JP2004534786A - インダゾールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明はインダゾールの製造方法、より詳細には、所望しない副生成物を回避し、鏡像異性的に純粋な最終的に薬学的活性物質となるインダゾールを製造する方法に関する。
WO98/30548(ヤマノウチ(Yamanouchi))(特許文献1)は、CNS疾患を治療するための1−(アミノアルキル)インダゾールの有用性を示す。合成経路はアルキル化試薬を使用するベンゼン環にのみ置換基を有する種々のインダゾールの反応を含む。インダゾールのこのようなアルキル化は、異性体である1−および2−アルキルインダゾールの約1:1混合物を常に産生する。一般的には、ソン(Song)およびイー(Yee)、Organic Letters,第2巻、第519頁、(2000)(非特許文献1)を参照。したがって、反応原料の約半分はクロマトグラフィーまたは他の技術によって分離されなければならない望ましくない2−アルキルインダゾールの生成により無駄となる。単離された1−アルキルインダゾールは、次いで、さらに修飾されて標的1−(アミノアルキル)インダゾールとなる。
【0002】
フィッシャー(Fischer)およびタフェル(Tafel)、Justus Liebigs Annalen der Chemie, 第227巻、第334頁(1885)(非特許文献2)は、2'−エチルアミノアセトフェノンの亜硝酸ナトリウムによるニトロソ化および生成ニトロサミンの亜鉛による還元から、1−エチル−3−メチルインダゾールを生成することを報告する。類似したニトロソ化のための亜硝酸ナトリウムに代わる亜硝酸イソアミルの使用が、アップルゲート(Applegate)およびターンブル(Turnbull)、Synthesis,第1011頁(1988)(非特許文献3)で議論されている。マックゲーチン(MacGeachin)、Canadian Journal of Chemistry, 第44巻、第2323頁(1966)(非特許文献4)は、化学構造の立証のためにアミノ基が非ヒドロキシC23H18N3O基で置換されている2−アミノベンズアルデヒドのニトロソ化について報告している。得られたニトロソアミンは化学構造のさらなる立証のために、亜鉛で還元されて非常に特異的なインダゾールを生成した。
【0003】
モノアルキルヒドラジンは、キャロン(Caron)およびバズクエズ(Vazquez)、Synthesis,第588頁(1999)(非特許文献5)に報告されるように、オルト脱離基を有するベンゾフェノンまたはアセトフェノン(例えば、ハロゲン化物またはメシラート)と反応して、3−位で置換された1−アルキルインダゾールを産生する。3−未置換インダゾールへのベンズアルデヒドの同様な変換は、スケールアップに適合しない条件を余儀なくさせられる。ハーレイ(Halley)およびサバ(Sava)、Synthetic Communications,第27巻、第1199頁(1997)(非特許文献6)参照。
【0004】
スウィンスキー(Suwnski)およびワルクザック(Walczak)、Polish Journal of Chemistry、第59巻、第521頁(1985)(非特許文献7)は、インダゾールを生じる2−アミノベンズアルドキシムヘミサルフェートの環状化を報告する。本発明者らは、この方法を2−アルキルアミノベンズアルドキシムヘミサルフェートへ広げようとしたが、所望の1−アルキルインダゾールが得られず、代わって、望ましくないニトリルまたは遊離オキシムが得られた。3−置換インダゾールを生成するためにのみ実証されたオキシムアセテートの同様な環状化は、ブラウン(Brown)ら、Journal of Medicinal Chemistry, 第35巻、第2419頁(1992)(非特許文献8)に示されるように、スケールアップにあまり適していない条件を使用する。2−アシルアミノベンズアルドキシム誘導体の環状化は、1−アシルインダゾールを得るが(フォンオーワーズ(von Auwers)およびフリース(Frese)、Justus Liebigs Annalen der Chemie,第450巻、第290頁(1926)(非特許文献9))、これらは還元時に1−アルキルインダゾールをもたらさず、1−未置換インダゾールが代わって生成される。アルカミーズ(Al-Khamees)およびグレイシャン(Grayshan)、Journal of the Chemistry Society, Perkin Trans. I, 第2001頁(1985)(非特許文献10)参照。1,3−ジアルキルインドールから1,3−ジアルキルインダゾールの公知合成法は、(1)2−(N−アルキルホルムアミド)アリール アルキルケトンを生じる1,3−ジアルキルインダゾールの酸化的切断;(2)同時にN−脱ホルミル化を伴うケトキシム生成;(3)O−アセチル化;および(4)得られたケトキシムアセテートを真空下、溶融状態で170〜200℃に加熱することを含む。マタッサ(Matassa)ら、J. Med. Chem., 第33巻、第1781頁(1990)(非特許文献11);およびブラウン(Brown)ら、J. Med. Chem., 第35巻、第2419頁(1992)(非特許文献12)参照。この方法は3−未置換インダゾールの合成に必要であるアルドキムについて立証されていない。さらに、真空中の熱分解工程は最大1.3グラムスケールであると報告されていて、より大きな調製スケールについては実験的困難性を呈するであろう。
【0005】
したがって、望ましくない異性体を避け、大量の所望の化合物を生産することができる1−(アミノアルキル)インダゾールを製造する方法を提供することが必要である。
本願明細書中で参考とされる全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が導入されて本願の一部分を形成する。
【本発明の要約】
【0006】
本発明の一態様はヒドロキシインダゾールなどのインダゾールを製造する方法を提供することである。
本発明の別な態様は望ましくない大量の異性体を避けつつ、インダゾールを大量に製造する方法を提供することである。
本発明のさらなる態様および利点は、以下の説明中に部分的に開示され、またその説明から部分的に明らかになるか、あるいは本発明の実施により得られるだろう。本発明の目的および他の利点は、その説明および添付される請求項に具体的に指摘される要件およびその組合せによって実現および達成されるであろう。
これらおよび他の利点を達成するために、本発明の目的に従って、ここに実施態様化され、かつ適切に説明されるように、本発明は、
a)ニトロソ芳香族アルデヒドを生成する芳香族アルデヒドのニトロソ化;および
b)該ニトロソ芳香族アルデヒドを還元剤と反応させてインダゾールを生成すること
を含むインダゾールを製造する方法に関する。
【0007】
