JP2002523405A - レジオ選択的置換ピラジン異性体を製造するための方法 - Google Patents
レジオ選択的置換ピラジン異性体を製造するための方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、置換ピラジン化合物の特定の異性体、置換チエノ［ｂ］ピラジン、置換プテリジン、それらの化合物および誘導体を製造する方法に関する。レジオ選択的置換ピラジン化合物は医薬品の調製に有用であり、これには前立肥大症の治療に有用な化合物が挙げられる。
Description
【０００１】 本出願は、本明細書に参考として組み込む１９９８年８月２０日出願の米国出
願第０９／１３６，９８３号の一部継続出願である。
願第０９／１３６，９８３号の一部継続出願である。
【０００２】 発明の背景 サトウ（Ｓａｔｏ）らの米国特許第４，９９０，６３０号は、２，３−ジアミ
ノ−３−フェニルチオアクリロニトリル化合物を対称１，２−ジカルボニル化合
物と反応させて、対称ピラジン化合物を生成するための方法を開示している。こ
の方法の限界は、予測可能なレジオ選択性を有する非対称ピラジン化合物を生成
することができないことである。
ノ−３−フェニルチオアクリロニトリル化合物を対称１，２−ジカルボニル化合
物と反応させて、対称ピラジン化合物を生成するための方法を開示している。こ
の方法の限界は、予測可能なレジオ選択性を有する非対称ピラジン化合物を生成
することができないことである。
【０００３】 本発明は、置換ピラジン化合物の特定の異性体、置換チエノ［ｂ］ピラジン、
置換プテリジン、それらの化合物および誘導体を製造する方法に関する。レジオ
選択的置換化合物は医薬品の調製に有用であり、これには前立腺肥大症の治療に
有用な化合物が挙げられる。
置換プテリジン、それらの化合物および誘導体を製造する方法に関する。レジオ
選択的置換化合物は医薬品の調製に有用であり、これには前立腺肥大症の治療に
有用な化合物が挙げられる。
【０００４】 発明の詳細な説明 本開示のために、本明細書中で用いる「レジオ選択的」という用語は、化合物
の一つの異性体が他の異性体より多い量で形成されることと定義する。
の一つの異性体が他の異性体より多い量で形成されることと定義する。
【０００５】 本明細書中で用いる「低級アルキル」または「アルキル」という用語は、１か
ら６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチ
ルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
ら６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチ
ルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【０００６】 本明細書中で用いる「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を有する単
環式または二環式環状炭素系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、ナフチリジニル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限
定されない。アリール基は非置換であってもよく、低級アルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、アルコキシ
カルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１つ、２つまたは３つの
置換基で置換されてもよい。さらに、置換アリール基は、テトラフルオロフェニ
ルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
環式または二環式環状炭素系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、ナフチリジニル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限
定されない。アリール基は非置換であってもよく、低級アルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、アルコキシ
カルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１つ、２つまたは３つの
置換基で置換されてもよい。さらに、置換アリール基は、テトラフルオロフェニ
ルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【０００７】 本明細書中で用いる「アリールアルキル」という用語は、低級アルキル基、例
えばベンジルなどが付加した前で定義したようなアリール基を指す。
えばベンジルなどが付加した前で定義したようなアリール基を指す。
【０００８】 本明細書中で用いる「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原
子を有する脂肪族環系を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は非置換であってもよく、低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボ
ニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基
で置換されてもよい。
子を有する脂肪族環系を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は非置換であってもよく、低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボ
ニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基
で置換されてもよい。
【０００９】 本明細書中で用いる「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキル
が付加したシクロアルキル基を指し、シクロヘキシルメチルが挙げられるが、こ
れに限定されない。
が付加したシクロアルキル基を指し、シクロヘキシルメチルが挙げられるが、こ
れに限定されない。
【００１０】 スキームＩに示すような本発明の一つの実施態様における２，３−ジアミノ化
合物（１）（式中、Ａはニトリルであり、Ｂは−ＳＲ（ここで、Ｒは、アルキル
、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル
から成る群から選択される）である）。化合物１を過剰な酸および溶媒の存在下
でケトン化合物（２）（式中、Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル
、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される）と
反応させて、レジオ選択的置換ピラジン化合物（３）を生成することができる。
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキルから成る群から独立に選択されるか、またはＲ３お
よびＲ４が一緒になって、それらが結合されている酸素原子とともに環を形成す
ることができる。
合物（１）（式中、Ａはニトリルであり、Ｂは−ＳＲ（ここで、Ｒは、アルキル
、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル
から成る群から選択される）である）。化合物１を過剰な酸および溶媒の存在下
でケトン化合物（２）（式中、Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル
、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される）と
反応させて、レジオ選択的置換ピラジン化合物（３）を生成することができる。
