PL170237B1 - Sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5} metanosuifonamidu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2- (dwumetyloamino)etylo]-1 H-indolilo-5}metanosulfonamidu o wzorze 1, a także jego soli i ich solwatów, polegający na dekarboksylacji w roztworze, zaamieBBy tym, że N-metylo-{2- karboksy 3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-lHindolilo-5}metanosulfonamid o wzorze 2, poddaje się reakcji dekarboksylacji w roztworze zawierającym rozpuszczalnik organiczny, w obecności katalizatora zawierającego miedź, w temperaturze od 190°C do 250°C.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etylo]1H-indolilo-5-}metanosulfonamidu o wzorze 1, a także jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i ich solwatów, użytecznych w leczeniu migreny i/lub jej zapobieganiu.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 545810 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przez redukcję różnych grup funkcyjnych w pozycji 3 indolu, prowadzącą do powstania odpowiedniej grupy dwumetyloaminoetylowej.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 552047 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 drogą syntezy indoli Fishera z odpowiedniego hydrazonu.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 557480 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 drogą podstawienia grupy odszczepiającej się dwumetyloaminą z utworzeniem grupy dwumetyloaminoetylowej w pozycji 3 pierścienia indolowego.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 557481 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 drogą reakcji metyloaminy z pochodną kwasu sulfonowego w celu utworzenia grupy N-metylometanosulfonamidowej w pozycji 3 pierścienia indolowego.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 557482 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przez metylowanie grupy metanosulfonamidowej w pozycji 5 pierścienia indolowego i/lub jednometylowanie grupy metyloaminoetylowej lub dwumetylowanie grupy aminoetylowej w pozycji 3 indolu z utworzeniem odpowiedniej grupy dwumetyloaminoetylowej.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 557483 ujawniono sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przez odwodornienie odpowiednio podstawionej indoliny do odpowiedniego indolu.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 523039 ujawniono taki sam sposób jak podany w hiszpańskim opisie patentowym nr 552047, dotyczącym wytwarzania pochodnych indolu, w tym związku o wzorze 1.

170 237

Powszechnie wiadomo, że reakcję dekarboksylacji 2-karboksyindoli prowadzi się w kwaśnym środowisku wodnym (J. Chem. Soc., 4589 (1956)) albo w chinolinie, w obecności różnych katalizatorów miedziowych, np. pięciofluorofenylomiedzi (J. Am. Chem. Soc., 92, 3187 (1970)), gdzie stosowano 2-karboksyindole z podstawnikiem -CH 2COOH lub -CH 2CH 2COOH w pozycji 3 i z grupą trójfluorometoksylową w pozycji 3.

Zgodny z wynalazkiem nowy sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etyloJ1H-indolilo-5}metanosulfonamidu o wzorze 1 polega na tym, że N-metylo-{2-karboksy-3-[2(dwumetyloamino)etylo]-1 H-indoiilo-5jmetano sulfonamid (o wzorze 2 poddaje się reakcji dekarboksylacja w roztworze zawierającym rozpuszczalnik organiczny w obecności katalizatora zawierającego miedź, zazwyczaj w obojętnej atmosferze, w temperaturze 190 - 250°C.

Reakcję dekarboksylacji związku o wzorze 2 można prowadzić w chinolinie jako jedynym rozpuszczalniku albo w mieszaninach chinoliny z rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego, eter fenylowy itd., w atmosferze suchego azotu.

Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pył miedziowy, tlenek miedziawy, chlorek miedziawy, chromian miedziowy, pięciofluorofenylomiedź lub sole miedziowe związku o wzorze 2, stosowanego w ilości - -10% molowych w stosunku do związku o wzorze 2.

Reakcję można prowadzić w temperaturze 190 - 250°C, korzystnie około 205°C.

Żądany produkt wyodrębnia się znanymi sposobami i oczyszcza się przez rekrystalizację.

Związek wyjściowy o wzorze 2 jest nowy i można go otrzymać drogą reakcji N-metylo-{2karboalkoksy-3-(2-tosyloksyetylo)-1H-indolilo-- jmetanosulfonamidu z dwumetyloaminą i następnie zmydlenia grupy 2-karboalkoksylowej.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Dekarboksylacja przy użyciu chinoliny i tlenku miedziawego.

W 20 ml bezwodnej chinoliny rozpuszczono 2g (6 mmoli) N-metylo-{2-3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5}metanosulfonamidu. Po dodaniu 40 mg (0,3 mmola) tlenku miedziawego, mieszając zawiesinę ogrzano ją do 205°C w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze aż do ustania wywiązywania się CO2 (30 - 40 minut). Mieszaninę pozostawiono by ochłodziła się do temperatury pokojowej i przesączono ją przez dekalit. Przesącz zatężono przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod próżnią, a uzyskaną pozostałość zdyspergowano w 40 ml dwuchlorometanu i zawiesinę przesączono. Przesącz przemyto 10% wodnym roztworem amoniaku (3X15 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Uzyskaną stałą pozostałość przemyto 20 ml heksanu i wysuszono w 40°C. Otrzymano 1,4 g (80%) produktu w postaci substancji stałej o barwie jasnego ugru. Produkt ten poddano oczyszczaniu przez rekrystalizację z izopropanolu. Temperatura topnienia: 170 - 171°C. IR (KBr), cm 1 33^(^, 30^(^, 27'^^, 1^^^, 1315,1152,1124,1092,826,826,801,628,533,513. NMR(CDC1₃), ppm: 2,31 (s, 6 H), N(CH₃)2), 2,61 (s, 3H, CH3-NH), 2,60 - 2,90 (m, 4H, CH2-CH2-N), 2,80 (szeroki sygnał, 1H, NH-SO 2), 4,25 (s, 2H, SO 2-CH2), 7,00 - 7,50 (złożony sygnał, 4H, protony aromatyczne), 9,50 (szeroki sygnał, 1H, NH indolu).