本発明ではインダゾールを製造する方法は、上記工程(b)から得たインダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成する工程をさらに含むことができる。次いで、この方法はこの対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、アジドインダゾールを産生し、次いで、これを水素源と触媒と反応させて、所望のアミノアルキルインダゾールを産生することを含むことができる。
【0008】
また、本発明は、
a)2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成し、そして
b)該2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドを還元剤と反応させて、1−(ヒドロキシアルキル)インダゾールを生成すること
を含むインダゾールを製造する方法に関する。
【0009】
この実施態様では、インダゾールを製造する方法は上記工程(b)から得た1−(ヒドロキシアルキル)インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて対応するスルホン酸エステルを生成する工程をさらに含む。次いで、この方法はこのスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、1−(アジドアルキル)インダゾールを産生し、これを水素源および触媒と反応させて、所望の1−(アミノアルキル)インダゾールを産生することを含むことができる。
【0010】
前述の一般的説明および下記詳細な説明の両方は、単に例示および説明にすぎず、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図すると理解されるべきである。
【0011】
本発明はインダゾールを製造する方法に関する。より詳細には、本発明は出発原料として芳香族アルデヒドを使用してインダゾールを製造する方法を含む。本発明の方法に従って製造され得るインダゾールは、好ましくは緑内障の治療および/または正常あるいは上昇した眼内圧を低下および制御するために薬理学的に活性な物質として有用である鏡像異性的に純粋な物質である。
【0012】
本発明の方法では、インダゾールは出発原料として芳香族アルデヒドを使用し、この芳香族アルデヒドのニトロソ化によってニトロソ芳香族アルデヒドを生成することによって産生され得る。次いで、このニトロソ芳香族アルデヒドは還元剤と反応させて、インダゾールを生成することができる。このインダゾールは、次いでさらに反応させて、好ましくは鏡像異性的に純粋であり、かつ薬学的に活性な物質である所望のインダゾールを生成することができる。ニトロソ芳香族アルデヒドと還元剤との反応から生成したインダゾールは、スルホン酸水素化物またはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成することができる。このスルホン酸エステルは金属アジドと反応させて、アジドインダゾールを生じ、これは水素源および触媒と反応させて、アミノアルキルインダゾールを生じることができる。
【0013】
ニトロソ化に付する出発原料である芳香族アルデヒドは、ニトロソ芳香族アルデヒドに変換可能であるいかなる芳香族アルデヒドであってもよい。例えば、芳香族アルデヒドは式:Ar(CHO)(NHR)を有することができる。この式では、Rは−OH、アルキル基、または芳香族基である。Arはフェニルなどの置換または未置換芳香族基、芳香族硫化物、芳香族ニトロ基等である。
【0014】
本発明の方法で使用される芳香族アルデヒドは、多くの反応スキームでもって調製され得る。例えば、芳香族アルデヒドは、有機溶媒中でオゾンとインドールを反応させ、続いて少なくとも1つの還元剤の添加によって、ホルミル芳香族アルデヒドを生成することから生成できる。ホルミル芳香族アルデヒドは水および/または有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、出発原料である芳香族アルデヒドを産生する。または、芳香族アルデヒドはベンゾニトリルへ所望の置換基を結合することができる試薬と反応したベンゾニトリル、フルオロベンゾニトリルを使用して始めることによっても生成され得る。例えば、フルオロベンゾニトリルを有機溶媒の存在下に1−アミノ−2−プロパノールと反応させて、所望の2−(ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリルを得る。ベンゾニトリルは次いで、水素源および触媒と反応して、所望の芳香族アルデヒドを生成することができる。
【0015】
これらの反応スキームのほかに、所望の出発原料である芳香族アルデヒドを生成するために、他の反応スキームが使用され得る。本発明を考慮して当業者は、本発明の目的のために種々の出発原料である芳香族アルデヒドを生成することができる。
【0016】
本発明では、所望のインダゾールを製造する方法は、一般的に反応試薬の凝固点以上のいかなる温度でも行うことができる。例えば、この方法は約25℃〜約−25℃の温度で行うことができる。
【0017】
以下に開示される好ましい実施態様で詳細に示されるように、ニトロソ化は好ましくは少なくとも1つの有機溶媒の存在下に少なくとも1つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加によって実施され得る。好適な亜硝酸塩の例としては、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、または酢酸−水またはテトラヒドロフラン−希釈水溶性塩酸などの有機−水溶性溶媒組合せが挙げられるが、これらに限定されない。2つ以上の亜硝酸塩の組合せまたは混合物も使用され得る。これはまた、種々の試薬の組合せまたは混合物が使用され得る点で、他の試薬においても当てはまる。
【0018】
好ましくは、上記使用される還元剤は亜鉛などの金属である。当業者に公知である他の還元剤も使用され得る。本発明の方法で使用される触媒は、好ましくはエタノールなどの有機溶媒である溶媒存在下での木炭上のパラジウムである。水素源は蟻酸アンモニウムなどのいかなる水素源であってもよい。好適な溶媒の他の例は、酢酸である。
【0019】
出発原料である芳香族アルデヒドに応じて、アミノアルキルインダゾールなどの所望のインダゾールを生成することができる。好ましい実施態様および実施例に示されるように、本発明は望ましくない異性体の生成を実質的に阻止し、その結果が改良された収率と高コストでない方法となる。本発明の方法は出発原料の芳香族アルデヒドのラセミ混合体から実質的に始めることができるか、あるいは(R)芳香族アルデヒドまたは(S)芳香族アルデヒドなどの光学的に純粋な出発原料から始めることができる。したがって、本発明の方法は出発原料の芳香族アルデヒドにおいて大きな柔軟性を可能とし、さらにアミノアルキルインダゾールなどの種々の所望のインダゾールを生成することにおいても大きな柔軟性を可能とする。本発明の方法を使用して生成され得るインダゾールは、例えば緑内障の治療および/または上昇した眼内圧を低下または制御することにおいて有用である。インダゾールのこのような使用例としては、国際特許出願明細書WO98/30548および本明細書中で言及する他の特許および刊行物中に開示されるものを含む。