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキルから成る群から独立に選択されるか、またはＲ３お
よびＲ４が一緒になって、それらが結合されている酸素原子とともに環を形成す
ることができる。
【００１１】
【化９】 スキーム２に示すような本発明の好ましい実施態様において、２，３−ジアミ
ノ−３−フェニルチオアクリロニトリル（５）（式中、Ｒ１はフェニルである）
を過剰な酸および溶媒の存在下でケトン化合物（２）（式中、Ｒ２はアルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか
ら成る群から選択される）と反応させて、レジオ選択的置換ピラジン化合物（６
）を生成する。Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から独立に選択されるか
、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合されている酸素原子とと
もに環を形成することができる。反応は、溶媒中、過剰な酸の存在下で進行して
、異性体（７）上回るレジオ選択的置換ピラジン異性体（６）を生成する。
ノ−３−フェニルチオアクリロニトリル（５）（式中、Ｒ１はフェニルである）
を過剰な酸および溶媒の存在下でケトン化合物（２）（式中、Ｒ２はアルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか
ら成る群から選択される）と反応させて、レジオ選択的置換ピラジン化合物（６
）を生成する。Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から独立に選択されるか
、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合されている酸素原子とと
もに環を形成することができる。反応は、溶媒中、過剰な酸の存在下で進行して
、異性体（７）上回るレジオ選択的置換ピラジン異性体（６）を生成する。
【００１２】
【化１０】 スキーム３に示すような本発明のさらに好ましい実施態様において、２，３−
ジアミノ−３−フェニルチオアクリロニトリル（８）を溶媒中、過剰な酸の存在
下で２，２−ジエトキシアセトフェノン（９）と反応させて、異性体（１１）を
上回るレジオ選択的置換ピラジン異性体（１０）を生成する。
ジアミノ−３−フェニルチオアクリロニトリル（８）を溶媒中、過剰な酸の存在
下で２，２−ジエトキシアセトフェノン（９）と反応させて、異性体（１１）を
上回るレジオ選択的置換ピラジン異性体（１０）を生成する。
【００１３】
【化１１】 本発明に適する溶媒にはアルカノール溶媒が挙げられるが、これに限定するつ
もりはない。アルカノール溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールおよびイソブタノールが挙げられるが、これらに
限定するつもりはない。本発明に適する酸には、カルボン酸およびハロゲン化カ
ルボン酸が挙げられるが、これらに限定するつもりはない。適するハロゲン化カ
ルボン酸には、トリフルオロ酢酸、トリブロモ酢酸、トリクロロ酢酸などが挙げ
られるが、これらに限定するつもりはない。
もりはない。アルカノール溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールおよびイソブタノールが挙げられるが、これらに
限定するつもりはない。本発明に適する酸には、カルボン酸およびハロゲン化カ
ルボン酸が挙げられるが、これらに限定するつもりはない。適するハロゲン化カ
ルボン酸には、トリフルオロ酢酸、トリブロモ酢酸、トリクロロ酢酸などが挙げ
られるが、これらに限定するつもりはない。
【００１４】 本発明のもう一つの実施態様は、スキーム４に示すように、置換チエノ［ｂ］
ピラジンの生成を包含する。置換チエノ［ｂ］ピラジンは、化合物（１２）およ
び（１３）を塩基の存在下でチオグリコール酸エステルと反応させることによっ
て調製することができる。反応に適する塩基には、トリエチルアミンおよびジイ
ソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンが挙げられるが、これらに限定され
ない。置換チエノ［ｂ］ピラジンは、先ず、置換ピラジンからピラジンスルホン
（１３）を調製して、塩基（上記第三級アミンなどだが、それらに限定されない
）の存在下、または無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムが挙げられるが、それらに限定されない）の存在下で、
このピラジンスルホンをチオグリコール酸エステルと反応させることによって調
製することができる。
ピラジンの生成を包含する。置換チエノ［ｂ］ピラジンは、化合物（１２）およ
び（１３）を塩基の存在下でチオグリコール酸エステルと反応させることによっ
て調製することができる。反応に適する塩基には、トリエチルアミンおよびジイ
ソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンが挙げられるが、これらに限定され
ない。置換チエノ［ｂ］ピラジンは、先ず、置換ピラジンからピラジンスルホン
（１３）を調製して、塩基（上記第三級アミンなどだが、それらに限定されない
）の存在下、または無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムが挙げられるが、それらに限定されない）の存在下で、
このピラジンスルホンをチオグリコール酸エステルと反応させることによって調
製することができる。
【００１５】 スルホンは、化合物（１０）を過カルボン酸（メタクロロ過安息香酸および過
酢酸などが挙げられるが、それらに限定されない）と反応させることによって調
製することができる。スルホンは、過ホウ酸ナトリウムからその場で生じる過酸
、およびカルボン酸、ハロゲン化カルボン酸から成る群から選択される酸と化合
物（１０）とを反応させることによって調製することもできる。カルボン酸およ
びハロゲン化カルボン酸の例には、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸などが挙げ
られるが、それらに限定されない。
酢酸などが挙げられるが、それらに限定されない）と反応させることによって調
製することができる。スルホンは、過ホウ酸ナトリウムからその場で生じる過酸
、およびカルボン酸、ハロゲン化カルボン酸から成る群から選択される酸と化合
物（１０）とを反応させることによって調製することもできる。カルボン酸およ
びハロゲン化カルボン酸の例には、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸などが挙げ
られるが、それらに限定されない。
【００１６】
【化１２】 得られるスルホン（１３）は、第三級アミン塩基および共溶媒の存在下で、式
ＨＳ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５（式中、ｎは、１〜１０であり、Ｒ５は、アル
キル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される
）のチオグリコール酸エステルと反応させることができる。本発明に適する共溶
媒には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられるが、これ
らに限定されない。本発明に適する塩基には、トリエチルアミンおよびジイソプ
ロピルエチルアミンなどの第三級アミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムま
たはリチウムなどの炭酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムなどの炭酸水素塩が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＳ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５（式中、ｎは、１〜１０であり、Ｒ５は、アル
