JPS6145622B2 - - Google Patents
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Description
本発明は６−メチル−２−ピロン誘導体の新規
な製造法に関するものである。 さらに詳しく述べれば一般式〔〕 〔式中、Ｒはアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わす。〕 で示される化合物を一般式〔〕 R′NH2 〔〕 〔式中、R′はアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わし、R′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させ一般式〔〕 〔式中、R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法および一般式
〔〕 〔式中、Ｒはアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わす。〕 で示される化合物を一般式〔〕 R′NH2 〔〕 〔式中、R′はアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わし、R′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させ、次いでジメチルア
ミンと反応させ、一般式〔〕 〔式中R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法に関するもので
ある。 本発明によつて得られる化合物は医薬品の中間
体として重要なものであり、特にペニシリンやセ
フアロスポリン誘導体の中間物として近年、特に
重要性を示しつつあるものである。 本発明によつて得られる化合物の合成に関して
の文献としては、J.Org Chem.、vol 37、No.8、
1145（1972）があるがその中には、４−ヒドロキ
シ−６−メチル−ニコチン酸、１・６−ジメチル
−４−ピリドン−３−カルボン酸、１−ブチル−
６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸等の
合成法が記載されている。その方法は、４−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−ピロン（化合物〔１〕
と略す）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールと反応させ、３−ジメチルアミノメ
チレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒ
ドロ−２−ピロン（化合物〔２〕と略す）を得、
次いでアンモニアまたはメチルアミン、あるいは
ブチルアミン等の１級アミンと反応させるもので
ある。この方法は緩和な反応条件で行える為有効
なものであるが、使用するＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールは、製造時の分離精
製が困難でありかつ非常に高価で容易に手に入ら
ないという大きな欠点を有している。 但し、化合物〔２〕の合成に関しては、
Monatsheftefu¨r Chemie、106、963（1975）に記
載がある。それは、化合物〔１〕とアニリンとオ
ルトギ酸エチルとを反応させ３−アニリノメチレ
ン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ
−２−ピロンを得、次いで炭酸カリウム水溶液で
加水分解させ、４−ヒドロキシ−６−メチル−２
−ピロン−３−カルボアルデヒドを得、さらにジ
メチルアミンと反応させることにより化合物
〔２〕を得る方法である。この方法と前記の方法
とを組み合わせれば目的物を得ることが可能であ
るが工程が長く工業的とは言いがたい。 我々はこれらの点を考慮しつつ鋭意検討を行つ
ている際に３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−
メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピ
ロン〔〕を原料とし、アンモニアを含む種々の
１級アミン〔〕と反応させると簡単にＮ−置換
アミノ基が１級アミンと置換することおよびそれ
によつて生じたものも他の１級アミンと容易に置
換されること、さらに驚くべきことに次いでそれ
らをジメチルアミンと反応させると６−メチル−
４−ピリドン−３−カルボン酸類〔〕になるこ
とを発見し本発明を完成した。 本発明の方法によれば前記の欠点を有するＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを
使用することなく、経済的に製造できるだけでな
く、工程も短く、工業的にすぐれた方法である。
さらにまた一般的な４−ピリドン−３−カルボン
酸類の合成法としても有用なものである。 本発明中で使用される３−（Ｎ−置換アミノメ
チレン）−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジ
ヒドロ−２−ピロンの置換基および１級アミンの
置換基としては、水素原子、およびフエニル、ハ
ロゲン化フエニル、アルコキシフエニル、ニトロ
化フエニル、アルキル化フエニル、ナフチル等の
アリール基、およびシクロヘキシルに代表される
シクロアルキル基、およびメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等に代表され
るアルキル基、およびピリジル、テトラゾリル、
トリアゾリル等に代表される複素環基、およびフ
エネチル等に代表される芳香族アルキル等である
が、相互に容易に交換されることから３−（Ｎ−
置換アミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロン〔〕の置換基
としては安価なアニリンを用いて容易に合成され
るフエニル基が経済的に有利である。 ３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メチル−
４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン
〔〕と１級アミン〔〕との反応は一般的に知
られた溶媒すなわち水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド等の極性溶媒や、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒中および
それらの混合物で行うことができるが、水が最も
経済的である。また３−（Ｎ−置換アミノメチレ
ン）−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒド
ロ−２−ピロン〔〕（特にアリール基をもつも
の）は、水を除く上記の一般的な有機溶媒中で容
易に合成される為反応終了後特に取り出すことな
く反応液に１級アミンを添加すると目的物が得ら
