CZ283683B6 - Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu - Google Patents
Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283683B6 CZ283683B6 CZ93197A CZ19793A CZ283683B6 CZ 283683 B6 CZ283683 B6 CZ 283683B6 CZ 93197 A CZ93197 A CZ 93197A CZ 19793 A CZ19793 A CZ 19793A CZ 283683 B6 CZ283683 B6 CZ 283683B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indole
- formula
- copper
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- GESZGOQOLBACSZ-UHFFFAOYSA-N copper(1+);1,2,3,4,5-pentafluorobenzene-6-ide Chemical compound [Cu+].FC1=[C-]C(F)=C(F)C(F)=C1F GESZGOQOLBACSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- -1 2- (dimethylamino) ethyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000006919 indolization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical group CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAAGZPJPCKMFBD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3-indolyl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2N(C)C=C(CCN)C2=C1 CAAGZPJPCKMFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IRVHKLBYWPUMFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=C(C(O)=O)NC2=C1 IRVHKLBYWPUMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC(C(O)=O)=C(CCN(C)C)C2=C1 IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N oxane-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCOC1=O OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N sumatriptan succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je nový způsob výroby 3-|2-(di- methylamino)ethyl|-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu vzorce I, dekarboxylací 2-karboxy-3- -|2-(dimethylamino)ethyl|-N-methyl-1H-indol-5- -methansulfonamidu vzorce II za přítomnosti vhodného rozpouštědla a vhodného katalyzátoru, pod inertní atmosférou, při teplotě v rozmezí od 190 do 250 .sup.o .n.C. Sloučenina vzorce I a její soli a solváty jsou užitečné při léčení migrény.ŕ
Description
Způsob výroby 3—[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 3—[2—(dimethylamino)ethyl]—N—methyl—1H—indol—5—methansulfonamidu vzorce I
který je ve formě svých fyziologicky vhodných solí nebo solvátů užitečný při léčbě a/nebo prevenci migrény.
Dosavadní stav techniky
V patentu ES 545810 je popsán způsob výroby látky definované výše redukcí různých funkčních skupin v poloze 3 indolového kruhu, která vede k odpovídající dimethylaminoethylskupině. Požadovaný produkt se získá redukcí různých funkčních skupin umístěných v 3-poloze indolu. Redukcí se tyto skupiny převedou na odpovídající 2-dimethylaminomethylskupinu, například skupina vzorce -COCON(CH3)2 se převede na skupinu vzorce -COCH2N(CH3)2 atd. Konverze na posledně uvedenou skupinu se také může provést složitější manipulací, jako je tomu v případě skupiny vzorce -CH2N a -CH2CHO. Redukční methylace skupiny vzorce -CH2CH2NH2 nebo -CH2CH2NHCH3 za přítomnosti formaldehydu a tetrahydroboritanu sodného je popsána jako zvláště vhodná metoda.
Hlavní nevýhodou tohoto postupu je, že výchozí produkty, které vyžadují jen malou funkční modifikaci pro získání zajímavého produktu, jsou připravitelné jen obtížně a složitě. Zejména je přitom třeba provádět cyklizaci na odpovídající indoly, což je reakce poskytující jen nízký výtěžek a vyžadující následné chromatografické čištění produktu, které se v průmyslovém měřítku obtížně provádí.
V patentu ES 552047 je popsán způsob výroby látky definované výše Fisherovou syntézou indolů zodpovídajícího hydrazonu. Při této reakce se používá hydrazonu, který již obsahuje zavedenou dimethylaminoskupinu.
Hlavní nevýhodou tohoto postupu je druh potřebného kyselého katalyzátoru, tj. polyfosfátový ester, kterého se používá v nadbytku (20 g/4 g hydrazonu). Polyfosfátové estery se v průmyslu nepoužívají, poněvadž je možno je získat jen z oxidu fosforečného v chloroformu a ethyletheru a dvěma posledně uvedeným látkám se průmyslové postupy vyhýbají, poněvadž první z nich je hepatotoxická a druhá z nich je vysoce hořlavá. Ostatně se jedná o reakci, která poskytuje nízký výtěžek a získaný tryptamin vyžaduje přečištění sloupcovou chromatografíí.
