CN101735029A

CN101735029A - 藜芦醛合成方法

Info

Publication number: CN101735029A
Application number: CN200910155421A
Authority: CN
Inventors: 葛承胜; 韩志; 唐飞宇; 王小东
Original assignee: JIAXING EPOCHEM PHARMTECH CO Ltd
Current assignee: JIAXING EPOCHEM PHARMTECH CO Ltd
Priority date: 2009-12-14
Filing date: 2009-12-14
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2029-12-14
Also published as: CN101735029B

Abstract

一种藜芦醛合成方法，通过以邻苯二酚为原料，经甲基化反应合成藜芦醚，以N-甲基苯胺为原料，经甲酰化反应合成N-甲基甲酰苯胺后，再使藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后制得纯度大于97％的产物。本发明所使用的原料成本低廉，甲酰化试剂可反复回收使用，工业废水少，是一种清洁高效的合成方法。

Description

藜芦醛合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体合成方法，尤其涉及一种以邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。

背景技术

藜芦醛是一种重要的合成香料和医药中间体，它可以用来合成甲基多巴、藜芦酸等。诺华公司最近上市的新药阿利克仑(Aliskiren)的起始原料异香兰素就是由藜芦醛去甲基化后再合成。以香兰素为原料合成藜芦醛是一种比较经典的合成方法，工业化生产大多采用此法。但近年来香兰素价格飞涨，企业的利润空间越来越薄，从而需要探索藜芦醛合成的新工艺。中国发明专利申请CN101434523A公开了一种藜芦醛的化学合成配方及工艺。合成过程中，以二氯乙烷为溶剂，藜芦醚和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷(POCl₃)和三氯化铝(AlCl₃)促进下反应合成藜芦醛。这种方法合成的产物不仅收率低(约10％)，而且反应需要用有机溶剂为反应介质，从而限制了反应釜的使用效率。还由于需要大量使用的AlCl₃(如：110公斤藜芦醚需要192公斤三氯化铝)属于高污染的化工原料，所用的甲酰化试剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)也会造成过量的试剂无法回收。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种藜芦醛合成方法，将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺直接缩合制得藜芦醛。邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。

本发明的另一个目的是提供一种藜芦醛合成方法，邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。合成所用的原料成本低廉，所用的甲酰化试剂也可反复回收使用，减少工业废水和对环境的污染。

本发明藜芦醛合成方法，以邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料，分别通过甲基化和甲酰化反应后得到藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺，然后在缩合剂和催化剂的作用下制得藜芦醛。

邻苯二酚与甲基化试剂在有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液中，配合以碱性条件完成甲基化后，再经过萃取、干燥和/或去溶剂等后续分离过程制得藜芦醚，反应过程参见式I。

N-甲基苯胺在甲酰化试剂，如，但不仅限于，羧酸、羧酸酯、酸酐和酰氯等，通过加热回流后制得N-甲基甲酰苯胺，反应过程参见式II。

藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后，经萃取制得藜芦醛，同时可以回收N-甲基苯胺，反应过程参见式III。

本发明邻苯二酚甲基化反应中，所用溶剂如：但不仅限于，丙酮、水或丙酮的水溶液；使用碱性试剂，如：但不仅限于，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸锂或碳酸铯之一种或几种，将溶液pH调至10-14；甲基化试剂如：但不仅限于，溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯之一种或几种。

甲基化反应中，需要对反应体系体系的温度进行控制，反应温度太低将导致反应速度过慢，而反应温度过高又会使反应产物杂质增加，并使产率下降。优选的，当邻苯二酚、甲基化试剂和碱性试剂溶于溶剂后，体系温度需冷却至-10-0℃。

本发明N-甲基苯胺甲酰化反应在加热回流后，需要加入有机溶剂，如：但不仅限于，甲苯或苯之一种或几种，进行分水，冷却后蒸馏制得高纯度N-甲基甲酰苯胺。

本发明藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺缩合反应中，缩合剂通常为磷酰、硫酰或碳酰类化合物之一种或几种，如：但不仅限于，三溴氧磷、二氯亚砜、三光气和三氯氧磷。催化剂为路易斯酸或吡啶类衍生物之一种或几种，如：但不仅限于，三氯化铝、三溴化铝、三苯基膦、哌啶和取代或未取代吡啶。取代吡啶的取代基如：2-甲基、3-甲基、4-甲基、2，3-二甲基、2，4-二甲基、2，5-二甲基、4-N，N-二甲基和2，6-二甲基等。