キル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される
）のチオグリコール酸エステルと反応させることができる。本発明に適する共溶
媒には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられるが、これ
らに限定されない。本発明に適する塩基には、トリエチルアミンおよびジイソプ
ロピルエチルアミンなどの第三級アミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムま
たはリチウムなどの炭酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムなどの炭酸水素塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】 置換ピロロ［ｂ］ピラジンは、上記塩基の存在下でスルホンをＨ２ＮＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキルである）と反応させることによって調製する。
Ｏ２Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキルである）と反応させることによって調製する。
【００１８】 置換プテリジンは、塩基の存在下でスルホンをＨ２ＮＣＲ７ＮＨ（式中、Ｒ７ は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから成る群から選択され
る）と反応させることによって調製することができる。本発明に適する塩基には
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど
のアルキルアミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの炭
酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの炭酸水素塩
が挙げられるが、これらに限定されない。
る）と反応させることによって調製することができる。本発明に適する塩基には
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど
のアルキルアミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの炭
酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの炭酸水素塩
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、範囲を限定するもので
はない。
はない。
【００２０】 実施例１ ５−フェニル−２−フェニルチオピラジン−３−カルボニトリル イソプロパノール（１００ミリリットル（ｍＬ））中の２，３−ジアミノ−３
−フェニルチオアクリロニトリルトルエンスルホン酸（８グラム（ｇ）、２２ミ
リモル（ｍｍｏｌ））及びトリフルオロ酢酸（１４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、２，２−ジエトキシ−アセトフェノン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
添加した。８０ｍＬの水を添加する前に、混合物を周囲温度で２４時間（ｈ）攪
拌した。スラリーを１時間攪拌し、固形物を濾過して、５０ｍＬの５０％イロプ
ロパノール水溶液で洗浄し、乾燥後に４．２５ｇ（７３％）の５−フェニル−２
−フェニルチオピラジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９（ｓ，１Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．７〜７．６（ｍ
，２Ｈ）、７．５９〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。
−フェニルチオアクリロニトリルトルエンスルホン酸（８グラム（ｇ）、２２ミ
リモル（ｍｍｏｌ））及びトリフルオロ酢酸（１４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、２，２−ジエトキシ−アセトフェノン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
添加した。８０ｍＬの水を添加する前に、混合物を周囲温度で２４時間（ｈ）攪
拌した。スラリーを１時間攪拌し、固形物を濾過して、５０ｍＬの５０％イロプ
ロパノール水溶液で洗浄し、乾燥後に４．２５ｇ（７３％）の５−フェニル−２
−フェニルチオピラジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９（ｓ，１Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．７〜７．６（ｍ
，２Ｈ）、７．５９〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。
【００２１】 実施例２ ５−フェニル−２−フェニルスルフィニルピラジン−３−カルボニトリル 酢酸（４０ｍＬ）中の５−フェニル−２−フェニル−チオピラジン−３−カル
ボニトリル（２．８９ｇ）のスラリーを４５〜５０℃に加熱し、過ホウ酸ナトリ
ウム１水和物（２．５ｇ）を二回に分けて１０分間かけて添加した。スラリーを
４５〜５０℃で２．５時間攪拌し、周囲温度に冷却して、水（５０ｍＬ）を添加
した。スラリーを濾過して、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−フェニ
ル−２−フェニルスルフィニルピラジン−３−カルボニトリル（２．８２ｇ、８
８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（
ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．６２（ｍ，６Ｈ）。
ボニトリル（２．８９ｇ）のスラリーを４５〜５０℃に加熱し、過ホウ酸ナトリ
ウム１水和物（２．５ｇ）を二回に分けて１０分間かけて添加した。スラリーを
４５〜５０℃で２．５時間攪拌し、周囲温度に冷却して、水（５０ｍＬ）を添加
した。スラリーを濾過して、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−フェニ
ル−２−フェニルスルフィニルピラジン−３−カルボニトリル（２．８２ｇ、８
８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（
ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．６２（ｍ，６Ｈ）。
【００２２】 実施例３ ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル ３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（８．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を６℃未満
で塩化メチレン（１００ｍｌ）中の５−フェニル−２−フェニルチオピラジン−
３−カルボニトリル（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、これを室温で１
８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、これを１００ｍｌに濃縮
して、もう一度繰り返した。形成された固形物を濾過し、メタノール（２０ｍｌ
）で洗浄して、４．５ｇ（収率８０％）の５−フェニル−２−フェニルスルホニ
ルピラジン−３−カルボニトリル、融点２２２〜２２４℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２