- 1 CZ 283683 B6
V patentu ES 557480 je popsán způsob výroby látky definované výše nahrazením odstupující skupiny Y v indolu substituovaném v poloze 3 skupinou -CH2CH2-Y dimethylaminem, za vzniku dimethylaminoethylskupiny v poloze 3 indolového kruhu. V konkrétním případě, když Y představuje skupinu kvartemí amoniové soli odvozenou od dimethylaminoethylového zbytku, získá se požadovaný produkt tepelnou desalkylací této soli v ethanolaminu.
V případě, že Y představuje atom chloru, má výše uvedený postup několik nevýhod. Příprava 3-substituentu vyžaduje dlouhou dobu. Nejprve je nutno vyrobit indol obsahující substituent -CH2CN, který se poté převede na skupinu -CH2COOH, dále na -CH2CH2OH a nakonec na -CH2CH7CI. Poslední stupeň, kterým je nahrazení chloru dimethylaminem, je stupeň poskytující velmi nízký výtěžek tak nečistého produktu, že přítomnost požadovaného produktu v konečném zbytku se charakterizuje jen tak, že je tento produkt „detergován“.
Když Y představuje skupinu kvartemí amoniové soli, je nejprve nutno připravit indol obsahující v poloze 3 jako substituent skupinu vzorce -CH2CH2NH2 nebo -CH2CH2NHCH3. Tyto sloučeniny jsou stejné jako sloučeniny uvedené v patentu ES 545810, jehož nevýhody již byly uvedeny výše.
V patentu ES 557481 je popsán způsob výroby látky definované výše reakcí methylaminu s derivátem sulfonové kyseliny obsahujícím skupinu vzorce X-SO2CH2-, za vzniku N-methylmethansulfonamidové skupiny v poloze 5 indolového kruhu.
Hlavní nevýhodou tohoto postupu je úplná absence popisu výchozího produktu v experimentální části tohoto patentu. Uvedený produkt obsahující jako skupinu Y skupinu vzorce PhO-, reaguje s methylaminem v autoklávu za vzniku zbytku, z něhož lze požadovaný produkt získat jen přečištěním sloupcovou chromatografíí. Tento postup nelze realizovat v průmyslovém měřítku, poněvadž je příliš nákladný a obtížně se provádí.
V patentu ES 557482 je popsán způsob výroby látky definované výše methylací methansulfonamidové skupiny na N-methylmethansulfonamidovou skupinu v poloze 5 indolového kruhu a/nebo monomethylací methylaminoethylskupiny nebo dimethylací aminoethylskupiny vždy v poloze 3 indolového kruhu, za vzniku odpovídající dimethylaminoethylskupiny.
Methylace methansulfonamidové skupiny v poloze 5 působením tetrabutylamoniumfluoridu a methyljodidu ilustrovaná v příkladu provedení ukazuje, že se nejedná o příliš úspěšnou reakci pro získání požadovaného produktu. Přítomnost požadovaného produktu ve finální reakční směsi je detergována pouze chromatografíí na tenké vrstvě. To ukazuje na existenci vedlejších produktů, které jsou nežádoucí a které činí tento postup nezajímavým z hlediska průmyslové výroby.
Methylace methylaminoskupiny v poloze 3 přídavkem omezeného množství methyljodidu poskytuje jen velmi nízký výtěžek v důsledku toho, že se získá především terciární amin, což je požadovaný produkt, který má být kvatemizován. Tak například po nucené sloupcové chromatografíí se výchozí množství methylaminového derivátu 300 mg sníží na pouze 30 mg požadovaného dimethylaminového derivátu.
V patentu ES 557483 je popsán způsob výroby látky definované výše dehydrogenací indolinu vhodným způsobem substituovaného v poloze 3 a 5, za vzniku odpovídajícího indolu. Dehydrogenace se provádí bud katalyticky nebo působením oxidačního činidla (DDQ).
Tento způsob nedává žádný smysl v důsledku skutečnosti, že výchozí indolin se získává redukcí samotného indolu, který je předmětem zájmu, boranem, s velmi nízkým výtěžkem. Z 500 mg
-2CZ 283683 B6 indolu se po sloupcové chromatografii získá 80 mg indolinu. Také reoxidace indolu na indol pomocí DDQ poskytuje nízký výtěžek a vzniká při ní řada vedlejších produktů. Přítomnost požadovaného produktu je ve finálním reakčním zbytku detergována jen chromatografií na tenké vrstvě.