本发明萃取为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本发明，可以选用的溶剂如：但不仅限于，二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲苯等。

本发明干燥为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本发明，如：使用无水硫酸钠对萃取后得有机相进行干燥。

本发明去溶剂为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本发明，去溶剂的方法如：旋转蒸发、减压蒸馏或加热挥发等。

一种本发明藜芦醛合成方法，将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后制得。

邻苯二酚、甲基化试剂、碱性试剂于丙酮、水或丙酮溶液中，用碱性试剂调节至pH10-14后冷却至-10-0℃，再于20-100℃蒸汽浴反应1 2小时以上，制得藜芦醚；之后经萃取、干燥和去溶剂后得到高纯度产物。

N-甲基苯胺在甲酸中加热回流3小时以上，然后加入甲苯或苯分水，冷却后蒸馏得到高纯度N-甲基甲酰苯胺。

缩合剂选自于三溴氧磷、二氯亚砜、三光气和三氯氧磷之一种或几种，其用量和藜芦醚的摩尔比为1∶1～10∶1，优选2∶1～6∶1。

催化剂选自于三氯化铝、三溴化铝、三苯基膦、哌啶和取代或未取代吡啶之一种或几种，其用量为反应底物的0.01-10％，摩尔比。

本发明实现的有益效果：

本发明所述的藜芦醛合成方法，通过以邻苯二酚为原料，经甲基化反应合成藜芦醚，以N-甲基苯胺为原料，经甲酰化反应合成N-甲基甲酰苯胺后，再使藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后制得纯度大于97％的产物。本发明所使用的原料成本低廉，甲酰化试剂可反复回收使用，工业废水少，是一种清洁高效的合成方法。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的其规模不受实施例的限制。

实施例1

甲基化反应-藜芦醚的合成

将110公斤(1kmmol)邻苯二酚和120公斤硫酸二甲酯加入反应釜，加入300公斤蒸馏水。在搅拌条件下，分批加入184.8公斤(2.2kmol)碳酸氢钠，至完全无气泡产生。反应体系冷至-5度。向反应体系中通入约151.5公斤(3kmol)二氯甲烷，密闭反应体系。在80度蒸汽浴下反应12小时。冷至室温，打开反应釜。分出有机层。水层用二氯乙烷萃取一遍。合并有机层，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收二氯乙烷，减压蒸馏得产品125公斤(产率90％)。藜芦醚经元素分析结果显示：C，69.54；H，7.30；O，23.16；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：6.88(s，1H)，6.90(s，2H)，3.83(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醚，纯度99％。

甲酰化反应-N-甲基甲酰苯胺的合成

将1公斤(9.35mol)N-甲基苯胺和556克(88％，10.6mol)甲酸.搅拌，加热回流3-4小时，加入500毫升甲苯90-120℃分水3小时，冷却至100-110℃。。改为蒸馏，先收集80℃和108℃的馏分.待温度上升到120℃时改为水泵减压蒸馏得到浅黄色油状的N-甲基甲酰苯胺(1.23 kg，收率96％，b.p.135-150℃/0.1MPa)。产物元素分析结果显示：C，71.09；H，6.71；N，10.36；O，11.84；H核磁共振波谱结果显示：δ(CDCl3)：8.10(s，1H)，7.82(d，2H)，7.45(d，2H)，7.13(t，1H)，3.25(s，3H)。产物元素分析和光谱数据表明该产物是N-甲基甲酰苯胺，纯度98％。