＝３Ｈｚ）、７．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ１＝８，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）、７．６（
ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
３１２５、３０７０、２２５０、１５５５、１３２５、１１６０、７３０。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：ｍ／ｚ３２
２．０６５０、観測値：ｍ／ｚ３２２．０６５２。
で塩化メチレン（１００ｍｌ）中の５−フェニル−２−フェニルチオピラジン−
３−カルボニトリル（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、これを室温で１
８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、これを１００ｍｌに濃縮
して、もう一度繰り返した。形成された固形物を濾過し、メタノール（２０ｍｌ
）で洗浄して、４．５ｇ（収率８０％）の５−フェニル−２−フェニルスルホニ
ルピラジン−３−カルボニトリル、融点２２２〜２２４℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２
＝３Ｈｚ）、７．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ１＝８，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）、７．６（
ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
３１２５、３０７０、２２５０、１５５５、１３２５、１１６０、７３０。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：ｍ／ｚ３２
２．０６５０、観測値：ｍ／ｚ３２２．０６５２。
【００２３】 実施例４ ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリルの代替
合成 ５−フェニル−２−フェニルチオピラジン−３−カルボニトリル（５０ｇ）と
、酢酸（５３０ｇ）中のクロロ酢酸（１７６ｇ）とのスラリーを４５〜５５℃に
約２４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、５００ｍＬの水を添加し
た。スラリーを濾過し、３００ｍＬの水で洗浄して、乾燥し、５−フェニル−２
−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（４８．３ｇ、９１％）を
得た。
合成 ５−フェニル−２−フェニルチオピラジン−３−カルボニトリル（５０ｇ）と
、酢酸（５３０ｇ）中のクロロ酢酸（１７６ｇ）とのスラリーを４５〜５５℃に
約２４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、５００ｍＬの水を添加し
た。スラリーを濾過し、３００ｍＬの水で洗浄して、乾燥し、５−フェニル−２
−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（４８．３ｇ、９１％）を
得た。
【００２４】 実施例５ チエノピラジンの生成 ８５％の５−フェニル−２−フェニルスルホニル−ピラジン−３−カルボニト
リル、１５％の５−フェニル−２−フェニルスルフィニルピラジン−３−カルボ
ニトリル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびエタノール４７ｍＬ中のジイソプ
ロピルエチルアミン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、チオクリコール酸メチル
（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。これを２０℃で１時間攪拌し、次に
５５℃で７時間攪拌した。その後、チオグリコール酸メチル（０．１８ｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に４時間加熱した。その後、５℃に冷却した。
固形物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、２．４ｇ（収率
８４％）の４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
１＝８，Ｊ２＝２Ｈｚ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
、３．３９３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．３０、１
５３．７８、１４９．１９、１４５．４７、１４２．３４、１４０．３０、１３
６．０６、１２９．２５、１２９．１１、１２７．０２、５１．８７。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）２８６（Ｍ＋１）。
リル、１５％の５−フェニル−２−フェニルスルフィニルピラジン−３−カルボ
ニトリル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびエタノール４７ｍＬ中のジイソプ
ロピルエチルアミン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、チオクリコール酸メチル
（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。これを２０℃で１時間攪拌し、次に
５５℃で７時間攪拌した。その後、チオグリコール酸メチル（０．１８ｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に４時間加熱した。その後、５℃に冷却した。
固形物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、２．４ｇ（収率
８４％）の４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
１＝８，Ｊ２＝２Ｈｚ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
、３．３９３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．３０、１
５３．７８、１４９．１９、１４５．４７、１４２．３４、１４０．３０、１３
６．０６、１２９．２５、１２９．１１、１２７．０２、５１．８７。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）２８６（Ｍ＋１）。
【００２５】 実施例６ ３−アミノ−２−エトキシカルボニル−５−フェニルピロロ［ｂ］ピラジンの
調製 ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（１．
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のグリシン
エチルエステル塩酸塩（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４
時間加熱し、その後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を
添加した。その溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに１０時間還流した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／１０％ヘプタン）
によって精製し、溶媒を除去した後に０．５４ｇ（６２％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４
９（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。
調製 ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（１．