れるので工業的には有利である。反応温度は−30
〜200℃まで可能であるが０℃〜50℃が好まし
く、工業的に有利である。１級アミンの量はピロ
ンに対し１モル倍以上、好ましくは２〜５モル倍
が良く反応は均一、不均一で、容易に短時間で完
了する。 またひきつづき上記の反応系にジメチルアミン
を加えて４−ピリドン−３−カルボン酸類〔〕
を得る場合、上記の反応は短時間で完了するの
で、すみやかにジメチルアミンを加える。またジ
メチルアミンの量はピロン類に対し0.01モル倍以
上、好ましくは、１〜５モル倍使用する。そして
反応終了後PHを酸性に調節すると目的の４−ピリ
ドン−３−カルボン酸類〔〕が析出する。 次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明は実施例の条件に限定されるもので
はない。 参考例 原料の製造 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンは次のように
合成した。 ４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン126
ｇ（１モル）をトルエン252ｇ中に仕込みアニリ
ン93ｇ（１モル）およびオルトギ酸エチル148ｇ
（１モル）を仕込む。内温を70〜75℃に保ち、２
時間撹拌後氷冷し結晶を取後トルエン100ｇで
洗する。80℃で減圧乾燥を行い、206ｇの目的
物を得た。 収率 90％ さらに反応をトルエンのかわりにメタノール、
99％エタノール、ジオキサン、イソプロパノー
ル、ベンゼン、キシレンを溶媒として使用して行
つても収率は、ほぼ同結果を得た。 実施例 １ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇ（0.1
モル）をアンモニア水（28wt％）の100mlに常温
で添加撹拌した。添加後すぐに結晶形が変化した
がさらに30分撹拌後、氷冷し過した。少量の冷
水で洗後、P2O5上減圧乾燥した。12.2ｇの目的
物を得た。 収率 80％ この化合物はJ.Org.Chem.vol 37、No.8、1145
（1972）記載の方法に従つて合成した標品とN.M.
R、I.R、融点が一致した。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチン酸の合
成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
50mlに懸濁させ常温でアンモニア水（28wt％）
の30.4ｇを添加し、30分撹拌後ジメチルアミン水
（50wt％）の18ｇを添加した。添加後40℃〜45℃
まで昇温すると均一な溶液となつた。同温下に２
時間撹拌した後、減圧としアンモニアおよびジメ
チルアミンを留去した。硫酸でPHを３程度に調節
し、氷冷すると結晶が析出した。取後、冷水30
ｇで洗浄し120℃で乾燥した。 6.9ｇの目的物を得た。収率 45％ この化合物はJ.Org.Chem.、vol 37 No.8 1145
（1972）記載の方法で合成した標品とN.M.R I.R
融点が一致した。 実施例 ３ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 実施例１の方法を実施するに当り、３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−パラニトロ
アニリノメチレン−６−メチル−４−オキソ−
３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用した。生成
物中には、脱離したパラニトロアニリンが含まれ
ていたが、その他は目的地であつた。 実施例 ４ ４−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチン酸の合
成 実施例２の方法を実施するにあたり、３−アニ
リノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４
−ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−パラニト
ロアニリノメチレン−６−メチル−４−オキソ−
３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用した。ジメ
チルアミン添加後40〜45℃に昇温し反応で生じた
パラニトロアニリンを取する以外は同じ操作を
行い目的物の6.8ｇを得た。収率 45％ 実施例 ５ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 実施例１の方法を実施するにあたり３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−（２−ピリ
ジルアミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用する以外
は同じ操作をし、目的物を収率70％で得た。 実施例 ６ ４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の合成 実施列２の方法を実施するにあたり３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−（２−ピリ
ジルアミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用する以外
は同じ操作をして目的物を43％の収率で得た。 実施例 ７ ３−メチルアミノメチレン−６−メチル−４−
オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇをメチルアミン水
（40wt％）の80ｇ中に添加し常温で30分撹拌後氷
冷し結晶を取した。P2O5上で減圧乾燥し目的
物を10.85ｇを得た。 収率 65％ この化合物はMonatshefte fu¨r Chemie、106、
963（1975）記載の方法で合成した標品とNMR.I.
R、融点が一致した。 実施例 ８ １・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カルボ
ン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇをメチ
ルアミン水（40wt％）の80ｇ中に常温で添加撹
拌する。30分間常温で撹拌後、ジメチルアミン水
（50wt％）を９ｇ添加する。添加後40〜45℃に昇
温すると反応液は均一に溶解する。同温下、２時
間撹拌後、昇温還流させ内温が98℃になるまでジ
メチルアミンおよびメチルアミンを除去する。終
了後硫酸でPHを３に調節し氷冷すると結晶が析出
した。過後水20ｇ洗し、120℃で乾燥した。
目的の１・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カ
ルボン酸の10.2ｇを得た。 収率 61％ この化合物はJ.Org.Chem.、vol 37、No.8、
1145（1972）記載の方法で合成した標品とN.M.