缩合反应-藜芦醛的合成

将3公斤(21.7 mol)藜芦醚和4.5公斤(29.3 mol)三氯氧磷的混合物和0.05当量三氯化铝加热。将3.96公斤(29.3 mol)N-甲基甲酰苯胺以每小时2kg的速度滴加至上述混合液中，再反应10小时，加入3公斤甲苯稀释。在室温下加2公斤水，搅拌0.5小时，萃取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，回收甲苯和未反应完的邻苯二甲醚，140-150℃/10mmHg产品，得白色针状结晶(324g，产率90％)。产物元素分析结果显示：C，65.05；H，6.07；O，28.88；H核磁共振波谱结果显示：δ(CDCl3)：9.50(s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H)，3.85(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醛，纯度98％。

实施例2

甲基化反应-藜芦醚的合成

将110公斤(1kmmol)邻苯二酚和122公斤(1kmmol)碘甲烷加入反应釜，加入200公斤蒸馏水和100公斤丙酮。在搅拌条件下，分批加入233.2公斤(2.2kmol)碳酸钠，至完全无气泡产生。反应体系冷至0度。向反应体系中通入约151.5公斤(3kmol)二氯甲烷。密闭反应体系。在蒸汽浴下反应1 2小时。冷至室温，打开反应釜。分出有机层。水层用二氯乙烷萃取一遍。合并有机层，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收二氯乙烷，减压蒸馏得产品110公斤(产率80％)。元素分析数据：C，69.54；H，7.30；O，23.16；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：6.88(s，1H)，6.90(s，2H)，3.83(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醚，纯度98％。

甲酰化反应-N-甲基甲酰苯胺的合成

将1公斤(9.35 mol)N-甲基苯胺和556克(88％，10.6 mol)甲酸.搅拌，加热回流3-4小时，加入500毫升苯70-90℃分水3小时，减压蒸馏得到浅黄色油状的N-甲基甲酰苯胺(1.1kg，收率85％，b.p.135-150℃/0.1 MPa)。元素分析数据：C，71.09；H，6.71；N，10.36；O，11.84；核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：8.10(s，1H)，7.82(d，2H)，7.45(d，2H)，7.13(t，1H)，3.25(s，3H)。元素分析和光谱数据表明该产物是N-甲基甲酰苯胺，纯度97％。

缩合反应-藜芦醛的合成

将3公斤(21.7 mol) 藜芦醚和2.2公斤(22 mol)三光气的混合物和0.01当量的吡啶加热。将2.9公斤(21.7 mol)N-甲基甲酰苯胺滴加至上述混合液中。在反应8小时，加入5公斤二氯甲烷稀释，在室温下加3公斤水，搅拌2小时，萃取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，残留物减压蒸馏，140-150℃/10 mmHg收集产品，得白色针状结晶(350 g，产率93％)。元素分析数据：C，65.05；H，6.07；O，28.88；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：9.50(s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H)，3.85(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醛，纯度99％。

实施例3

甲基化反应-藜芦醚的合成

将110公斤(1kmmol)邻苯二酚和122公斤(1kmmol)碘甲烷加入反应釜，加入200公斤蒸馏水和100公斤丙酮。在搅拌条件下，分批加入233.2公斤(2.2kmol)碳酸钠，至完全无气泡产生。反应体系冷至-3度。向反应体系中通入约151.5公斤(3kmol)二氯甲烷。密闭反应体系。在蒸汽浴下反应12小时。冷至室温，打开反应釜。分出有机层。水层用二氯乙烷萃取一遍。合并有机层，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收二氯乙烷，减压蒸馏得产品110公斤(产率80％)。元素分析数据：C，69.54；H，7.30；O，23.16。H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：6.88(s，1H)，6.90(s，2H)，3.83(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醚，纯度97％。

甲酰化反应-N-甲基甲酰苯胺的合成

将1公斤(9.35 mol)N-甲基苯胺和556克(88％，10.6 mol)甲酸.搅拌，加热回流3-4小时，加入500毫升苯70-90℃分水3小时，减压蒸馏得到浅黄色油状的N-甲基甲酰苯胺(1.1kg，收率85％，b.p.135-150℃/0.1 MPa)。元素分析数据：C，71.09；H，6.71；N，10.36；O，11.84；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：8.10(s，1H)，7.82(d，2H)，7.45(d，2H)，7.13(t，1H)，3.25(s，3H)。元素分析和光谱数据表明该产物是N-甲基甲酰苯胺，纯度99％。