V patentu ES 523039 je popsán stejný způsob, jako v patentu ES 552047, který vede ke třídě indolových derivátů, do níž spadá výše definovaná látka.
Je dobře známo provádět dekarboxylaci 2-karboxyindolů ve vodném kyselém prostředí (J. Chem. Soc. 4589 [1956]) nebo vchinolinu, za přítomnosti různých měděných katalyzátorů, například pentafluorfenylmědi (J. Am. Chem. Soc., 92, 3187 [1970]).
V tomto případě se 3-aminoethyl-2-karboxyindoly dekarboxyluj í na tryptamin nebo 5-methoxytryptamin (tj. sloučeniny obsahující v poloze 5 atom vodíku nebo methoxyskupinu, tedy skupiny resistentní za kyselých podmínek). Dekarboxylační podmínky zahrnují použití 5% vodné kyseliny chlorovodíkové za refluxu po dobu 1 hodiny nebo 5N vodné kyseliny p-toluensulfonové za refluxu po dobu 1 hodiny. Pokud je v poloze 5 přítomna benzyloxyskupina, nelze za těchto kyselých podmínek dekarboxylaci úspěšně provést. Vysvětlení je jasné: je totiž dobře známo, že fenolické benzylethery, jako například ethery v poloze 5 (jako v tomto příkladu) za kyselých podmínek snadno hydrolyzují.
Podobně se podle J. Chem. Soc. 4593 [1956] používá 10% vodné kyseliny chlorovodíkové za refluxu za účelem převedení l-methyl-3-aminoethyl-2-karboxyindolu na 1-methyltryptaminy s atomem vodíku nebo chloru, jakožto stabilními skupinami v poloze 5. Kyselé podmínky dekarboxylace nevedou k úspěchu, je-li v poloze 5 přítomna nitroskupina.
Způsob podle vynálezu zahrnuje dekarboxylační reakci 2-karboxyindolu vhodně substituovaného v poloze 3 a 5, přičemž posledně uvedená látka se ve vysokém výtěžku získá klíčovým postupem indolizace podle Japp-Klingemanna. Požadovaný farmaceutický produkt se v závěrečném stupni reakce získá ve vysokém výtěžku a s vysokou čistotou. Jedná se o postup, kterého se ve Španělsku používá při průmyslové výrobě konečného produktu, tj. 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu.
Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu zahrnuje jednu jedinou syntézu, při níž vzniká malé množství vedlejších produktů a vzniklý produkt se snadno izoluje a čistí. Naproti tomu, různé způsoby výroby stejného produktu podle dosavadního stavu techniky popsané výše, téměř vždy vyžadují závěrečné čištění sloupcovou chromatografií, které nelze provádět v měřítku průmyslové výrobny.
Dekarboxylace 3-aminoethyl-2-karboxindolů zahříváním v kyselém médiu jsou dobře známy. Provádějí se za použití substrátů, které jsou dále substituovány v poloze 5 indolu skupinami dostatečně stálými v kyselém prostředí (například methoxyskupinou nebo chlorem).
Také dekarboxylace karboxylových kyselin jsou dobře známy. Tyto dekarboxylace se provádějí tepelným zpracováním v rozpouštědle, například chinolinu, a za přítomnosti katalyzátoru (například měděného katalyzátoru).
Výše uvedené podmínky se aplikují na dekarboxylace 2-karboxyindolů, v nichž 3-substituent představuje skupinu vzorce -CH2COOH nebo -CH2CH2COOH a 5-substituent představuje trifluormethoxyskupinu.
Při způsobu podle vynálezu se posledně uvedeného způsobu dekarboxylace používá pro sloučeninu vzorce II. Použití tohoto druhého typu dekarboxylace pro získání požadované sloučeniny nemohlo být samozřejmé pro odborníky v tomto oboru. Sulfonamidy jsou sice obecně
- D CZ 283683 B6 popisovány jako sloučeniny, které je možno podrobit hydrolýze v kyselém prostředí, sulfonamidová skupina této třídy sloučenin však ve skutečnosti vykazuje značnou odolnost. N-Methylmethansulfonamid, který je typický pro sloučeniny vzorce I a II, připojený k aromatickému kruhu, zejména k indolu, byl podroben různým zpracováním v kyselém prostředí za účelem získání různých meziproduktů při způsobu zaměřeném na přípravu sloučeniny vzorce II. Tato zpracování jsou popsána v ES 9 101 359:
1. Prekursor hydrochloridu popsaného dále je stálý v prostředí methanolu, vody a kyseliny chlorovodíkové při 40 °C, což jsou podmínky použité pro výrobu hydrochloridu vzorce
2. Příprava hydrazinu zvýše uvedené sloučeniny vyžaduje vysokou koncentraci kyseliny chlorovodíkové při -5 °C, aniž by docházelo k modifikaci sulfonamidu.