【0020】
芳香族アルデヒドを使用できる本発明の方法は、通常、ベンズアルデヒドのアミノ基を利用する。このアミノ基は好ましい芳香族アルデヒドの式の1つに示されるように、置換または未置換であってもよく、アミノ基はRがOH、アルキル基、または芳香族基であるNHRであってもよい。このような反応で置換アミノ基を有する能力は、当業者が未保護OH基はさらに処理されて残存しないと予想することから、大きな利点であり、かつ予期されないことである。しかしながら、実施例に示されるように、ベンズアルデヒドに未保護OH基を有する能力は、好ましくはアミノアルキルインダゾールである究極的最終物質において、ヒドロキシ基が存在し得ることとなる。したがって、本発明は本方法の前には生成することが全く難しかった種々の所望のインダゾールを生成することができる。
【0021】
より具体的で、かつ好ましい実施態様では、本発明は出発原料として2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを使用して、1−(アミノアルキル)インダゾールを製造することを含む。本発明方法に従って製造され得る1−(アミノアルキル)インダゾールは、好ましくは緑内障の治療および/または正常あるいは上昇した眼内圧を低下および制御するために薬理学的に活性な物質として有用である鏡像異性的に純粋な物質である。
【0022】
本発明の好ましい実施態様では、インダゾールは2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成する。この2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドは還元剤と反応して、1−(ヒドロキシアルキル)インダゾールを生成する。好ましくは、還元剤は亜鉛などの金属である。当業者に公知である他の還元剤も使用できる。この1−(ヒドロキシアルキル)インダゾールはさらに反応して、好ましくは鏡像異性的に純粋であり、かつ好ましく薬学的に活性な物質である所望の1−(アミノアルキル)インダゾールを生成することができる。1−(ヒドロキシアルキル)インダゾールはハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応して、対応するスルホン酸エステルを生成することができる。このスルホン酸エステルは金属アジドと反応して、1−(アジドアルキル)インダゾールを産生する。これは、次に水素源および触媒と反応して、1−(アミノアルキル)インダゾールを産生する。水素源は好ましくは蟻酸アンモニウムであり、触媒は好ましくはエタノールなどの有機溶媒存在下での木炭上のパラジウムである。
【0023】
好ましくは、2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドは、次式を有する。
【0024】
【化1】
【0025】
この式では、Rは少なくとも1つのOH基で置換され、かつ所望によりフェニル、メトキシフェニル、(ジメチルアミノ)フェニル、OR5、OC(=O)R5、OC(=O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(=O)R5、N(R5)C(=O)OR5、または1つ以上のF原子で置換されたC2〜C12のアルキル基である;R1、R2、R3およびR4は、独立してH、F、Cl、Br、CF3、OH、OR5、OC(=O)R5,OC(=O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(=O)R5、N(R5)C(=O)OR5、NO2、CN、N3、SH、S(O)nR5、C(=O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、所望によりフェニル、メトキシフェニル、(ジメチルアミノ)フェニル、C(=O)R5、COOH、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(=O)R5、OC(=O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(=O)R5、またはN(R5)C(=O)OR5によって置換されたC1〜C6アルキルである;または、ここで定義されるR1とR2は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるR2とR3は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるにR3とR4は互いに結合して環を形成する;R5はフェニル、メトキシフェニル、(ジメチルアミノ)フェニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、または1つ以上のF原子で所望により置換されているC1〜C6のアルキルであるか、またはR5はフェニル、メトキシフェニル、または(ジメチルアミノ)フェニルである;およびn=0、1または2である。
【0026】
より好ましくは、Rは少なくとも1つのOH基で置換され、そして所望によりフェニル、OR5、N(R5)C(=O)R5、N(R5)C(=O)OR5、または1つ以上のF原子で置換されているC2〜C6のアルキル基である;R1、R2、R3およびR4は独立してH、F、Cl、CF3、OR5、OC(=O)R5、OC(=O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(=O)R5、N(R5)C(=O)OR5、NO2、CN、C(=O)R5、COOR5、CON(R5)2、所望によりフェニル、C(=O)R5、COOR5、CON(R5)2、CN、OR5、OC(=O)R5、OC(=O)OR5、N(R5)2、N(R5)C(=O)R5、またはN(R5)C(=O)OR5で置換されているC1〜C6のアルキルである;または、ここで定義されるR1とR2は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるR2とR3は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるR3とR4は互いに結合して環を形成する;R5は所望によりフェニル、メトキシフェニル、メトキシ、ベンジルオキシ、または1つ以上のF原子で置換されているC1〜C6のアルキルであるか、またはR5はフェニルまたはメトキシフェニルである。
【0027】