Analiza elementarna dla Ci4H2iN₃O2S (%) (M.cz.: 295,40)

Obliczono: C 5<5,9^2, Η 7,17, N S 10,83.

Stwierdzono: C 56,88, H 7,20, N 14,19, S 10,80.

Przykład II. Dekarboksylacja przy użyciu chinoliny/eteru fenylowego i pyłu miedziowego.

W 20 ml eteru fenylowego, wstępnie ogrzanego do 50°C, zdyspergowano 2g (6 mmoli) N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etyloJ-1H-indolilo-5}mctanosulfonamidu. Po dodaniu 1,4 ml (12 mmoli) chinoliny i 40 mg (0,6 mmola) pyłu miedziowego, mieszając roztwór ogrzano go do 205°C w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze aż do ustania wywiązywania się CO 2 (1 godzinę). Po ochłodzeniu do 50°C, mieszaninę reakcyjną przesączono przez dekalit. Przesącz zatężono przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod próżnią, a uzyskaną pozostałość zdyspergowane w 40 ml dwuchlorometanu i zawiesinę

170 237 przesączono. Przesącz przemyto 10% wodnym roztworem amoniaku (3 X 15 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Uzyskaną stałą pozostałość przemyto 20 ml heksanu i wysuszono w 40°C. Otrzymano 1,2 g (69%) produktu w postaci substancji stałej o barwie jasnego ugru. Produkt poddano oczyszczaniu przez rekrystalizację z izopropanolu. Właściwości fizyczne i dane spektroskopowe produktu były takie same jak podane dla produktu otrzymanego w przykładzie I.

Przykład III. Bursztynian N-metylo-{3-[2--dwumetyloam.ino)etylo]-1 H-indolilo-5 jmetanosulfonamidu.

W 2,95 g (10 mmoli) N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5}metanosulfonamidu i 1,18 g (10 mmoli) wody destylowanej mieszano przez 10 minut aż do uzyskania roztworu. Bursztynian wyodrębniono przez usunięcie wody znanymi sposobami, takimi jak destylacja pod próżnią, liofilizacja, suszenie rozpryskowe itd. Produkt można oczyścić przez rekrystalizację z etanolu. Temperatura topnienia: 164- 154°C. IR (KBr),cm^_1: 62(^^>,2łł20,1574,1307,1154,1122, 821, 644, 528. NMR (DMSO-d6), ppm: 2,36 (s, 4H, CH 2-COOH), 2,40 (s, 6H, N(CH3)i), 2,55 (s, 3H, CHa-NH), 2,65 - 3,00 (m, 4H, CH2-CH2-N), 4,35 (ŚT2H, CHa-SO^, 6,85 (szeroki sygnał, 3H, NH-SO 2 i COOH), 7,00-7,60 (złożony sygnał, 4H, protony aromatyczne), 11,80 (szeroki sygnał, 1H, NH indolu).

Analiza elementarna dla C14H21N 3025 · C4H6O4 (%) (M.cz.: 413,29)

Obliczono: C 52,29, H 6,58, N 10,16, S 7,75.

Stwierdzono: C 52,32, H 6,55, N 10,20, S 7,71.

Wzór 1

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumety)oamino)etylo]-1H-indolilo-5}metanosulfonamidu o wzorze 1, a także jego soli i ich solwatów, polegający na dekarboksylacji w roztworze, znamienny tym, że N-metylo-{2-karboksy 3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5jmetanosulfonamid o wzorze 2, poddaje się reakcji dekarboksylacji w roztworze zawierającym rozpuszczalnik organiczny, w obecności katalizatora zawierającego miedź, w temperaturze od 190°C do 250°C.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję dekarboksylacji związku o wzorze 2 prowadzi się w roztworze zawierającym rozpuszczalnik organiczny korzystnie chinolinę lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych, korzystnie chinoliny i eteru dwumetylowego glikolu trójetylenowego lub eteru fenylowego, w obecności chinoliny w obojętnej atmosferze.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że dekarboksylację prowadzi się w obecności 5-10% molowych katalizatora zawierającego miedź, korzystnie wybranego z grupy obejmującej pył miedziowy, tlenek miedziawy, chlorek miedziawy, chromin miedziowy, pięciofluorofenylomiedź lub sól miedziową związku o wzorze 2, zwłaszcza tlenku miedziawego lub pyłu miedziowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze dekarboksylację prowadzi się w temperaturze 205°C.