3. Příprava hydrazonu z výše uvedeného hydrazinu a alfaoxovalerolaktonu vyžaduje zahřívání na 60 °C při pH 2 ve vodném prostředí a za těchto podmínek také nedochází k modifikaci sulfonamidu.
4. Indolizace uvedeného hydrazonu vyžaduje zahřívání v ledové kyselině octové nasycené kyselinou chlorovodíkovou na teplotu 65 °C nebo působení ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou při teplotě místnosti. I za těchto dvojích podmínek je sulfonamid výborně odolný.
Pokud by odborník v tomto oboru vzal v úvahu výše uvedená fakta, neváhal by při volbě dekarboxylace ze dvou výše uvedených typů a rozhodně by se rozhodl pro první typ (tj. pro postup v kyselém prostředí) a rozumně by se snažil vyhnout druhému typu dekarboxylace (za použití mědi, chinolinu a vysokých teplot) s ohledem na schopnost mědi vytvářet komplexy s amoniakem a aminy, konkrétně 3-dimethylaminoethylskupinou přítomnou ve sloučenině vzorce II, jež se podrobuje dekarboxylaci. Odborník by zajisté musel předpokládat, že to povede k obtížím při izolaci a čištění produktu.
V rozporu s těmito skutečnostmi se při práci na vynálezu zjistilo, že sloučenina vzorce II je nestálá za podmínek dekarboxylace prvního typu (za několikahodinového varu v přítomnosti 10% vodné kyseliny chlorovodíkové), zatímco dekarboxylace druhého typu je naprosto vyhovující.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-lH-indol-5methansulfonamidu vzorce I
-4CZ 283683 B6
jehož podstata spočívá v tom, že se dekarboxyluje 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-Nmethyl-l-indol-5-methansulfonamid vzorce II
v roztoku obsahujícím organické rozpouštědlo a za přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi při teplotě v rozmezí od 190 do 250 °C.
Sloučeninu vzorce lije možno získat reakcí 2-alkoxykarbonyl-3-(2-tosylethyl)-N-methyl-lHindol-5-methansulfonamidu s dimethylaminem, po níž se provede zmýdelnění 2-alkoxykarbonylskupiny.
Dekarboxylace 2-karboxyindolu vzorce II se může provádět v chinolinu, jako jediném rozpouštědle, nebo v jeho směsích s organickými rozpouštědly, jako je triethylenglykoldimethylether, difenylether, apod., pod proudem suchého dusíku.
Reakce se provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru, na bázi mědi, jako je měděný prach, oxid měďný, chlorid měďný, chromitan měďný, pentafluorfenylměď nebo měďnatá sůl sloučeniny vzorce II, kterého se používá v množství 5 až 10 % molámích, vztaženo na sloučeninu vzorce II.
Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 190 do 250 °C, přednostně při asi 205 °C.
Požadovaný produkt se izoluje konvenčními metodami a přečistí překrystalováním.
Příklady provedení vynálezu
- 5 CZ 283683 B6
Příklad 1
Dekarboxylace za použití chinolinu a oxidu měďného g (6 mmol) 2-karboxy-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu se rozpustí ve 20 ml suchého chinolinu. K roztoku se přidá 40 mg (0,3 mmol) oxidu měďného a vzniklá suspenze se zahřeje na 205 °C pod proudem suchého dusíku. Reakční směs se udržuje při této teplotě tak dlouho, dokud se nepřestane uvolňovat oxidu uhličitý (30 až 40 minut). Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje se přes dekalit. Filtrát se zkoncentruje oddestilováním rozpouštědla za vakua a vzniklý zbytek se suspenduje ve 40 ml dichlormethanu a suspenze se přefiltruje. Získaný filtrát se 3 x promyje, vždy 15 ml 10% vodného roztoku amoniaku, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získaný pevný zbytek se promyje 20 ml hexanu a vysuší při 40 °C. Získá se 1,4 g (80 %) produktu ve formě světle okrově zbarvené pevné látky, která se dále přečistí překrystalováním z isopropylalkoholu.
