MXPA05006851A - 1-alquil-3-aminoindazolas. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para elaborar 1-alquilindazolas; los metodos involucran la reaccion de 2-alquilaminobenzonitrilo con un agente de nitrosacion seguido por reduccion-ciclizacion de la nitrosamina resultante para formar un 1-alquil-3-aminoindazola; el 1-alquil-3-aminoindazola se puede desaminar para formar una 1-alquilindazola que al final se puede usar para formar indazolas deseadas las cuales son productos farmaceuticamente activos preferidos; el procedimiento de la presente invencion permite tambien la formacion de indazolas enantiomericamente enriquecidas o puras tales como aminoalquilindazolas.

Description

1 -ALQUIL-3-AMINOINDAZOLAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a 1-alquil-3-aminoindazolas y preferiblemente a 1-(hidroxialquil)-3-aminoindazolas útiles como intermediarios para la preparación de 1-alquilindazolas. El uso de las 1-alquil-3-aminoindazolas como intermediarios evita la generación de productos secundarios indeseados y resulta en productos finales enantioméricamente puros y farmacéuticamente activos.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Ciertas (aminoalquil)indazolas son conocidas por ser útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (WO 98/30548). WO 02/098861 A1 y WO 02/098862 A1 describe métodos para la preparación de (aminoalquil)indazolas. Específicamente, estas solicitudes describen la conversión de 2-(hidroxialquil)aminobenzaldehídos a 1-(hidroxialquil)indazolas, que son útiles como intermediarios para la preparación de 1-(aminoalquil)indazolas.

Las siguientes referencias generalmente describen 1-alquil-3-aminoindazolas: US 3,725,431 , 3,681 ,382, 3,133,081 ; DE 2,248,175; Kawakubo eí al. ( 987); Vivona eí al. (1979); Bouchet et al. (1980), Parnell (1959). De manera notoria, Finch y Gschwend (1971 ) muestran que la nitrosacion de 2-bencilaminobenzonitrilo (N-bencilantranilonitriio) después de la reducción produce el benzonitrilo de hidrazino no ciclizado. Existe la necesidad de proveer procedimientos e intermediarios adicionales para la elaboración de 1-(alquil)indazolas que evitan isómeros indeseados y los cuales tienen la capacidad de producir cantidades grandes del compuesto deseado. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones a las que se hace referencia en esta solicitud, se incorporan en su totalidad y forman parte de la solicitud de la presente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención supera los problemas mencionados anteriormente y otras desventajas de la técnica anterior al proveer un método, capaz de aumentar a escala, para producir eficientemente cantidades grandes de 1-(aminoalquil)indazolas. Más específicamente, la presente invención provee un método para elaborar 1-(aminoalquil)indazo!as en grandes cantidades y evitar al mismo tiempo grandes cantidades de isómeros o productos secundarios indeseados.

