CN106518631A - 一种藜芦醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种藜芦醚的制备方法，该方法以邻苯二酚及碳酸二甲酯为原料，在催化剂条件下，反应生成藜芦醚，该方法的具体进程如下：在0~5℃温度条件下，将邻苯二酚和碳酸二乙酯加入到水溶液中，开启搅拌，加入催化剂，梯度升温至100℃，期间控制反应体系pH在8~9之间，而后继续升温至回流，回流结束后，静置分层，在油层内加入液碱，洗涤，得到粗油，将粗油减压蒸馏后得到纯品藜芦醚，其中，所述的催化剂为苄基三甲基氯化铵。该方法所制得的藜芦醚其收率可达99%以上，纯度可达99.5%以上，且整个生产工艺成本低，对环境友好，清洁安全。

Description

一种藜芦醚的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物中间体的制备，具体涉及一种藜芦醚的制备方法。
背景技术
藜芦醚（Veratrole）,又名邻二甲醚，CAS NO. 91-16-7，其化学名称为1,2-二甲氧基苯，分子式为C8H10O2，分子量为138.16。无色液体或结晶，溶于乙醇、乙醚和脂肪油，微溶于水，熔点为15℃。藜芦醚作为一种药物化学合成原料，有着广泛的工业用途，是一种重要的精细化工原料，同样也是一种合成香精以及医药领域的重要原料之一。主要用于合成邻藜芦醛，延胡索乙素、异博定，检定血液中乳酸、测定甘油等。目前，有关藜芦醚制备工艺报道较少。多数以邻苯二酚或愈创木酚为原料。其中，利用邻苯二酚和硫酸二甲酯进行甲基化反应为工业上最常用的方法，如专利号201210405038.8（一种藜芦醚的制备工艺），由于硫酸二甲酯属于剧毒化学品，使用过程中稍有不慎会对人体和环境造成巨大危害。同时，反应中生成硫酸，严重腐蚀设备，并且大量消耗碱液，还会增加了分离和提纯的难度。另外一种方法是使用邻苯二酚先与氢氧化钠作用生成钠盐，然后在一定压力下与氯甲烷反应而得成品，如专利号201010161432.2（邻苯二甲醚的合成方法），对于反应条件控制较为严苛且收率不高。如何解决工业化大生产的可行性和操作简便性的问题，降低环境污染，降低生产成本，是目前主要的研究方向，而在此之前，张家港威胜生物医药有限公司申请的申请号为2013100826229中提供了一种新的藜芦醚的制备方法，但是其收率仍不能达到99%。
发明内容
本发明的目的是提供一种藜芦醚的制备方法，其整个制备过程环保，且所制成的产品纯度高、收率好，其转化率能达到99%以上，且产品纯度可到99.5%。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种藜芦醚的制备方法，该方法以邻苯二酚及碳酸二甲酯为原料，在催化剂条件下，反应生成藜芦醚，该方法的具体进程如下：在0~5℃温度条件下，将邻苯二酚和碳酸二乙酯加入到水溶液中，开启搅拌，加入催化剂，梯度升温至100℃，期间控制反应体系pH在8~9之间，而后继续升温至回流，回流结束后，静置分层，在油层内加入液碱，洗涤，得到粗油，将粗油减压蒸馏后得到纯品藜芦醚，其中，所述的催化剂为苄基三甲基氯化铵。
优选地，在反应过程中，采用梯度升温的方式分三个阶段将反应温度升温至100℃，具体如下：
ⅰ）第一阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至30~40℃，并保温0.5~1h；
ⅱ）第二阶段，在1~1.5h内将反应器中的温度升温至70~80℃，并保温0.5~1h；
ⅲ）第三阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至100℃，并保温1~1.5h。
进一步优选地，在反应过程中，采用梯度升温的方式分三个阶段将反应温度升温至100℃，具体如下：
ⅰ）第一阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至35℃，并保温0.5~1h；
ⅱ）第二阶段，在1~1.5h内将反应器中的温度升温至80℃，并保温0.5~1h；
ⅲ）第三阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至100℃，并保温1~1.5h。
更进一步优选地，所述第一阶段、第二阶段、第三阶段升温用时均为1.5h，且均保温1h。
优选地，所述的邻苯二酚、碳酸二甲酯、催化剂的投料摩尔比为1.0:1.0~1.5:0.02~0.04。
进一步优选地，所述的邻苯二酚、碳酸二甲酯、催化剂的投料摩尔比为1.0:1.5:0.04。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明的藜芦醚的制备方法，其工艺过程简单、所使用的原料对环境友好，通过采用催化剂苄基三甲基氯化铵，并采用梯度升温的方式进行加温，使制成的产品的收率可达99%以上，且产品纯度可到99.5%。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明的技术方案作进一步的阐述。应理解，这些实施例用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例所用原料均为工业品。