本発明の方法で好ましく使用される2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドは、多くの反応スキームにより製造され得る。例えば、2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドは、有機溶媒中でオゾンと1−(ヒドロキシアルキル)インドールを反応させ、続いて、2−(N−(ヒドロキシアルキル)ホルムアミド)ベンズアルデヒドを生成する少なくとも1つの還元剤を添加して生成され得る。2−(N−(ヒドロキシアルキル)ホルムアミド)ベンズアルデヒドは水および/または有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを産生する。または、2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドは2−フルオロベンゾニトリルを用いて始めることによって生成され得る。2−フルオロベンゾニトリルは(ヒドロキシアルキル)アミンと反応して、2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンゾニトリルを産生し得る。例えば、2−フルオロベンゾニトリルは有機溶媒の存在下に1−アミノ−2−プロパノールと反応して、所望の2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリルを産生し得る。次いで、2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリルは水素源および触媒と反応して、所望の2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを生成し得る。
【0028】
これらの反応スキームのほかに、所望の出発原料である2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを生成するために、他の反応スキームが使用され得る。本発明を考慮して当業者は、本発明の目的のために、種々の出発原料である2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを生成することができる。
【0029】
以下に開示される好ましい実施態様に詳細に示されるように、ニトロソ化は好ましくは少なくとも1つの有機溶媒の存在下に、少なくとも1つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩を添加して実施され得る。好適な亜硝酸塩の例としては、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、または酢酸−水またはテトラヒドロフラン−希釈水溶性HClなどの有機−水溶性溶媒対が挙げられるが、これらに限定されない。2つ以上の亜硝酸塩の組合せまたは混合物が使用され得る。種々の試薬の組合せまたは混合物が使用され得る点は、他の試薬においても当てはまる。
【0030】
出発原料の2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドに応じて、1−(アミノアルキル)インダゾールなどの所望のインダゾールが使用され得る。好ましい実施態様および実施例に示されるように、本発明は望ましくない異性体の生成を阻止し、したがって改良された収率と高コストでない方法を生じる。本発明の方法は2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドのラセミ体を用いて始めるか、またはRもしくはS配置のいずれかである鏡像異性的に富んだ、あるいは鏡像異性的に純粋である2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを用いて始めることができる。したがって、本発明の方法は出発原料である2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドにおいて大きな柔軟性を可能とし、さらに、1−(アミノアルキル)インダゾールなどの種々の所望インダゾールを生成することにおいても大きな柔軟性を可能とする。本発明の方法を使用して生成され得るインダゾールは、例えば緑内障を治療すること、および/または上昇した眼内圧を低下または制御することにおいて有用である。
【0031】
本発明の方法は、好ましくは2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドを使用する。このような反応順序で未保護ヒドロキシを所有する能力は、当業者はヒドロキシ基が反応順序を切り抜けられないと予想するから、大きな利点であり、そして予期しないことである。しかしながら、実施例に示されるようにヒドロキシ基は存在することができ、好ましくは1−(アミノアルキル)インダゾールである最終生成物を生成することに使用する保護基を必要としない。したがって、本発明は本発明より前には全く生成することが困難であった種々の所望のインダゾールを生成することを可能とする。
【0032】
好ましい試薬および好ましい反応スキームに関して、以下に、そしてスキーム1に開示されるものは、好ましい2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドの生成において好ましい反応スキームであり、次いで、これはインダゾールを生成する好ましい反応に付される。好ましい成分が以下に開示されるが、本発明は本発明を考慮して当業者によって容易に使用され得る他の試薬を包含すると認識されるべきである。
【0033】
順序A:
工程1. 6−ベンジルオキシインドール(1)(バッチョ(Batcho)およびレイムグルーバー(Leimgruber)、Organic Syntheses, Collective第7巻、第34頁(1990))は、有機溶媒中で(±)−プロピレンオキシドおよび塩基と反応させて、(±)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−6−ベンジルオキシインドール(2)を産生する。好ましくは、塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランである。温度は0℃〜25℃、好ましくは約10℃である。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。
【0034】
または、化合物1は前記方法に従って、(R)−プロピレンオキシドと反応させ、(R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−6−ベンジルオキシインドール(R−2)を産生する。または、化合物1は前記方法に従って、(S)−プロピレンオキシドと反応させて、(S)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−6−ベンジルオキシインドール(S−2)を産生する。
【0035】