Para lograr estas y otras ventajas y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, según se incorporen y se describan apropiadamente en la presente, la presente invención se refiere a un método para elaborar una 1-alquilindazola que involucra: a) la nitrosación y reducción-ciclización de un 2-alquilaminobenzonitrilo para formar 1 -alquil-3-aminoindazola; y b) la desaminación de la 1-alquil-3-aminoindazola para formar 1-alquilindazola. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para elaborar una 1-(hidroxialquil)indazola que involucra: a) la nitrosación y reducción-ciclización de un (2-hidroxialquil)aminobenzonitrilo para formar una 1-(hidroxialquiI)-3-aminoindazola; y b) desaminación de la 1-(hidroxialquiI)-3-aminoindazola para formar una 1-(hidroxialquil)indazola. Características y ventajas adicionales de la presente invención se expondrán en parte en la descripción que sigue a continuación, o se pueden entender a través de la práctica de la misma. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en la descripción y reivindicaciones anexas. Se debe entender que tanto la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son de ejemplo y explicación solamente y no pretenden proveer una explicación adicional de la presente invención, según se reclama.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION La presente invención se refiere a 1-alqui-3-aminoindazolas. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de 1 -aIquiI-3-aminoindazolas como intermediarios para elaborar 1-alquilindazolas. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a 1-(hidroxialqu¡l)-3-aminoindazolas, y particularmente al uso de 1-(hidroxialquil)-3-aminoindazolas para elaborar 1-(aminoalquil)indazolas. Las 1-(aminoalquil)indazolas que se pueden elaborar siguiendo los métodos de la presente invención, preferiblemente son productos enantioméricamente puros los cuales preferiblemente son útiles como productos farmacológicamente activos tales como en el tratamiento de glaucoma y/o son útiles para disminuir y controlar la presión infraocular normal o elevada. Los métodos descritos en la presente que evitan los problemas asociados con la remoción de ácido acético tienen la capacidad de aumentar a escala para producir cantidades grandes de material para la formulación en composiciones farmacéuticas. En los procedimientos anteriores para producir 1- (hidroxialquil)indazolas, tales como aquellas que se exponen en WO 02/098862 A1 y WO 02/098861 A1 , la reacción procede a través de la nitrosación de un 2-(hidroxialquil)aminobenzaldehído seguido por la reducción-ciclización para formar la 2-(hidroxialquil)¡ndazoIa. Estas etapas utilizan un solvente de ácido acético preferido, que es difícil para remover, como el solvente, y productos secundarios que también son difíciles de remover. El procedimiento de la presente invención por otra parte, utiliza solventes que se remueven fácilmente y produce productos secundarios que se remueven fácilmente. En los métodos de la presente invención, las 1-alquilindazolas se pueden producir por la nitrosación de un 2-alquilaminobenzonitrilo, seguido por la reducción y ciclización, para formar un 1-alquil-3-aminoindazola. Esta aminoindazola entonces se puede desaminar para formar una 1-alquilindazola. Entre las 1-alquilindazolas preferidas que se pueden preparar de acuerdo a los métodos de la presente invención son aquellas de la fórmula: en donde R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a C12 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R , R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, NO2, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, alquilo de C-, a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5 o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a Ce opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, metoxí, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo; y n= 0, 1 ó 2. Entre las 1-alquilindazolas más preferidas de la fórmula anterior se encuentran aquellas en donde R es un (hidroxi)alquilo de C2 a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, OR5, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02, CN, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2) alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a C6 substituido con fenilo, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F.

En una modalidad preferida de la invención, la nitrosación se puede realizar en un 2-(h¡droxialquil)aminobenzonitrilo, seguido por la reducción y ciclización, para formar una 1-(hidroxialquil)-3-aminoindazola. Esta 1-(hidroxialquil)-3-aminoindazola entonces se puede desarrimar para formar una 1-(hidroxialquil)indazola. Preferiblemente, las etapas de nitrosación/reducción-ciclización y desaminación se realizan usando un solvente que se pueda eliminar fácilmente. Los solventes preferidos para su uso en los métodos de la presente invención incluyen tetrahidrofurano y metanol. Esta l-(hidroxialquil) indazola entonces puede reaccionar también para formar una 1-(aminoalquil)indazola deseada la cual preferiblemente es enantioméricamente pura y preferiblemente es un producto farmacéuticamente activo. La 1-(hidroxialquil)indazola entonces puede reaccionar con un haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico para formar un éster sulfónico correspondiente. Este éster sulfónico puede reaccionar con una azida metálica para producir una 1-(azidoalquil)indazola que a su vez reacciona con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir 1-(aminoalquil)indazola. La fuente de hidrógeno preferiblemente es formiato de amonio y el catalizador preferiblemente es paladio sobre carbón en presencia del solvente orgánico, tal como el etanol.