Teplota tání: 170 až 171 °C
IČ (KBr), cm“1: 3360,3040, 2779, 1485, 1315, 1152, 1124, 1092, 826, 801,628, 533,513.
NMR (CDClj), ppm: 2,31 (s, 6H; NfCJi),), 2,61 (s, 3H; CH^-NH), 2,60 až 2,90 (m, 4H; CHj-CFL-N), 2,80 (široký signál, 1H; NH-SO2), 4,25 (s, 2H; SO-CH?). 7,00 až 7,50 (složitý signál, 4H ; aromatické protony), 9,50 (široký signál, 1H; NH-skupina indolu).
Elementární analýza pro CuH2iN3O2S (molekulová hmotnost 295,40) vypočteno: C 56,92; H 7,17; N 14,22; S 10,83 nalezeno: C 56,88; H 7,20; N 14,19; S 10,80 %
Příklad 2
Dekarboxylace za použití chinolinu, difenyletheru a měděného prachu g (6 mmol) 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu se suspenduje ve 20 ml difenyletheru, který je předehřátý na 50 °C. Ke vzniklé suspenzi se přidá 1,4 ml (12 mmol) chinolinu a 40 mg (0,6 mmol) měděného prachu a roztok se za míchání zahřeje na 205 °C pod atmosférou suchého dusíku. Reakční směs se udržuje při této teplotě tak dlouho, dokud se nepřestane uvolňovat oxid uhličitý (60 minut). Směs se nechá zchladnout na teplotu 50 °C a přefiltruje se přes dekalit. Filtrát se zkoncentruje oddestilováním rozpouštědla za vakua a vzniklý zbytek se suspenduje ve 40 ml dichlormethanu a suspenze se přefiltruje. Získaný filtrát se 3 x promyje, vždy 15 ml 10% vodného roztoku amoniaku, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získaný pevný zbytek se promyje 20 ml hexanu a vysuší při 40 °C. Získá se 1,2 g (69 %) produktu ve formě světle okrově zbarvené pevné látky, která se dále přečistí překrystalováním z isopropylalkoholu. Fyzikální a spektroskopické konstanty získaného produktu se shodují s konstantami produktu, který byl získán způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Výroba sukcinátu 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-l H-indol-5-methansulfonamidu
-6CZ 283683 B6
2,95 g (10 mmol) 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a 1,18 g (10 mmol) kyseliny jantarové se po dobu 10 minut míchá v 15 ml destilované vody, aby se dosáhlo úplného rozpuštění. Sůl kyseliny jantarové se izoluje tak, že se konvenčními metodami, jako je vakuová destilace, lyofilizace, rozprašovací sušení apod., odstraní voda.
Získaný produkt se nakonec může přečistit překrystalováním z ethanolu.
Teplota tání: 154 až 164 °C
IČ (KBr), cm’1: 3265,3120, 1574, 1307, 1154, 1122, 821,644, 528.
NMR (DMSO-d6), ppm: 2,36 (s, 4H; CHj-COOH), 2,40 (s, 6H; N(CH3)2), 2,55 (s, 3H; CHj-NH), 2,65 až 3,00 (m, 4H; CHi-CfL-N), 4,35 (s, 2H; CHo-SOi), 6,85 (široký signál, 3H; NH-SO2 a COOH), 7,00 až 7,60 (složitý signál, 4H; aromatické protony), 11,80 (široký signál, 1H; NH-skupina indolového kruhu)
Elementární analýza pro (molekulová hmotnost 413,29) vypočteno: C 52,29; H 6,58; N 10,16; S 7,75 nalezeno: C 52,32; H 6,55; N 10,20; S 7,71 %
Příklad 4 (srovnávací podle ES 552 047)
Z popisu uvedeného výše je zřejmé, že způsobem podle vynálezu se požadovaný produkt získává ve výtěžku asi 80 %. Pro srovnání je dále uveden příklad postupu podle ES 552 047, což je jeden z nejvýhodnějších postupů podle dosavadního stavu techniky, poněvadž se při něm provádí indolizace vhodně substituovaného hydrazonu, která přímo poskytne požadovaný produkt.