工程2. 化合物2は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、−80〜−40℃、好ましくは−55〜−70℃でオゾンと反応させ、続いて還元剤、好ましくは亜硝酸ジメチルを添加する。次いで、温度を約25℃に上昇させて、(±)−4−ベンジルオキシ−2−(N−(2−ヒドロキシプロピル)ホルムアミド)ベンズアルデヒド(3)を産生する。
【0036】
または、化合物R−2は前記方法に従って反応させて、(R)−4−ベンジルオキシ−2−(N−(2−ヒドロキシプロピル)ホルムアミド)ベンズアルデヒド(R−3)を産生する。または、化合物S−2は上記方法に従って反応させて、(S)−4−ベンジルオキシ−2−(N−(2−ヒドロキシプロピル)ホルムアミド)ベンズアルデヒド(S−3)を産生する。
【0037】
工程3. 化合物3は水および有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、(±)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(6)を産生する。好ましくは、塩基が使用され、好ましい塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましい溶媒はテトラヒドロフランであり、温度は0〜35℃、好ましくは20〜25℃である。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。
【0038】
または、化合物R−3は前記方法に従って反応させて、(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(R−6)を産生する。または、化合物S−3は前記方法に従って反応させて、(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(S−6)を産生する。
【0039】
順序B:
工程1. 4−ベンジルオキシ−2−フルオロベンゾニトリル(4)は有機溶媒中で(±)−1−アミノ−2−プロパノールと反応させて、(±)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリル(5)を産生する。フッ化水素酸アミンとして1モル当量が消費されるから、少なくとも2モル当量の1−アミノ−2−プロパノールが使用される。または、補助的塩基、例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩、または塩基性アルミナが使用される。補助的塩基が使用される場合、2モル当量以下、好ましくは1.5モル当量の(±)−1−アミノ−2−プロパノールが使用され得る。好ましくは、補助的塩基、最も好ましくは塩基性アルミナが使用される。溶媒は、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリドンである。温度は80〜140℃、好ましくは100〜120℃である。所望により、乾燥剤、例えばゼオライト分子篩を存在させる。
【0040】
または、化合物4は前記方法に従って、(R)−1−アミノ−2−プロパノールと反応させて、(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリル(R−5)を産生する。または、化合物4は前記方法に従って、(S)−1−アミノ−2−プロパノールと反応させて、(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリル(S−5)を産生する。
【0041】
工程2. 化合物5は水、酸性成分および有機溶媒を含む溶媒混合物中で水素源および触媒と反応させて、(±)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(6)を産生する。有機溶媒は、酸性成分および水素源としても作用する蟻酸、または酸性成分としても作用する酢酸であってもよい。所望により、有機共溶媒、例えばピリジンが使用され得る。水素源は、例えば水素ガス、次亜リン酸、または次亜リン酸ナトリウムなどの無機次亜リン酸塩であってもよい。好ましくは、溶媒は割合が約2:1:1(容量部)であるピリジン、酢酸および水の混合物である。好ましくは、水素源は次亜リン酸ナトリウムであり、好ましくは、触媒はラネーニッケル(Raney nickel)である。温度は20〜60℃、好ましくは40〜45℃である。
[この方法は、フィーザー(Fieser)およびフィーザー(Fieser)、Reagents for Organic Synthesis, 第1巻、第726頁(1967)に一般的に記載されている。]
【0042】
または、化合物R−5は前記方法に従って反応して、(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(R−6)を産生する。または、化合物S−5は(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(S−6)を産生する。
【0043】
化合物6は有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で有機亜硝酸塩、例えば亜硝酸イソアミルと反応させるか、あるいは有機溶媒(例えば、酢酸)または有機水溶性溶媒対(例えば、酢酸−水;テトラヒドロフラン−希釈水溶性HCl)中で無機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させて、(±)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)ニトロソアミノベンズアルデヒド(7)を産生する。好ましくは、亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであり、溶媒は酢酸−水である。好ましくは、温度は約0℃〜35℃に保持される。好ましくは、不活性大気、例えば窒素またはアルゴンが保持される。好ましい方法は酢酸−水(約4:1(容量部))中、15〜25℃で化合物6を約1.2モル当量のNaNO2と反応させる。得られた化合物7は単離されるが、代わって、例えば、ここに記載されるワンフラスコ法で化合物8に単離することなく化合物7に変換することが好ましい。
【0044】
または、化合物R−6は前記方法に従って反応させて、(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)ニトロソアミノベンズアルデヒド(R−7)を産生する。または、化合物S−6は前記方法に従って反応させて、(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)ニトロソアミノベンズアルデヒド(S−7)を産生する。
【0045】