Preferiblemente, el 2-(hidroxialqu¡l)aminobenzon¡trilo tiene la fórmula En esta fórmula, R es un grupo alquilo de C2 a C12 sustituido con al menos un grupo OH y opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5; o con uno o más átomos F; R , R2, R3 y R4 son Independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02, CN, N3, SH, S(0)R5, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, alquilo de a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de C-i a C6 opcionalmente substituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo, o (dimetilamino)fenilo; y n=0, 1 , o 2. Más preferiblemente, R es un grupo alquilo de C2 a C6 substituido con por lo menos un grupo OH y opcionalmente substituido con fenilo, OR5, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R , R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02l CN, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, alquilo de C-i a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2) N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman en conjunto un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de d a C6 opcionalmente substituido con fenilo, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo o metoxifenilo. El 2-alquilaminobenzonitrilo que es usado en los métodos de la presente invención se puede preparar por cualquier número de esquemas de reacción. Por ejemplo, el 2-aquilaminobenzonitrilo se puede formar a través de la reacción de un 2-fluorobenzonitrilo con una alquilamina en un solvente orgánico. En una modalidad preferida, la alquilamina es una hidroxialquilamina y el producto es 2-(h¡droxialquil)aminobenzonitrilo. Por ejemplo, un 2-fluorobenzonitrilo puede reaccionar con 1-amino-2-propanol en presencia de un solvente orgánico para producir el 2-(2-hidrox¡propil)aminobenzonitrilo deseado. Además de estos esquemas de reacción, otros esquemas de reacción se pueden usar para formar el 2-alquilaminobenzontrilo de inicio deseado. Aquellos con experiencia en la técnica, en vista de la presente invención, pueden formar una variedad de 2-alquilaminobenzonitrilos de inicio para los propósitos de la presente invención.

Como se muestra en los detalles de la modalidad preferida y el esquema 1 expuesto posteriormente, la nitrosación se puede realizar a través de la adición de por lo menos un nitrito orgánico o nitrito inorgánico preferiblemente en presencia de por lo menos un solvente orgánico. Ejemplos de nitritos adecuados incluyen, pero no se limitan a, nitrito de tere-butilo, nitrito de isobutilo, nitrito de isoamilo o nitrito de sodio. Los solventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, éteres, y un solvente más preferido es el tetrahidrof urano. Combinaciones o mezclas de dos o más nitritos se pueden usar. Esto puede ser cierto con respecto a los otros reactivos en donde las combinaciones o mezclas de diversos reactivos se pueden usar. La nitrosamina intermediaria es tratada con un agente de reducción en presencia de un solvente orgánico para efectuar la reducción con ciclización concurrente, produciendo una 1 -(hidroxiaIquil)-3-aminoindazola preferida. Preferiblemente la etapa de reducción-ciclización se conduce sin aislamiento de la nitrosamina intermediaria. Preferiblemente el agente de reducción es el zinc, y la reducción se lleva a cabo en presencia de una sal ácida tal como acetato de amonio o cloruro de amonio. Preferiblemente el solvente orgánico es tetrahidrofurano o metanol, o una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.

