FI105021B - Menetelmä 3-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistamiseksi - Google Patents

Description

105021

Menetelmä 3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistamiseksi. - Förfarande för fram-ställning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metan-sulfonamid.

Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen 3-[2-(dimetyyliamino) etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistamiseksi, CH3^ N - CH3 C H 3 - NH-S 0

H

joka on fysiologisesti hyväksyttävien suolojensa tai solvaat- • #.f tiensä muodossa käyttökelpoinen migreenin hoidossa ja/tai • · · ! ennaltaestossa.

• · ♦ • · • · • · · : ES-patenttijulkaisussa 545Θ10 kuvataan menetelmä otsikkotuot- teen saamiseksi pelkistämällä erilaisia funktionaalisia ryhmiä • · · : indolin 3-asemassa, mikä johtaa vastaavaan dimetyyliaminoetyy- ·«« ·,· ’ liryhmään.

' ES-patentti julkaisussa 552047 kuvataan menetelmä otsikkotuot- • · teen saamiseksi Fisherin indolisynteesillä vastaavasta hydrat-sonista.

• · I

I * f · f • « « « < • f f 2 105021 ES-patenttijulkaisussa 557480 kuvataan menetelmä otsikkotuot-teen saamiseksi korvaamalla poistuva ryhmä dimetyyliamiinilla dimetyyliaminoetyyliryhmän muodostamiseksi indolirenkaan 3-asemään.

ES-patenttijulkaisussa 557481 kuvataan menetelmä otsikkotuot-teen saamiseksi saattamalla metyyliamiinin reagoimaan sulfoni-happojohdannaisen kanssa N-metyylimetaanisulfonamidiryhmän muodostamiseksi indolirenkaan 3-asemaan.

ES-patenttijulkaisussa 557482 kuvataan menetelmä otsikkotuot-teen saamiseksi metyloimalla metaanisulfonamidiryhmän N-metyy-limetaanisulfonamidiksi indolirenkaan 5-asemassa ja/tai monome-tyloimalla metyyliaminoetyyliryhmän tai dimetyloimalla amino-etyyliryhmän indolin 3-asemassa vastaavan dimetyyliaminoetyyliryhmän muodostamiseksi.

ES-patenttijulkaisussa 557483 kuvataan menetelmä otsikkotuot-teen saamiseksi dehydrogenoimalla sopivasti substituoitua indoliinia, jolloin saadaan vastaava indoli.

f ES-patenttijulkaisussa 523039 kuvataan sama menetelmä kuin . . ES-patenttijulkaisussa 552047 indolijohdannaisten luokan saa- ; miseksi, johon luokkaan otsikkotuote kuuluu.

• · · • • Il

On hyvin tunnettua suorittaa 2-karboksi-indolien dekarboksy-lointi vesipohjaisessa happamassa väliaineessa (J. Chem. Soc.

• · · 4589, (1956)), tai kinoliinissa erilaisten kuparikatalysaatto-• · · ’·,· · rien, esimerkiksi kuparipentafluorifenyylin läsnä ollessa (J. Am. Chem. Soc. 92 (1970) 3187).

• · · · · • · • · .·:·. Tässä keksinnössä kuvataan uusi menetelmä 3-[ 2-(dimetyyliami-no)etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin valmis- • · « : ·' tamiseksi, jossa menetelmässä dekarboksyloidaan kaavan II • · • I » 3 105021 mukainen 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi s CH3^n-ch3

I ^-COOH

!0

II

liuoksessa/ joka sisältää orgaanista liuotinta joka on kino-liinin tai kinoliinin ja trietyleeniglykolidimetyylieetterin 15 tai difenyylieetterin seos, kuparia sisältävän katalyytin eli kuparipölyn, kupari(I)oksidin, kupari(I)kloridin, kupari (I) kromiitin, kuparipentafluorifenyylin, tai kaavan II mukaisen yhdisteen kupari(II)suolan läsnäollessa ja lämpötilassa noin 190 - 250°C.

20

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla 2-karboal-koksi-3-(2-tosyylietyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon- • · · · amideja reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa, minkä jälkeen seu- • · raa 2-karboalkoksiryhmän saippuointi.

• · : : : 25 • · · · »I»

Keksinnön mukaisen tuotteen II dekarboksylointi suoritetaan :**[: noin 5 - noin 10 mooli-% kuparia sisältävän katalyytin läsnä- :1·1: ollessa.

m 30 Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 190 - 250°C, t edullisesti noin 205°C:ssa.

• · · · 4 105021

Haluttu tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.

Esimerkki 1

Dekarboksvlointi kinoliinilla ia kuparioksidilla 2 g (6 mmol) 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-N-metyy- li-lH-indoli-5-metaanisulfonamidia liuotetaan 20 ml:aan kuivaa kinoliinia. Lisätään 40 mg (0,3 mmol) kuparioksidia, minkä jälkeen sekoitettu suspensio kuumennetaan 205°C:een kuivan typpi-virran alla. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa kunnes yhtään C02:a ei enää vapaudu (30-40 min.). Seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatetaan dekaliitin läpi.

Suodos väkevöidään tislaamalla liuotin pois tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka suspendoidaan 40 ml:ssa dikloorimetaania ja sitten suodatetaan. Uusi suodos pestään kolme kertaa aina 15 ml :11a 10 % vesipitoista ammoniakkia, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteä jäännös pestään 20 ml:11a heksaania ja kuivataan 40°C:ssa, jolloin saadaan 1,4 g (80 %) tuotetta vaalean okranvärisenä kiinteänä aineena, joka edelleen puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä isopropanolista.