化合物7は所望により水を含む有機溶媒中で還元剤と反応させて、(±)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インダゾール(8)を産生する。好ましくは、還元剤は亜鉛であり、溶媒は約4:1(容量部)の割合である酢酸と水の混合物である。最も好ましくは、化合物7を単離することなく、化合物7が化合物6から調製される反応混合物へ亜鉛を添加して、還元は実施される。
【0046】
化合物7から化合物8への所望する還元−環状化反応は、脱ニトロソ化反応を競合して伴い、化合物6を再生する。亜鉛粉塵が還元剤として使用される場合、化合物8対化合物6の割合は約5:1である。ニトロソ化−還元順序は、粗製反応混合物において繰り返され、化合物6から化合物8へのほぼ完全な変換を行う。または、粗製生成物から化合物6を除去することは、クロマトグラフィーによって実施され得る。または、化合物6は粗製生成物を例えば、ジラード(Girard)試薬Tまたはジラード(Girard)試薬Pと反応させて生成する水可溶性ヒドラゾン誘導体として除去される。または、化合物6は粗生成物をポリマー結合アレーンスルホニルヒドラジド樹脂で処理して、ポリマー結合ヒドラゾン誘導体として除去される。
【0047】
または、化合物R−7は前記方法に従って反応させて、(R)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インダゾール(R−8)を産生する。または、化合物S−7は前記方法に従って反応させて、(S)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インダゾール(S−8)を産生する。
【0048】
化合物8は塩基の存在下に有機溶媒中でハロゲン化アルカンスルホニルまたはアルカンスルホン酸無水物、あるいはハロゲン化アレーンスルホニルまたはアレーンスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成する。好ましくはハロゲン化アルカンスルホニル、最も好ましくは塩化メタンスルホニルが使用される。有機溶媒は塩基としても作用するピリジンであってもよい。好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、塩基はトリエチルアミンである。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。このようにして得られたスルホン酸エステルは有機溶媒中でアルカリ金属アジドと反応させて、(±)−1−(2−アジドプロピル)−6−ベンジルオキシインダゾール(9)を産生する。好ましくは、アルカリ金属アジドはナトリウムアジドであり、溶媒は好ましくは、双極性非プロトン性溶媒、最も好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。温度は25〜80℃、好ましくは約60℃であり、他の温度も可能である。
【0049】
または、化合物R−8は前記方法に従って反応させて、(S)−1−(2−アジドプロピル)−6−ベンジルオキシインダゾール(S−9)を産生する。または、化合物S−8は前記方法に従って反応させて、(R)−1−(2−アジドプロピル)−6−ベンジルオキシインダゾール(R−9)を産生する。
【0050】
化合物9は有機溶媒中で水素源および触媒と反応させて、(±)−1−(2−アミノプロピル)−6−ヒドロキシインダゾール(10)を産生する。好ましくは、水素源は蟻酸アンモニウムであり、触媒は木炭上のパラジウムであり、溶媒はエタノールである。
【0051】
または、化合物S−9は前記方法に従って反応させて、(S)−1−(2−アミノプロピル)−6−ヒドロキシインダゾール(S−10)を産生する。または化合物R−9は前記方法に従って反応させて、(R)−1−(2−アミノプロピル)−6−ヒドロキシインダゾール(R−10)を産生する。
【0052】
下記実施例は本発明の主題である化合物の調製を説明するために示されるが、特許請求の範囲を何ら限定することを意味するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【0053】
(±)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インドール(2)の調製
無水THF(1.9L)中に攪拌され、冷却された(10℃)NaH懸濁液(金属オイル中、60%分散液80.7g、2.02モル)に、温度25℃以下に維持しながら、6−ベンジルオキシインドール(1)(375g、1.68モル)の無水THF溶液(1.9L)を添加した。10℃で2時間後、(±)−プロピレンオキシド(140mL、2.0モル)を温度25℃以下に維持しながら滴下した。10℃で48時間後、(±)−プロピレンオキシド(71mL、1.0モル)を添加した。10℃で96時間後、飽和水溶性KH2PO4(3.8L)および酢酸エチル(3.8L)を注意深く添加し、層を分離し、水溶液を酢酸エチル3.8Lで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物2(520g、110%、金属オイルを含む)を産生した。
【0054】
(±)−4−ベンジルオキシ−2−(N−(2−ヒドロキシプロピル)ホルムアミド)ベンズアルデヒド(3)の調製
ジクロロメタン1.5L中、化合物2が172gである溶液を78℃に冷却し、オゾンで処理した(酸素中、4%オゾン)。過剰オゾンを5分間、酸素で置換し、続いてジメチルスルフィド78mLを添加し、25℃に加温した。溶液を2分1にまで濃縮し、エチルエーテル−酢酸エチルですすぎながら、フロリジル(Florisil)中で抽出し、真空下に濃縮した。172gスケールでさらに1回、58gスケールで3回、作業を実施した。合わせた生成物を10%〜80%酢酸エチル−ヘキサンの勾配を有するシリカ(2.5g)中で抽出して、真空下に濃縮して、化合物3(351g、70%)をオイルとして産生した。
【0055】
(±)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(6)の調製
化合物3(298g、0.95モル)のTHF(3L)氷冷溶液を、温度8℃以下に維持しながら、1M水溶性NaOH(1.95L、1.9モル)で処理した。化合物3が消費された後、混合物を食塩水で希釈し、エチルエーテルで2回、抽出した。有機溶液を中性になるまで水で、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理し、そしてエーテル、および酢酸エチル−ヘキサン(1:1)とともにシリカ(1Kg)中を通して溶出し、真空下に濃縮して、黄色固体の化合物6(207g、76%)を産生した。
【0056】
4−ベンジルオキシ−2−フルオロベンゾニトリル(4)の調製
