CN112724001B - 一种伊伐布雷定手性中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定手性中间体化合物。本发明制备伊伐布雷定手性中间体化合物的方法包括：以3.4‑二甲氧基双环[4.2.0]辛‑1.2.5‑三烯‑7‑酮为原料，在手性催化剂及还原剂作用下，制得手性中间体(R)‑3.4‑二甲氧基双环[4.2.0]辛‑1.2.5‑三烯‑7‑醇。本发明同时提供一种利用该手性化合物高效制备伊伐布雷定重要中间体(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑氰基‑苯并环丁烷的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；避免了传统拆分及手性分离柱的繁琐操作，更适合适合工业化生产。

Description

一种伊伐布雷定手性中间体化合物
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定手性中间体化合物。
背景技术
伊伐布雷定(ivabSadine),化学名3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0002250709940000013
-2-酮，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用；2005年10月25日获欧洲医药评审局(EMA)批准上市，商品名为PSocoSalan，用于治疗伴有正常窦性心律，对β受体阻滞剂禁忌或者不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，结构如下：
Figure BDA0002250709940000011
目前关于伊伐布雷定及其相关中间体的合成逐渐成为各药企研究的热点之一。主要的合成方法是对来自原研公司申请的专利的优化和改进，如美国专利US5296482以4,5-二甲氧基-1-腈基-苯并环丁烷在四氢吠喃中经硼烷还原得到伯胺化合物3，再与氯甲酸乙酯反应生成化合物4，经氢化锂铝还原得到消旋化合物5，化合物5经右旋樟脑磺酸拆分，得到(S)-构型的化合物6；以化合物7为起始原料得化合物8；化合物6和8在丙酮中回流反应，得到化合物9，再经氢化还原得伊伐布雷定，与盐酸成盐即得目标产物1，反应式如下：
Figure BDA0002250709940000012
该反应中在得到(S)-构型的化合物6时采用右旋樟脑磺酸对消旋的化合物5进行拆分，收率很低仅4～5％。
对于化合物6的手性制备，中国专利申请CN1699331报道了一种以利用广学活性二酸式化合物的伯胺进行拆分，得到(S)-构型的光学活性胺，进一步与氯甲酸乙酯反应后还原的光学活性中间体6，该方法只有30％的总收率：
Figure BDA0002250709940000021
中国专利申请CN1699331报道的拆分方法需要与拆分试剂反应获得悬浮液、抽滤、固体重结晶过夜、再与碱反应转化成有光学活性的胺，过程操作繁琐，耗时长，人工成本高。
中国专利申请CN103540625A记载了酶促酰化反应制备光学的中间体的方法：
Figure BDA0002250709940000022
该方法获得的光学的中间体需进一步处理，且酶需要临时制备，操作繁琐。
由上述获得(S)-构型的光学活性胺方法可见，几种方法的收率均不理想，且拆分合成法至少在成一半以上的中间体的浪费，因此如何快速构建伊伐布雷定重要手性中间体是目前急需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中伊伐布雷定重要手性中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷制备过程中拆分复杂、操作繁琐，收率低，纯度低等问题，本发明提供了一种伊伐布雷定手性中间体化合物II，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成伊伐布雷定的重要手性中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种如式II所示伊伐布雷定手性中间体化合物：
Figure BDA0002250709940000023
一种伊伐布雷定手性中间体化合物II的制备方法，包括如下步骤：反应瓶内加入有机溶剂，搅拌，降温后加入化合物I，催化剂及还原剂，控温搅拌得化合物II：
Figure BDA0002250709940000031
优选方案，所述催化剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、(1S,2S)-2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己胺、(S)-N'-乙酰基联萘胺、二异松蒎基氯硼烷中的一种或其组合，其中特别优选(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。
优选方案，所述还原剂为硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、N,N-二乙基苯胺硼烷、邻苯二氧硼烷、硼氢化钠中的一种或其组合，其中特别优选硼烷二甲硫醚。
优选方案，所述的化合物I、催化剂、还原剂的投料摩尔比为1:0.02～0.1:1.1～2.0，其中特别优选1:0.05:1.2。
优选方案，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或其组合。
优选方案，所述的反应温度为-50℃～0℃，特别优选-30℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：用饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液用萃取剂萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4搅拌干燥，减压蒸除溶剂，残留物经重结晶得化合物II；所述萃取溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其混合；重结晶溶剂为甲醇和正己烷混合溶剂、甲醇和环己烷混合溶剂、乙醇和正庚烷混合溶剂中的一种或其组合。
所述化合物II用于制备伊伐布雷定的重要手性中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷的用途，制备方法包括如下步骤：将化合物II与化合物III即三甲基氰基硅烷加入有机溶剂中，控温搅拌，加入催化剂继续反应得中间体IV；其合成路线如下：
Figure BDA0002250709940000032
优选方案，所述催化剂选自碘化锌、氯化铁、三氯化铝、氯化锌中的一种或其组合，特别优选碘化锌。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、催化剂的投料摩尔比为：1:1.2～2.0:0.05～0.15，特别优选1:1.5:0.10。
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或其组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的反应温度为-5℃～5℃，特别优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：向反应液中加入醚类溶剂，反应液依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠搅拌干燥，减压蒸除溶剂，所得固体重结晶得化合物IV：所述醚类溶剂可以是乙醚、石油醚、异丙醚中的一种或其组合；所述重结晶溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或其组合；重结晶温度为-20℃～5℃。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种伊伐布雷定新手性中间体化合物II，并提供了一种利用该化合物简便高效制备伊伐布雷定重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、所得新中间体化合物II结构简单，避免了传统拆分及手性分离柱的繁琐操作，新化合物在下反应中无新杂质产生，收率高、纯度高。