实施例1
本例提供了一种藜芦醚的制备方法，具体实施如下：
在0℃温度条件下，在500mL玻璃三口瓶中300ml水溶液，而后加入140mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入110g邻苯二酚，加入催化剂苄基三甲基氯化铵4g，滴加液碱，控制反应体系系pH在8~9之间，而后在1.5h内将反应容器内的温度升温至30℃，并保温0.5h，再在1h内升温至80℃，保温1h，之后再在2h内升温至100℃，保温1.5h，而后继续升温至回流，回流结束后，静置1h，至分层，去除下层的水层，在油层内加液碱进行洗涤，得到粗油148g，然后将粗油进行减压蒸馏得到纯品137.0g，收率为99.3%，纯度为99.6%（GC）。
实施例2
本例提供了一种藜芦醚的制备方法，具体实施如下：
在5℃温度条件下，在500mL玻璃三口瓶中300ml水溶液，而后加入125mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入110g邻苯二酚，加入催化剂苄基三甲基氯化铵3.3g，滴加液碱，控制反应体系系pH在8~9之间，而后在1.5h内将反应容器内的温度升温至40℃，并保温1h，再在1.5h内升温至75℃，保温1h，之后再在1.5h内升温至100℃，保温1h，而后继续升温至回流，回流结束后，静置1h，至分层，去除下层的水层，在油层内加液碱进行洗涤，得到粗油145g，然后将粗油进行减压蒸馏得到纯品136.8g，收率为99.1%，纯度为99.8%（GC）。
实施例3
本例提供了一种藜芦醚的制备方法，具体实施如下：
在5℃温度条件下，在500mL玻璃三口瓶中300ml水溶液，而后加入140mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入110g邻苯二酚，加入催化剂苄基三甲基氯化铵2.5g，滴加液碱，控制反应体系系pH在8~9之间，而后在2h内将反应容器内的温度升温至35℃，并保温0.5h，再在1h内升温至80℃，保温0.5h，之后再在2h内升温至100℃，保温1h，而后继续升温至回流，回流结束后，静置1.5h，至分层，去除下层的水层，在油层内加液碱进行洗涤，得到粗油142g，然后将粗油进行减压蒸馏得到纯品136.7g，收率为99.1%，纯度为99.5%（GC）。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种藜芦醚的制备方法，该方法以邻苯二酚及碳酸二甲酯为原料，在催化剂条件下，反应生成藜芦醚，其特征在于，该方法的具体进程如下：在0~5℃温度条件下，将邻苯二酚和碳酸二乙酯加入到水溶液中，开启搅拌，加入催化剂，梯度升温至100℃，期间控制反应体系pH在8~9之间，而后继续升温至回流，回流结束后，静置分层，在油层内加入液碱，洗涤，得到粗油，将粗油减压蒸馏后得到纯品藜芦醚，其中，所述的催化剂为苄基三甲基氯化铵。
2.根据权利要求1所述的藜芦醚的制备方法，其特征在于，在反应过程中，采用梯度升温的方式分三个阶段将反应温度升温至100℃，具体如下：
ⅰ）第一阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至30~40℃，并保温0.5~1h；
ⅱ）第二阶段，在1~1.5h内将反应器中的温度升温至70~80℃，并保温0.5~1h；
ⅲ）第三阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至100℃，并保温1~1.5h。
3.根据权利要求2所述的藜芦醚的制备方法，其特征在于，在反应过程中，采用梯度升温的方式分三个阶段将反应温度升温至100℃，具体如下：
ⅰ）第一阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至35℃，并保温0.5~1h；
ⅱ）第二阶段，在1~1.5h内将反应器中的温度升温至80℃，并保温0.5~1h；
ⅲ）第三阶段，在1.5~2h内将反应器中的温度升温至100℃，并保温1~1.5h。
4.根据权利要求3所述的藜芦醚的制备方法，其特征在于，所述第一阶段、第二阶段、第三阶段升温用时均为1.5h，且均保温1h。
5.根据权利要求1所述的藜芦醚的制备方法，其特征在于，所述的邻苯二酚、碳酸二甲酯、催化剂的投料摩尔比为1.0:1.0~1.5:0.02~0.04。
6.根据权利要求5所述的藜芦醚的制备方法，其特征在于，所述的邻苯二酚、碳酸二甲酯、催化剂的投料摩尔比为1.0:1.5:0.04。
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