缩合反应-藜芦醛的合成

将3公斤(21.7 mol)藜芦醚和5.1公斤(42 mol)二氯亚砜的混合物和0.1当量的三氯化铝加热。将2.9公斤(21.7 mol)N-甲基甲酰苯胺滴加至上述混合液中。在反应8小时，加入5公斤二氯甲烷稀释，在室温下加3公斤水，搅拌2小时，萃取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，残留物减压蒸馏，140-150℃/10 mmHg收集产品，得白色针状结晶(375 g，产率95％)。元素分析数据：C，65.05；H，6.07；O，28.88。H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：9.50(s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H)，3.85(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醛，纯度97％。

实施例4

甲基化反应-藜芦醚的合成

将110公斤(1kmmol)邻苯二酚和122公斤(1kmmol)碘甲烷加入反应釜，加入200公斤蒸馏水和100公斤丙酮。在搅拌条件下，分批加入233.2公斤(2.2kmol)碳酸钠，至完全无气泡产生。反应体系冷至-5度。向反应体系中通入约151.5公斤(3kmol)二氯甲烷。密闭反应体系。在蒸汽浴下反应1 2小时。冷至室温，打开反应釜。分出有机层。水层用二氯乙烷萃取一遍。合并有机层，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收二氯乙烷，减压蒸馏得产品110公斤(产率80％)。元素分析数据：C，69.54；H，730；O，23.16；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：6.88(s，1H)，6.90(s，2H)，3.83(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醚，纯度99％。

甲酰化反应一N-甲基甲酰苯胺的合成

将1公斤(9.35 mol)N-甲基苯胺和556克(88％，10.6 mol)甲酸.搅拌，加热回流3-4小时，加入500毫升苯70-90℃分水3小时，减压蒸馏得到浅黄色油状的N-甲基甲酰苯胺(1.1kg，收率85％，b.p.135-150℃/0.1 MPa)。元素分析数据：C，71.09；H，6.71；N，10.36；O，11.84。H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：8.10(s，1H)，7.82(d，2H)，7.45(d，2H)，7.13(t，1H)，3.25(s，3H)。元素分析和光谱数据表明该产物是N-甲基甲酰苯胺，纯度98％。

缩合反应-藜芦醛的合成

将4.5公斤(29.3 mol)三氯氧磷滴加到3.96公斤(29.3 mol)N-甲基甲酰苯胺，保温1小时。将此混合液滴加到3公斤(21.7 mol)藜芦醚和0.1当量的三氯化铝中。反应8小时，加入5公斤二氯甲烷稀释，在室温下加3公斤水，搅拌2小时，萃取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，残留物减压蒸馏，140-150℃/10 mmHg收集产品，得白色针状结晶(380 g，96％产率)。元素分析数据：C，65.05；H，6.07；O，28.88；H核磁共振波谱数据：δ(CDCl3)：9.50(s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H)，3.85(d，6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦醛，纯度98％。

Claims

1.一种藜芦醛合成方法，其特征是将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后制得。

2.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的缩合剂为磷酰、硫酰或碳酰类化合物之一种或几种。

3.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的缩合剂用量和藜芦醚的摩尔比为1∶1～10∶1。

4.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的催化剂为路易斯酸或吡啶类衍生物之一种或几种。

5.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的催化剂用量为反应底物的0.01-10％，摩尔比。

6.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述藜芦醚经由邻苯二酚与甲基化试剂于丙酮、水或丙酮的水溶液中，调节至碱性后，于20-100℃反应12小时以上制得。

7.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述藜芦醚经由邻苯二酚与甲基化试剂于丙酮、水或丙酮的水溶液中，调节至碱性后冷却至-10-0℃，再于20-100℃蒸汽浴反应12小时以上，之后经萃取、干燥和去溶剂过程制得。

8.根据权利要求6或7所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的碱性为pH10-14。

9.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述N-甲基苯胺在甲酰化试剂参与下，通过加热回流后制得。

10.根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的甲酰化试剂为羧酸、羧酸酯、酸酐和酰氯。