臭化ベンジル(467mL、3.93モル)および炭酸カリウム(1.4kg、10.1ml)を2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(490g、3.57モル)のアセトン溶液3.4L中に添加した。攪拌混合物を20時間、60℃に加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を10%酢酸エチル−ヘキサン(5L)で粉砕し、35℃で真空乾燥して、化合物4(787g、97%)を産生した。
【0057】
(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンゾニトリル(R−5)の調製
(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(389g、5.19モル)のDMSO溶液(600mL)を化合物4(786g、3.46モル)、塩基性アルミナ(786g)、および4A分子篩(131g)の溶液へ添加した。攪拌混合物を24時間、110〜140℃に加熱し、冷却し、セライト(Celite)中を濾過し、エーテル−酢酸エチル(4:1)10L、続いて酢酸エチル−ヘキサン(3:2)4Lで洗浄した。有機洗浄液を水(5L)で抽出し、水相を25%酢酸エチル−ヘキサン2−L部分で4回(four 2-L portion)抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約4Lに濃縮し、48時間、放置した。沈殿した固体を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、化合物R−5(第1回産生量、613g、第2回産生量、86g)を得た。濃縮された上清を5kgシリカゲルパッドへ適用し、10〜50%酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて溶出し、真空で濃縮した後、R−5の全量791g(81%)に対して119gの化合物5を得た。
【0058】
(R)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ヒドロキシプロピル)アミノベンズアルデヒド(R−6)の調製
次亜リン酸ナトリウム水和物(986g、11.2モル)およびラネー(Raney)ニッケル(50%水性懸濁液500g)を化合物R−5(790g、2.8モル)のピリジン−酢酸−水(2:1:1)溶液7Lに添加した。混合物を7時間、45℃で攪拌し、次いで一夜25℃に冷却し、水および酢酸エチルで洗浄しながらセライト(Celite)中を濾過した。濾液を飽和Na2HPO4でpH5まで洗浄し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。濃縮中、ヘプタン4Lを添加し、共沸によりピリジンを除去した。溶媒8Lを除去した後、生成物が凝固した。ヘプタン(5L)を添加し、固体を粉砕し、濾過によって単離し、35℃で真空乾燥して、化合物R−6(722g、90%)を得た。
【0059】
(R)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インダゾール(R−8)の調製
亜硝酸ナトリウム(209g、3.03モル)を温度25℃以下に保って、化合物R−6(720g、0.253モル)の酢酸(5.6L)と水(1.4L)の攪拌溶液に25分間にわたって添加した。得られたニトロサミンR−7溶液を氷中で冷却し、亜鉛粉末(595g、9.10モル)を温度35℃以下に保って、25gずつ3.5時間かけて添加した。酢酸エチル(7L)を添加し、濃厚懸濁液を酢酸エチル(7.5L)で洗浄しながら、焼結ガラス漏斗上で濾過した。ジラード(Girard)試薬T(98g、0.58モル)を化合物R−8および再生化合物R−6の混合物(5:1)を含む濾液へ添加した。1日間、25℃で攪拌した後、別のジラード(Girard)試薬T150g(0.90モル)を添加した。さらに3日後に、化合物R−6を消費した。混合物を水で2回、酢酸を除去するために水溶性Na2HPO4で、そして水および食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フロリジル(Florisil)中を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を用いてシリカ5kg中を通して溶出した。澄明な画分を濃縮し、ヘプタン4Lを添加して、化合物R−8を沈殿させた。固体を濾過により集め、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を用いて洗浄し、35℃で真空乾燥して、HPLCにて化合物R−8、96.7%、化合物S−8、0.3%および化合物R−6、3%からなる黄色固体(417g、58%)を産生した。上清液の濃度はさらに、化合物R−8を141g(20%)産出した。
【0060】
(±)−6−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インダゾール(8)の調製
化合物(±)−6(202.7g、0.71モル)を使用して、化合物R−8について記載した方法を行った。ニトロサミン7が化合物8および化合物6の混合物(5:1)へ変換された後、硝酸ナトリウム(29.5g、0.43モル)を添加して、化合物6を再ニトロソ化した。次いで、亜鉛粉末(84g、1.28モル)を上記したように冷却しながら、少しずつ添加した。化合物8の生成が完了したとき、反応混合物を上記したように生じさせ、化合物6を176g使用して始めた他の工程から得た生成物と一緒にした。合わせた粗生成物をビオタージ・キロプレップ(Biotage Kiloprep)−250機器によるクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、HPLC純度99%の化合物8(226g、60%)を産生した。
【0061】
(S)−1−(2−アジドプロピル)−6−ベンジルオキシインダゾール(S−9)の調製
化合物R−8(415g、1.47モル)のジクロロメタン溶液(4L)をトリエチルアミン(224mL、1.6モル)で処理し、0℃まで冷却した。温度を25℃以下に保ちながら、メタンスルホニルクロリド(125mL、1.6モル)を添加した。混合物を完全になるまで25℃で攪拌し、次いで、水(4L)で急冷し、激しく攪拌した。層を分離し、さらにジクロロメタン4Lを添加して水性層を抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をDMF(4L)中に溶解し、ナトリウムアジド(191g、2.94モル)を添加し、混合物を攪拌し、16時間、70℃まで加熱し、次いで25℃まで冷却させた。水(16L)およびジエチルエーテル(5.5L)を添加し、混合物を激しく攪拌し、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル(2×7L)で抽出し、合わせた有機溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:3)を用いてシリカ(6kg)を通して溶出した。画分を含む生成物を真空で抽出して、オイルとして化合物S−9(380g、84%)を産生した。
