2％。

(2)藜芦醚合成藜芦醛：在1500mL反应釜B中加入藜芦醚504g、定量甲酰化催化剂三氯氧磷300g和藜芦醚均匀混合，搅拌下滴加甲酰化试剂N-甲基甲酰苯胺558g滴加4-6小时，控制反应温度在50～60℃。反应完成后，将此混合液缓慢放入加有1500L甲苯溶剂和2000水的反应釜C中，搅拌2小时，静止分层：下层水相用液碱中和，回收上层有机质，下层水相经废水收集管道排放。上层有机相经脱溶，精馏得到产品藜芦醛。产量489.7g。以黎芦醚计，收率为80.82％，含量为99.8％。

实施例3：

一种合成藜芦醛的方法，以邻苯二酚为原料，依次经过甲基化反应和甲酰化反应，邻苯二酚经过上述两步反应后生成藜芦醛；其中：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在6300L反应釜A中加入邻苯二酚1100Kg，将邻苯二酚用甲苯、醋酸丁酯、丙酮中的至少一种溶剂200kg润湿溶解；加硫酸二甲酯2018kg，搅拌成浆状；四甲基氢氧化铵(TMAH)10kg，用3500L液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴上述混合溶液1500L，控制滴加速度在5小时滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在20～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加剩余约2000L的四甲基氢氧化铵、吡啶和液碱混合液，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至98～100℃，回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)500L，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏除色，馏出物即为产品藜芦醚。得到产品1278.3kg，收率为92.8％，含量为99.6％。

(2)藜芦醚合成藜芦醛：在1500L反应釜B中加入藜芦醚504kg、定量甲酰化催化剂三氯氧磷300kg和藜芦醚均匀混合，甲酰化试剂二甲基甲酰胺(DMF)301.9kg搅拌下滴加4-6小时，控制反应温度在50～60℃。加完后在70～75℃保温搅拌6小时。反应完成后，将此混合液缓慢放入加有1500L甲苯溶剂和2000水的反应釜C中，搅拌2小时，静止分层：下层水相用液碱中和，回收上层有机质，下层水相经废水收集管道排放。上层有机相经脱溶，精馏得到产品藜芦醛。产量489.7kg。以黎芦醚计，收率为80.72％，含量为99.6％。

实施例4：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在6300L反应釜A中加入邻苯二酚1100Kg，将邻苯二酚用甲苯、醋酸丁酯、丙酮中的至少一种溶剂200kg润湿溶解，加入1500L液碱搅拌成浆状；反应釜A内滴加硫酸二甲酯2018kg，反应过程中控制温度在20～40℃，控制在12小时加入完成。甲基化催化剂硫酸氢四丁基铵(TBAHS)2.55kg、四甲基氢氧化铵(TMAH)14.45kg，用1500L液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴上述混合溶液1000L，控制滴加速度在5小时滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在20～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加上述剩余的硫酸氢四丁基铵(TBAHS)、四甲基氢氧化铵(TMAH)和液碱混合液，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至98～100℃回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)500L，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏除色，馏出物即为产品藜芦醚。得到产品1261.5kg，收率为94.5％，含量为99.4％。

(2)藜芦醚合成藜芦醛：在1500L反应釜B中加入藜芦醚504kg、定量甲酰化催化剂三氯氧磷300kg和藜芦醚均匀混合，甲酰化试剂二甲基甲酰胺(DMF)301.9kg搅拌下滴加4-6小时，控制反应温度在50～60℃。加完后在70～75℃保温搅拌6小时。反应完成后，将此混合液缓慢放入加有1500L甲苯溶剂和2000水的反应釜C中，搅拌2小时，静止分层：下层水相用液碱中和，回收上层有机质，下层水相经废水收集管道排放。上层有机相经脱溶，精馏得到产品藜芦醛。产量489.7g。以黎芦醚计，收率为80.82％，含量为99.8％。

实施例5：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在6300L反应釜A中加入邻苯二酚1100Kg，将邻苯二酚用甲苯、醋酸丁酯、丙酮中的至少一种溶剂200kg润湿溶解；加硫酸二甲酯2018kg，搅拌成浆状；四甲基氢氧化铵(TMAH)9.0kg及吡啶1kg，用3500L液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴上述混合溶液1500L，控制滴加速度在5小时滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在20～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加剩余约2000L的四甲基氢氧化铵、吡啶和液碱混合液，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至98～100℃，回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)500L，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏除色，馏出物即为产品藜芦醚。得到产品1278.3kg，收率为92.4％，含量为99.5％。

实施例6：

(1)邻苯二酚合成藜芦醚：在6300L反应釜A中加入邻苯二酚1100Kg，将邻苯二酚用甲苯、醋酸丁酯、丙酮中的至少一种溶剂200kg润湿溶解；加硫酸二甲酯2018kg，搅拌成浆状；四甲基氢氧化铵9.5kg及吡啶0.5kg，用3500L液碱(30％wt)溶解，在搅拌条件下计量滴上述混合溶液1500L，控制滴加速度在5小时滴加完毕，滴加过程中控制反应液温度在20～40℃，滴加完后继续搅拌30min；邻苯二酚和甲基化试剂在催化剂的作用下，部分转化为愈创木酚；升温至70℃，继续滴加剩余约2000L的四甲基氢氧化铵、吡啶和液碱混合液，控制反应温度在70～75℃，搅拌45min；升温至98～100℃，回流5小时，同时滴加液碱或者碳酸钠溶液(30％wt)500L，反应结束。静止2小时后分相，水相进入酸化釜中和后经废水收集管道排放。有机相进入蒸馏釜蒸馏除色，馏出物即为产品藜芦醚。得到产品1278.3kg，收率为92.1％，含量为99.43％。

反应过程中过量的藜芦醚可精馏后全部回收套用，其中所用的甲酰化试剂N-甲基甲酰苯胺可以N-甲基苯胺的形式回收，经甲酰化后作为甲酰化试剂循环使用。以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：以邻苯二酚为原料，依次经过甲基化反应和甲酰化反应，邻苯二酚经过上述两步反应后生成藜芦醛；其中：

(1)甲基化反应：所述甲基化反应为两个反应阶段：

(2)甲酰化反应：在反应釜B中加入藜芦醚和甲酰化试剂；加热控制温度在50～60℃，并滴加甲酰化催化剂，反应4-6小时；在反应釜C中加入甲苯和水，并将反应釜B中反应完成后的混合液加入反应釜C搅拌，再静止分层，上层有机相经脱溶，精馏得到藜芦醛。

2.根据权利要求1所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述甲基化反应中的第一反应阶段中，用溶剂将邻苯二酚溶解，所述溶剂为甲苯、醋酸丁酯、丙酮。

3.根据权利要求1所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。

4.根据权利要求1所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述甲基化催化剂为有机碱或季铵盐以及有机碱或季铵盐中所混合成的复配物。

5.根据权利要求4所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述有机碱为四甲基氢氧化铵、吡啶，所述季铵盐为氯化苄基三乙基铵、硫酸氢四丁基铵，有机碱或季铵盐中所混合成的复配物为四甲基氢氧化铵、吡啶、氯化苄基三乙基铵、硫酸氢四丁基铵中的至少两种所形成的混合物。

6.根据权利要求1所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述甲酰化催化剂为三氯氧磷。

7.根据权利要求1所述的一种合成藜芦醛的方法，其特征在于：所述甲酰化试剂为N-甲基甲酰苯胺，二甲基甲酰胺。