Sulamispiste: 170-171°C

IR (KBr) cm"1: 3360, 3040, 2779, 1485, 1315, 1152, 1124, 1092, • f · '.···! 826, 801, 628, 533, 513 il". RMN (CDCIa), ppm: 2,31 (s, 6H; N(CH3)2) 2,61 (S, 3H; CHa-NH) 2,60-2,90 (m, 4H; CH2-CH2-N) 2,80 (leveä signaali, 1H; NH-S02) * # · - : 4,25 (s, 2H; S02-CH2) »·· \? ? 7,00-7,50 (kompleksisignaali, 4H; aromaatti- set protonit) 9,50 (leveä signaali, 1H; NH indoli) j 5 105021

Analyysi: Ci*H2iN302S (M.W.: 295,40) % laskettu: C 56,92; H 7,17; N 14,22; S 10,83 % saatu: C 56,88; H 7,20; N 14,19; S 10,80

Esimerkki 2

Kinoliini/difenvvlieetterillä ia kuoaripölvllä dekarboksylointi 2 g (6 mmol) 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidia suspendoidaan 20 ml:ssa 50°C:een esikuumennettua difenyylieetteriä. Sitten lisätään 1,4 ml (12 mmol) kinoliinia ja 40 mg (0,6 mmol) kuparipölyä ja sekoitettu liuos kuumennetaan 205°C:een kuivan typpivirran alla. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa kunnes yhtään C02:a ei enää vapaudu (1 tunti). Jäähdytetään 50°C:een, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan dekaliitin läpi. Suodos väke-vöidään tislaamalla liuotin pois tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka suspendoidaan 40 ml:ssa dikloorimetaania ja edelleen suodatetaan. Uusi suodos pestään kolme kertaa aina 15 ml:11a 10 % vesipitoista ammoniakkia, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteä jäännös pestään 20 ml:11a heksaania ja kuivataan 40°C:ssa, jolloin saadaan 1,2 g (69 %) tuotetta vaalean okranvärisenä kiinteänä • I I « aineena ja edelleen puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä isopro-panolista. Tuotteen fysikaaliset ja spektroskooppiset vakiot • · · '·*.* ovat samat kuin esimerkissä l saadun tuotteen.

• · • · « « · • · · • · · '..f Esimerkki 3 t · ·

• » I

3- Γ 2-(Dimetyyliamino)etwlil-N-metvyli-lH-indoli-5-metaani- «! · · « : V sulfonamidisukkinaatti 9 · · • · · a · · 2,95 g (10 mmol) 3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH- 9 · indoli-metaanisulfonamidia ja 1,18 g (10 mmol) meripihkahappoa 4 a V sekoitetaan 15 mlrssa tislattua vettä 10 minuuttia kunnes « « · « · · « 6 105021 täydellinen liukeneminen saadaan aikaan. Sukkinaattisuola eristetään eliminoimalla vesi tavanomaisilla menetelmillä kuten tislaamalla tyhjössä, pakastekuivaamalla, spraykuivaamalla, jne.

Tuote voidaan mahdollisesti puhdistaa uudelleenkiteyttämällä etanolista.

Sulamispiste: 164-154°C

! IR (KBr), cm-1: 3265, 3120, 1574, 1307, 1154, 1122, 821, 644, 528 NMR (DMSO-de), ppm: 2,36 (s, 4H; CH2-COOH) 2,40 (s, 6H; N(CH3)2) 2,55 (S, 3H; CHa-NH) 2,65-3,00 (m, 4H; CH2-CH2-N) 4,35 (s, 2H; CH2-S02) 6,85 (leveä signaali, 3H; NH-S02 ja COOH) 7,00-7,60 (kompleksisignaali, 4H; aromaattiset protonit) 11,80 (leveä signaali, 1H; NH indoli) Analyysi: Cx4H2iN302S*C4H604 (M.W.: 413,29) % laskettu: C 52,29; H 6,58; N 10,16; S 7,75 % saatu: C 52,32; H 6,55; N 10,20; S 7,71 »

» · I

• · « • · 9 « 9 9 9 • •f · • · · • « • « ·· · • · f • « · • · • 4 · • · · • · « : · · · • · « β 9 • 9 ψ · · f * * C I f f I .

• f f I « f • tr r ’

Claims (4)

7 105021

1. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 3-[2-(dimetyyliamino)- etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidia

5 CH ^ 3^N —CH3 Ti) H tunnettu siitä, että dekarboksyloidaan kaavan II mukainen 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-lH-indo-15 li-5-metaanisulfonamidi CH3^"N — ch3 20 | y—cooh H : : : II »M · a a a a a a aa a · « f :.· i 25 liuoksessa, joka sisältää orgaanista liuotinta joka on kinolii- a a a ί,..: nin tai kinoliinin ja trietyleeniglykolidimetyylieetterin tai difenyylieetterin seos, kuparia sisältävän katalyytin eli kupa-ripölyn, kupari (I) oksidin, kupari (I) kloridin, kupari (I) kromii-tin, kuparipentafluorifenyylin, tai kaavan II mukaisen yhdis-30 teen kupari (II) suolan läsnäollessa ja lämpötilassa noin 190 -, 250°C. aa· « • · r f f

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu < t t t 1 ' ' siitä, että tuotteen II dekarboksylointi suoritetaan inertissä 35 ilmakehässä. 4 4 « · 4 4 8 105021

3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että tuotteen II dekarboksylointi suoritetaan noin 5 - noin 10 mooli-% kuparia sisältävän katalyytin läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuotteen II dekarboksylointi suoritetaan lämpötilassa noin 205°C. • · · • < • · · I • · • · · • * • · ♦ · M· · « · · • · • · • · · • · · • · · • · • · l·· • · · « » · • · » • ♦ · • ♦ · • ♦ · • ♦ · • ♦ · • · r ' ' 4 i I 1 (Il 'i ia 9 105021