综上所述，本发明提供了一种新手性化合物及利用该化合物可以进一步合成伊伐布雷其他重要手性中间体，该方法解决了伊伐布雷定合成过程中手性中间体需要拆分的繁琐操作，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
Figure BDA0002250709940000041
化合物II的高分辨质谱：ESI-HSMS:m/z＝181.0783[M+H]+；1H-NMS(400MHz,DMSO-d6):δ7.02(s,1H),6.85(s,1H),5.41(s,1H),5.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,6H),3.33～3.37(m,1H),3.08～3.13(m,1H)；13C-NMS(400MHz,DMSO-d6)δ148.4,146.8,137.4,133.3,112.3,110.3,74.1,55.8,41.5.
化合物II的检测方法：HPLC纯度检测用面积归一化法：色谱柱(YMC-Triart C18，4.6×250mm，5μm)；流动相A：0.1％磷酸，B：乙腈梯度洗脱(0min：B 30％，25min：B90％，40min：B 20％)；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长；286nm；(R)-异构体保留时间约为13.8min，(S)-异构体出峰时间约为18.9min。
化合物IV的检测方法：HPLC纯度检测用面积归一化法：色谱柱(YMC-Triart C18，4.6×250mm，5μm)；流动相A：0.01mol/L辛烷磺酸钠溶液(含0.1％磷酸v/v)，B：乙腈梯度洗脱(0min：B 15％，25min：B 50％，40min：B 50％)；流速为每分钟1.0ml；柱温30℃；检测波长为285nm。(R)-异构体保留时间约为17.6min，(S)-异构体保留时间约为19.9min。
化合物II的制备
实施例1
向反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌降温至-30℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(2.08g,7.5mmol)，缓慢滴入硼烷二甲硫醚(13.67g，0.18mol),控温-30℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和正己烷混合溶液(V甲醇:V正己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率98.9％，HPLC纯度99.92％，ee＝99.8％。
实施例2
向反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌降温至-20℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.83g，3mmol)，缓慢滴入硼烷四氢呋喃(14.93g，0.18mol)，控温-20℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和环己烷合溶液(V甲醇:V环己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率93.5％，HPLC纯度99.84％，ee＝98.9％。
实施例3
向反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌降温至50℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(4.16g，15mmol)，缓慢滴入N,N-二乙基苯胺硼烷(29.35g，0.18mol)，控温-10℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和正庚烷混合溶液(V甲醇:V正庚烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率95.8％，HPLC纯度99.79％，ee＝98.2％。
实施例4
向反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌降温至0℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.42g，1.5mmol)，缓慢滴入邻苯二氧硼烷(21.58g，0.18mol)，控温0℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和正己烷混合溶液(V甲醇:V正己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率86.8％，HPLC纯度99.65％，ee＝96.2％。
实施例5
向反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌降温至-60℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(4.99g，18mmol)，缓慢滴入硼氢化钠(6.81g，0.18mol)，控温0℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和环己烷混合溶液(V甲醇:V环己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率87.2％，HPLC纯度99.68％，ee＝97.2％。
实施例6
向反应瓶内加入乙腈(100mL)，搅拌降温至-50℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(1S,2S)-2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己胺(1.62g,7.5mmol)，缓慢滴入硼烷二甲硫醚(12.92g，0.17mol),控温-30℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和正己烷混合溶液(V甲醇:V正己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率94.4％，HPLC纯度99.79％，ee＝98.5％。
实施例7
向反应瓶内加入四氢呋喃(100mL)，搅拌降温至-30℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，(S)-N'-乙酰基联萘胺(2.45g,7.5mmol)，缓慢滴入硼烷二甲硫醚(22.79g，0.3mol),控温-30℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用三氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和环己烷混合溶液(V甲醇:V环己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率95.2％，HPLC纯度99.79％，ee＝98.2％。