【0062】
(S)−1−(2−アミノプロピル)−6−ヒドロキシインダゾール(S−10)の調製
蟻酸アンモニウム(312g、4.96モル)および10%Pd(C)(38g)を化合物S−9(380g、1.24モル)のEtOH攪拌溶液4Lに添加した。2時間後、10%Pd(C)を38gさらに添加した。混合物を2時間、攪拌し、次いで、EtOHで洗浄しながら、セライト(Celite)中を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(4L)および酢酸エチル−THF(1:1)(5L)の間で分配した。水性相を200gのNaClで処理し、酢酸エチル−THF(2:1)(3×4L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(3L)中に懸濁させ、0.5時間、攪拌し、濾過して、固体200gを得た。この物質をTHF(1L)中に懸濁し、混合物を数分間攪拌し、濾過して、固体を得た。これを冷THF(200mL)で洗浄し、空気乾燥し、次いで45℃で真空下に16時間、乾燥して、化合物S−10(183g、77%)を産生した。
【0063】
スキーム1
【化2】
【0064】
本発明の他の実施態様は、本明細書を検討し、ここに記載される本発明を実施することから、当業者には明らかになるであろう。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示される発明の範囲および真髄を有する、単なる例として考慮されるべきであることが意図される。
【0065】
本出願は2001年6月1日に出願された米国仮特許出願番号60/295,430の特典を請求し、これは本明細書中に参考として、その全体が導入される。
Claims (31)
- a)芳香族アルデヒドをニトロソ化して、ニトロソ芳香族アルデヒドを生成し、
b)該ニトロソ芳香族アルデヒドを少なくとも1つの還元剤と反応させて、インダゾールを生成し、そして
c)該インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成することを含む、インダゾールを製造する方法。 - さらに、
d)前記対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、アジドインドールを産生し、そして
e)該アジドインドールを水素源および触媒と反応させて、アミノアルキルインダゾールを産生することを含む、請求項1記載の方法。 - 前記インダゾールはヒドロキシアルキルインダゾールである、請求項1記載の方法。
- 前記芳香族アルデヒドは式:Ar(CHO)(NHR)(式中、Rは−OH、アルキル基、または芳香族基であり、そして、Arは置換または未置換芳香族基である。)を有する、請求項1記載の方法。
- 前記芳香族基は芳香族スルフィド、芳香族窒素基、または未置換または置換芳香族基である、請求項4記載の方法。
- 前記方法はほぼ室温から約−25℃の温度で行う、請求項1記載の方法。
- 前記ニトロソ化は少なくとも1つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加を含む、請求項1記載の方法。
- 前記還元剤は金属である、請求項1記載の方法。
- 前記還元剤は亜鉛である、請求項1記載の方法。
- 前記触媒は少なくとも1つの有機溶媒中に存在する、請求項1記載の方法。
- 前記有機溶媒は酢酸を含む、請求項10記載の方法。
- 前記芳香族アルデヒドは少なくとも1つの有機溶媒中でインドールをオゾンと反応させ、次いで、ホルミル芳香族アルデヒドを生成する少なくとも1つの還元剤を添加して生成される、請求項1記載の方法。
- 前記ホルミル芳香族アルデヒドは水および少なくとも1つの有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、前記芳香族アルデヒドを産生する、請求項12記載の方法。
- 前記芳香族アルデヒドはベンゾールオキシ芳香族アルデヒドである、請求項1記載の方法。
- 前記芳香族アルデヒドはベンゾールオキシアミノベンズアルデヒドである、請求項1記載の方法。
- a)2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成し、そして
b)該2−(ヒドロキシアルキル)ニトロソアミノベンズアルデヒドを少なくとも1つの還元剤と反応させて、インダゾールを生成することを含むインダゾールの製造方法。 - さらに、c)前記インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成し、
d)前記対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、1−(アジドアルキル)インダゾールを産生し、そして、
e)該1−(アジドアルキル)インダゾールを水素源および触媒と反応させて、1−(アミノアルキル)インダゾールを産生することを含む、請求項16記載の方法。 - 前記2−(ヒドロキシアルキル)アミノベンズアルデヒドは、式:
- 前記ニトロソ化は、少なくとも1つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加を含む、請求項16記載の方法。
- 前記還元剤は亜鉛である、請求項16記載の方法。
- 前記2−(ヒドロキシアルキル)ベンズアルデヒドは鏡像異性的に富んでいる、請求項16記載の方法。
- 前記触媒は木炭上のパラジウムである、請求項17記載の方法。
- 前記水素源は蟻酸アンモニウムである、請求項17記載の方法。
- 前記1−(アミノアルキル)インダゾールは鏡像異性的に富んでいる、請求項17記載の方法。
- Rは2−ヒドロキシプロピルである、請求項18記載の方法。
- Rは(R)−2−ヒドロキシプロピルである、請求項18記載の方法。
- Rは(S)−2−ヒドロキシプロピルである、請求項18記載の方法。
- R1、R2およびR4は、Hであり、かつR3はベンジルオキシである、請求項18記載の方法。
- Rは2−ヒドロキシプロピルであり、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はベンジルオキシである、請求項18記載の方法。
- Rは(R)−2−ヒドロキシプロピルであり、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はベンジルオキシである、請求項18記載の方法。
- Rは(S)−2−ヒドロキシプロピルであり、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はベンジルオキシである、請求項18記載の方法。
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