Entre las 1-(hidrox¡alquil)-3-aminoindazola incluidas en la presente invención se encuentran aquellas de la fórmula: en donde R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a C-|2 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, C!, Br, CF3, OH, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02, CN, N3, SH, S(0)nR5, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, alquilo de d a C6 opcionalmente sustituido, con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de C1 a C6 opcionalmente substituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo, o (dimetilamino)fenilo; y n=0, 1 , o 2. Entre los compuestos preferidos de la fórmula anterior se encuentran aquellos en donde R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a C6 opcionalmente sustituido con feniio, OR5, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5; o con uno o más átomos F; R\ R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02, CN, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2l alquilo de d a C6 opcionalmente sustituido con feniio, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, o N(R5)C(=O)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de C-, a C6 opcionalmente substituido con feniio, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es feniio o metoxifenilo. La desaminación de 1-(hidroxialquil)-3-am¡noindazola se puede realizar a través de la reacción de acuerdo a procedimientos generales conocidos en la técnica como se describe, por ejemplo, en marzo de 1992. Preferiblemente la desaminación se realiza por el tratamiento de la 1-(hidroxialquil)-3-aminoindazola con un nitrito orgánico en presencia de una fuente de hidruro y un solvente orgánico. Ejemplos de nitritos orgánicos adecuados incluyen, pero nos se limitan a nitrito de tere-butilo, nitrito de isobutilo, y nitrito de isoamilo. La fuente de hidruro preferiblemente es ácido hipofosforoso o hipofosfito de sodio. La fuente de hidruro más preferible es el ácido hidrofosforoso. El solvente orgánico puede ser un alcohol, tal como metanol o etanol, en tal caso el solvente puede funcionar también como una fuente de hidruro. Generalmente, el solvente orgánico es metanol. Dependiendo en el 2-(hidroxialquil)aminobenzonitrilo de inicio, las indazolas deseadas tales como 1-(aminoalquil)indazolas se pueden formar. Como se muestra en la modalidad preferida y en los ejemplos, la presente invención esencialmente previene la formación de isómeros indeseados que resultan de esta manera en rendimientos mejorados y un procedimiento que es menos costoso. El procedimiento de la presente invención puede iniciar con un 2-(hidroxialquil)aminobenzonitrilo racémico o puede iniciar con un 2-(hidrox¡alquil)aminobenzonitrilo ( ?) o (S) enantioméricamente enriquecido. De esta forma, el procedimiento de la presente invención permite una gran flexibilidad en el 2-(hidroxialquil)aminobenzonitrilo de inicio, que además permite una gran flexibilidad en la formación de diversas indazolas deseadas tales como 1-(aminoalquil)indazolas. Las indazolas que se pueden formar usando los métodos de la presente invención son útiles, por ejemplo, en el tratamiento del glaucoma y/o disminución o control de la presión intraocular elevada. Los procedimientos preferidos de la presente invención usan un 2-alquilaminobenzonitrilo en donde el grupo alquilo es substituido por al menos un grupo OH. La capacidad de tener un grupo OH en tal secuencia de reacción es de un gran beneficio e inesperado debido a que las personas con experiencia pueden esperar que el grupo OH no pueda sobrevivir a este procesamiento. Sin embargo, como se muestra en los ejemplos, el método de la presente invención permite la formación de la indazola deseada sin la necesidad de un grupo protector en el substituyente hidroxi. Así, la presente invención permite la formación de diversas indazolas deseados, las cuales antes del procedimiento de la presente, son muy difíciles de formar. Con respecto a los reactivos preferidos y los esquemas de reacción preferidos, expuestos posteriormente, se prefieren los esquemas de reacción en la formación de una 1-alquil-3-aminoindazola que entonces es sometida posteriormente a reacciones preferidas en la formación de 1-alquilindazola. Mientras los componentes preferidos se exponen posteriormente, se debe reconocer que la presente invención incluye otros reactivos, los cuales en vista de la aplicación de la presente, fácilmente se pueden usar por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos están incluidos para demostrar modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la misma, y de esta manera se deben considerar que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos con experiencia en la técnica, en vista de la descripción de la presente, apreciarán que muchos cambios se pueden realizar en las modalidades específicas que se describen y que obtienen aún un resultado igual o similar sin desviarse de la esencia y alcance de la invención.

Preparación de ( ?)-6-benciloxí-1-(2-hidroxipropil)-3-aminoindazola (2) Se añade nitrito de ter-butilo (759 mi, 6.38 moles) a una solución agitada de (f?)-4-benciloxi-2-(2-hidroxipropil)aminobenzonitrilo (1 ), preparada de acuerdo a los métodos descritos en WO 02/98861 A1 y WO 02/98862 A1 (1.20 kg, 4.25 moles) 12 L de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la solución se enfría a 15°C, y 2.6 I de metanol se añaden seguido de 10 I de solución acuosa de acetato de amonio saturada. Zinc en polvo (1.1 kg, 17 moles) se añade durante 1.5 h, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 40°C. Se añade acetato de etilo (10 I), y la fase líquida es decantada a partir del residuo sólido y combinada con aquel a partir de una corrida adicional a la misma escala. Las fases líquidas combinadas se dividen entre acetato de etilo y salmuera. La solución orgánica se seca con ( a2S0 ), se trata con carbón decolorante, se filtra y concentra en vacío para producir 1976 g (78%) de 2.