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のグリシン
エチルエステル塩酸塩（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４
時間加熱し、その後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を
添加した。その溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに１０時間還流した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／１０％ヘプタン）
によって精製し、溶媒を除去した後に０．５４ｇ（６２％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４
９（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。
【００２６】 実施例７ ４−アミノ−６−フェニルプテリジンの調製 ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（１．
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の酢酸ホル
ムアミド（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１
．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間加熱し、
その後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。そ
の溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに３時間還流した。残さをフラッ
シュクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／１０％ヘプタン）によって精製し
、溶媒を除去した後に０．５２ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ７．６８（ｍ，３Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）
、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の酢酸ホル
ムアミド（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１
．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間加熱し、
その後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。そ
の溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに３時間還流した。残さをフラッ
シュクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／１０％ヘプタン）によって精製し
、溶媒を除去した後に０．５２ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ７．６８（ｍ，３Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）
、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００２７】 実施例８ ４−アミノ−１−メチル−６−フェニルプテリジンの調製 ５−フェニル−２−フェニルスルホニルピラジン−３−カルボニトリル（１．
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の塩酸アセ
トアミド（０．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１
．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で３時間加熱し、そ
の後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その
溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに７時間還流した。残さをフラッシ
ュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／５０％ヘプタン）によって精製し、
溶媒を除去した後に０．６３ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、
８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，２Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）。
０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の塩酸アセ
トアミド（０．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１
．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で３時間加熱し、そ
の後、無水炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その
溶媒を減圧下で除去する前に、混合物をさらに７時間還流した。残さをフラッシ
ュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／５０％ヘプタン）によって精製し、
溶媒を除去した後に０．６３ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、
８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，２Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チヤン，ウエイチエン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、アシユフオード・レーン・ 389 (72)発明者 リー，ウエンキイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、レイクハースト・1074、アパ ーツメント・203 (72)発明者 フオード，ケリー・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60056、マウ ント・プロスペクト、サウス・ダグラス・ アベニユー・409 (72)発明者 パレフ，シヤマル・アイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、マデイソン・アベニユー・2071 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF03 FF05 GG04 HH01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH17 HH28 JJ01 KK01 LL01 4H039 CA42 CH10
Claims (29)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａはニトリルであり、Ｂは−ＳＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群
から選択される）である）の２，３−ジアミノ化合物を、過剰な酸および溶媒の
存在下で、式： 【化２】 （式中、Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよ
びシクロアルキルアルキルから成る群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキ
ルからなる群から成る群から独立に選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒
になって、それらが結合されている酸素原子とともに環を形成することができる
）のケトン化合物と反応させることを含んで成る、式： 【化３】 のレジオ選択的置換ピラジン異性体化合物を製造するための方法。 - 【請求項２】 前記酸がカルボン酸およびハロゲン化カルボン酸から成る群
から選択される、請求項１の記載の方法。 - 【請求項３】 前記溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールおよびブタノールならびにイソブタノールから成る群から選択される
、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記酸がハロゲン化カルボン酸である、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項５】 前記ハロゲン化カルボン酸がトリフルオロ酢酸、トリブロモ
酢酸およびトリクロロ酢酸から成る群から選択される、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記溶媒がイソプロパノールである、請求項３に記載の方法
。 - 【請求項７】 前記２，３−ジアミノ化合物が２，３−ジアミノ−３−フェ
ニルチオアクリロニトリルであり、および前記ケトン化合物が２，２−ジエトキ
シアセトフェノンであって、レジオ選択的５−フェニル−２−フェニルスルホニ
ルピラジン−３−カルボニトリルを生成する、請求項１の方法。 - 【請求項８】 式： 【化４】 のスルホキシド化合物、または式： 【化５】 のスルホン化合物を塩基の存在下でチオグリコール酸エステルと反応させること
によって、式： 【化６】 の置換チエノ［ｂ］ピラジンを製造するための方法。 - 【請求項９】 前記塩基が第三級アミンおよび無機塩基から成る群から選択
される、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記第三級アミンがトリエチルアミンおよびジイソプロピ
ルエチルアミンから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記無機塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムおよび炭酸水素カリウムから成る群から選択される、請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１２】 共溶媒が添加される、請求項８に記載の方法。
- 【請求項１３】 前記共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノ
ールから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記スルホン化合物が、式： 【化７】 の化合物を、メタクロロ過安息香酸および過酢酸から成る群から選択される過カ
ルボン酸と反応させることによって調製されうる、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記スルホン化合物が、式： 【化８】 の化合物を、過ホウ酸ナトリウムからその場で生じる過酸、ならびにカルボン酸
およびハロゲン化カルボン酸から成る群から選択される酸と反応させることによ
って調製される、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記カルボン酸が酢酸である、請求項１５に記載の方法。
- 【請求項１７】 前記ハロゲン化カルボン酸がクロロ酢酸およびジクロロ酢
酸から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１８】 共溶媒が添加される、請求項１４に記載の方法。
- 【請求項１９】 前記共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノ
ールから成る群から選択される、請求項１８の方法。 - 【請求項２０】 共溶媒が添加される、請求項１５に記載の方法。
- 【請求項２１】 共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノール
から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記スルホンまたはスルホキシド化合物を、式ＨＳ（ＣＨ ２ ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５（式中、ｎは、１〜１０であり、Ｒ５は、アルキル、シク
ロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される）のチオグ
リコール酸エステルと塩基の存在下で反応させる、請求項８に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記塩基が第三級アミンおよび無機塩基から成る群から選
択される、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記第三級アミンがトリエチルアミンおよびジイソプロピ
ルエチルアミンから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記無機塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムおよび炭酸水素カリウムから成る群から選択される、請求項２１に記
載の方法。 - 【請求項２６】 スルホンをＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキ
ルである）と上記塩基の存在下で反応させることによって、置換ピロロ［ｂ］ピ
ラジンを調製するための方法。 - 【請求項２７】 前記塩基が、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチ
ルアミンなどの第三級アミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウ
ムなどの炭酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの
炭酸水素塩から選択される、請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２８】 スルホンをＨ２ＮＣＲ７ＮＨ（式中、Ｒ７は、水素、アル
キル、アリールまたはアリールアルキルから成る群から選択される）と塩基の存
在下で反応させることによって調製することができる、置換プテリジンを調製す
るための方法。 - 【請求項２９】 塩基が、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミンなどの第三級アミン、もしくは炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウムな
どの炭酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの炭酸
水素塩から選択される、請求項２７に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US13698398A | 1998-08-20 | 1998-08-20 | |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023248964A1 (ja) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | クミアイ化学工業株式会社 | ハロ酢酸を用いたスルホン誘導体の製造方法 |
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