实施例8
向反应瓶内加入甲苯(100mL)，搅拌降温至-30℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，二异松蒎基氯硼烷(2.41g,7.5mmol)，缓慢滴入硼烷二甲硫醚(11.40g，0.15mol),控温-30℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇和正庚烷混合溶液(V乙醇:V正庚烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率86.2％，HPLC纯度99.67％，ee＝97.5％。
实施例9
向反应瓶内加入对二甲苯(100mL)，搅拌降温至5℃，加入化合物I(26.73g；0.15mol)，二异松蒎基氯硼烷(2.41g,7.5mmol)，缓慢滴入硼烷二甲硫醚(23.94g，0.32mol),控温-60℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用乙醚(100mL×2)萃取，合并有机相，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇和正己烷混合溶液(V甲醇:V正己烷＝1:1，80mL)重结晶得化合物II，收率87.8％，HPLC纯度99.61％，ee＝96.0％。
化合物IV的制备
实施例10
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至0℃，加入碘化锌(0.20g,0.6mmol)，0℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-10℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率98.8％，HPLC纯度99.87％，ee＝99.7％。
实施例11
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至-5℃，加入碘化锌(0.20g,0.6mmol)，-5℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-20℃下用乙醇(20mL)重结晶得化合物IV，收率94.8％，HPLC纯度99.82％，ee＝98.2％。
实施例12
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(1.20g,12.0mmol)氮气保护下降温至0℃，加入氯化铁(0.10g,0.6mmol)，0℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体5℃下用异丙醇(20mL)重结晶得化合物IV，收率95.4％，HPLC纯度99.79％，ee＝97.8％。
实施例13
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.60g,6.0mmol)氮气保护下降温至0℃，加入三氯化铝(0.08g,0.6mmol)，0℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-30℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率86.7％，HPLC纯度99.65％，ee＝96.8％。
实施例14
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(1.41g,13.2mmol)氮气保护下降温至0℃，加入氯化锌(0.082g,0.6mmol)，0℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体10℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率87.4％，HPLC纯度99.61％，ee＝95.8％。
实施例15
向二氯甲烷(25mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至-5℃，加入碘化锌(0.09g,0.3mmol)，-5℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入乙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-5℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率94.2％，HPLC纯度99.77％，ee＝97.5％。
实施例16
向四氢呋喃(30mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至5℃，加入碘化锌(0.29g,0.9mmol)，5℃保温搅拌1.5h，向反应液中加入石油醚(40mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-20℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率95.4％，HPLC纯度99.74％，ee＝96.8％。
实施例17
向1,2-二氯乙烷(30mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至10℃，加入碘化锌(0.06g,0.18mmol)，10℃保温搅拌2h，向反应液中加入异丙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体5℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率85.7％，HPLC纯度99.66％，ee＝95.3％。
实施例18
向甲苯(30mL)中加入化合物II(1.08g，6.0mmol)和三甲基氰基硅烷(0.72g,7.2mmol)氮气保护下降温至-10℃，加入碘化锌(0.33g,1.02mmol)，-10℃保温搅拌2h，向反应液中加入异丙醚(30mL)，反应液依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，所得固体-30℃下用乙腈(20mL)重结晶得化合物IV，收率88.4％，HPLC纯度99.61％，ee＝94.8％。

Claims (1)

1.一种伊伐布雷定手性中间体化合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：向反应瓶内加入100mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌降温至-30℃，加入化合物I 26.73g，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷2.08g，缓慢滴入硼烷二甲硫醚13.67g，控温-30℃搅拌1h，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，室温搅拌3h，反应液用100mL乙醚萃取2次，合并有机相，用100mL水洗2次，用100mL饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4搅拌干燥3h，减压蒸除溶剂，残留物用40mL甲醇和40mL正己烷混合溶液重结晶得化合物II，反应式如下：
Figure 211971DEST_PATH_IMAGE002
。
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