Preparación de (R)-6-benciloxi-1-f2-hidroxipropin¡ndazola (3) Acido hipofosforoso (3.45 I de una solución acuosa al 50% (p/p)) se añade a una solución agitada de 2 (1975 g, 6.65 mmoles) en 23.7 I de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Nitrito de isobutilo (1576 mi, 13.3 moles) se añade en dos porciones, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 53°C. Después de 3 horas, una solución de Na2HP04 (8.5 kg) en 70 I de agua se añade, y la mezcla se extrae con acetato de etilo (30 I y después 15 I). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con (Na2S04), se tratan con carbón decolorante, se filtran y concentran en vacío. El producto es purificado por titulación con acetato de etilo-hexano seguido por elución a través de sílice usando un gradiente acetona-hexano, para proporcionar la concentración en vacío, 1260 g (67%) de 3. Todas las composiciones y/o métodos descritos y reclamados en la presente se pueden elaborar y realizar sin experimentación indebida en vista de la descripción de la presente. Mientras las composiciones y métodos de esta invención se han descrito en términos de las modalidades preferidas, será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que variaciones se pueden aplicar a las composiciones y/o métodos y en las etapas o en la secuencia de las etapas del método descrito en la presente sin desviarse del concepto, esencia y alcance de la invención. Más específicamente, será obvio que ciertos agentes los cuales son química y estructu raímente relacionados se pueden sustituir por agentes descritos aquí para lograr resultados similares. Todas las sustituciones y modificaciones obvias para aquellos expertos en la técnica se consideran que están dentro de la esencia, alcance y concepto de la invención según se define por las reivindicaciones anexas.

Referencias Las siguientes referencias, al grado que proveen procedimientos ejemplares u otros detalles complementarios a aquellos expuestos en la técnica, se incorporan específicamente en la presente para referencia.

Patentes y solicitudes publicadas de los Estados Unidos 3,133,081 3,681 ,382 3,725,431 Patentes y solicitudes publicadas extranjeras DE 2,248,175 WO 98/30548 Libros March, Advanced Organic Chemistrym 4a edición, John Wiley and Sons, New York, pp. 721-723 (1992).

Otras publicaciones Kawakubo et al., Chem. Pharm. Bull. 35:2292 (1987).

Vivona et al., J. Heterocyclic Chem. 16:783 (1979). Bouchet et al., Tetrahedron 36:3523 (1980). Parnell, J. Chem. Soc. P. 2363 (1959). Finch and Gschwend, J. Org. Chem. 36:1463 (1971 ).

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un método para elaborar una 1-alquilindazola que comprende: a) la nitrosación y reducción-ciclización de un 2- alquilaminobenzonitrilo para formar una 1-alquil-3-aminoindazola; y b) la desaminación de la 1-alquil-3-aminoindazola para formar 1 -alquilindazola.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 1-alquilindazola es una (hidroxialquil)indazola.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la (hidroxialquil)indazola tiene la fórmula: en donde R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a C12 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02) CN, N3) SH, S(0)nR5, C(=0)R5, COOH, COOR5, C0N(R5)2, alquilo de C-, a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo; y n= 0, 1 ó 2.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es un (hidroxi)alquilo de C-2 a C opcionalmente sustituido con fenilo, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, o con uno o más átomos F; R1 , R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, NO2, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, alquilo de d a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, o N(R5)C(=O)OR5; o R1 y R2 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a C6 sustituido con fenilo, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F.

5 - Una 1 -alquil-3-am¡noindazola que tiene la fórmula: en donde R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a C12 opcionalmente sustituido con feniio, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2> N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, o con uno o más átomos F; R , R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)0R5, N02, CN, N3, SH, S(0)nR5, C(=0)R5, COOH, COOR5, C0N(R5)2, alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con feniio, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R* como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a Ce opcionalmente sustituido con feniio, metoxifenilo, (dimetilamino)fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es feniio, metoxifenilo, o (dimetilamino)fenilo; y n= 0, 1 ó 2. compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R es un grupo (hidroxi)alquilo de C2 a opcionalmente sustituido con feniio, OR5, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5 con uno o más átomos F; R , R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N(R5)C(=0)OR5, N02, CN, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, alquilo de C-, a Cs opcionalmente sustituido con fenilo, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, o N(R5)C(=0)OR5; o R1 y R2 como se definen en la presente tomados en conjunto forman un anillo, o R2 y R3 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo, o R3 y R4 como se definen aquí tomados en conjunto forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a Ce substituido con fenilo, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo o metoxifenilo.