Směs 20 g polyfosfátového esteru a 4 g hydrazonu v 80 ml chloroformu se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje dvěma 100 ml dávkami vody, vodné extrakty se promyjí 50 ml chloroformu, zalkalizují na pH 11 pevným uhličitanem draselným a extrahují třemi 100 ml dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,5 g pěny, která po chromatografii poskytne 1,13 g tryptaminu v podobě oleje, který během stání vykrystaluje.
Letmé srovnání se způsobem podle vynálezu ukazuje, že srovnávací způsob podle dosavadního stavu techniky je komplikovaný, používá se při něm polyfosfátových esterů, jejichž výroba zahrnuje použití toxických nebo nebezpečných látek a dosahuje se při něm nízkých výtěžků produktu, který je zapotřebí chromatograficky čistit.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu vzorce I vyznačující se tím, že se dekarboxyluje 3-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-Nmethyl 1 H-indol-5-methansulfonamid vzorce II v roztoku obsahujícím organické rozpouštědlo a za přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi při teplotě v rozmezí od 190 do 250 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dekarboxylace produktu vzorce II provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, kterým je chinolin nebo jeho směs s jinými organickými rozpouštědly, jako je směs chinolinu a triethylenglykoldimethyletheru nebo difenyletheru, pod inertní atmosférou.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se dekarboxylace produktu vzorce II provádí za přítomnosti 5 až 10 % molámích katalyzátoru na bázi mědi, jako je měděný prach, oxid měďný, chlorid měďný, chromitan měďnatý, pentafluorfenylměď nebo mědnatá sůl sloučeniny vzorce II, přednostně oxid měďný nebo měděný prach.-8CZ 283683 B6
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, produktu vzorce II provádí při teplotě 205 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09101360A ES2033578B1 (es) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(dimetilamino)etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida. |
| CZ93197A CZ283683B6 (cs) | 1991-06-06 | 1993-02-15 | Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09101360A ES2033578B1 (es) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(dimetilamino)etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida. |
| CZ93197A CZ283683B6 (cs) | 1991-06-06 | 1993-02-15 | Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ19793A3 CZ19793A3 (en) | 1994-08-17 |
| CZ283683B6 true CZ283683B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=25746855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93197A CZ283683B6 (cs) | 1991-06-06 | 1993-02-15 | Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283683B6 (cs) |
| ES (1) | ES2033578B1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| ES2084560B1 (es) * | 1994-03-09 | 1997-01-16 | Almirall Lab | Procedimiento de preparacion de derivados el indol. |
| ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| WO2004099140A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of sumatriptan succinate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8332434D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Production of chemical compounds |
| GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1991
- 1991-06-06 ES ES09101360A patent/ES2033578B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-15 CZ CZ93197A patent/CZ283683B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2033578B1 (es) | 1995-01-16 |
| CZ19793A3 (en) | 1994-08-17 |
| ES2033578A1 (es) | 1993-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| JPS59130288A (ja) | 置換５Ｈ↓−ピリミド〔５．４↓−ｂ〕インド−ル、その製法およびこれを含有する精神作用を有する医薬製剤 | |
| CN105218426A (zh) | 一种高效合成吲哚和异喹啉衍生物的方法 | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| CZ283683B6 (cs) | Způsob výroby 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu | |
| JPH11292844A (ja) | 光学的に活性なインドリン―２―カルボン酸またはその誘導体の製造法 | |
| WO2018168815A1 (ja) | ３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法 | |
| US4950765A (en) | Process | |
| HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JP3256208B2 (ja) | ２−オキシインドールの製造方法 | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| KR0153530B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| FI105021B (fi) | Menetelmä 3-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistamiseksi | |
| FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
| RU2108327C1 (ru) | Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида | |
| PL170237B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5} metanosuifonamidu | |
| KR102032877B1 (ko) | 피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법 | |
| HU213681B (en) | Method for producing 3-(2-(dimethyl-amino)-ethyl)n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide | |
| JPH0214348B2 (cs) | ||
| NO300589B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid | |
| TW202438039A (zh) | 用於製造mdm2-p53拮抗劑之新方法 | |
| KR100275840B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄설폰아미드의 제조방법 | |
| SK279562B6 (sk) | Indol-5--metánsulfónamidu | |
| JPS6330449A (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製法 | |
| PL186195B1 (pl) | Nowe pochodne 2-azabicyklo [2.2.1] heptanu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090215 |