R.I.R.融点が一致した。 実施例 ９ ３−シクロヘキシルアミノメチレン−６−メチ
ル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−３・４−
ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇを水50mlに懸濁させ
シクロヘキシルアミン49ｇを常温下添加し30分間
撹拌した。 氷冷後取し、P2O5上減圧乾燥した。目的物
の16.1ｇを得た。収率 70％ 実施例 10 １−シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
50mlに懸濁させシクロヘキシルアミン49ｇを常温
下添加する。30分撹拌後、ジメチルアミン水
（50wt％）の９ｇを添加し40〜45℃に昇温し２時
間撹拌した。終了後減圧でジメチルアミンを除去
した後硫酸でPHを２に調節した。０〜５℃まで氷
冷し、析出した結晶を取し冷水20mlで洗浄後、
60℃で減圧乾燥した。１−シクロヘキシル−６−
メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸の11.1ｇ
を得た。収率 47％ 実施例 11 ３−（３−ピリジルアミノメチレン）−６−メチ
ル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇを水50
mlに懸濁させ、３−アミノピリジン47ｇを常温下
添加した。さらに30分撹拌後氷冷し過した。
P2O5上減圧乾燥し目的物を21.2ｇを得た。収率
92％ 実施例 12 １−（３−ピリジル）−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
100mlに添加し常温下に３−アミノピリジンの
18.8ｇを添加した。30分撹拌後ジメチルアミン水
（50wt％）を18ｇ添加し40〜45℃で２時間反応さ
せた。終了後、減圧でジメチルアミンを除去し、
硫酸でPHを４に調節した。氷冷し、生じた結晶を
取後冷水20mlで洗浄し120℃で乾燥した。目的
の１−（３−ピリジル）−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸を14.5ｇ得た。 収率 63％ I.R.1720cm-1 1650cm-1 NMR（60MHz d6−DMSO） δ2.2PPM（3H）6.8PPM（1H） 7.6PPM（4H）8.4PPM（1H） 実施例 13 １−フエネチル−６−メチル−４−ピリドン−
３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
200mlに添加し撹拌下にフエネチルアミン36.3ｇ
を添加し常温で30分撹拌する。50wt％ジメチル
アミン水を18ｇ添加し45℃で２時間反応させたが
完溶しないのでさらにジメチルアミン水を54ｇ添
加し溶解させて１時間撹拌した。終了後減圧でジ
メチルアミンを除いた後硫酸でPHを２に調節し、
氷冷して生じた結晶を取した。冷水50mlで洗浄
後120℃で乾燥した。１−フエネチル−６−メチ
ル−４−ピリドン−３−カルボン酸の18.5ｇを得
た。 収率 72％ I.R.1710cm-1 1640cm-1 NMR（60MHz d6−DMSO） δ2.4PPM（3H）3.0PPM（2H） 4.3PPM（2H）6.6PPM（1H） 7.2PPM（5H）8.4PPM（1H） 実施例 14 １・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カルボ
ン酸の合成 実施例９の方法で得た３−シクロヘキシルアミ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンの23.4ｇをメチルアミン水
（40wt％）の80ｇ中に常温下添加し30分撹拌し
た。終了後ジメチルアミン水（50wt％）の９ｇ
を添加し40〜45℃で２時間反応した。減圧でジメ
チルアミンおよびメチルアミンを除去後硫酸でPH
を３に調節した。氷冷後結晶を取し水20mlで
洗後120℃で乾燥した。目的物を10.1ｇを得た。 収率 60％ 実施例 15 １−シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 実施例７の方法で得た３−メチルアミノメチレ
ン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ
−２−ピロンの16.7ｇを水50mlに懸濁させ、シク
ロヘキシルアミンの49ｇを常温下添加した。30分
撹拌後ジメチルアミン水（50wt％）を18ｇ添加
し40〜45℃で２時間反応させた。終了後減圧でジ
メチルアミンを除去し、硫酸でPHを３に調節した
後氷冷し生じた結晶を取した。120℃で乾燥
し、目的物の15.5ｇを得た。収率 66％ 実施例 16 ３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メチル−
４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンと
１級アミンの反応 さらに３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メ
チル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンと１級アミンの反応を詳細に行つた。３−（Ｎ
−置換アミノメチレン）−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの0.1モルを
水50mlに懸濁させ１級アミンの0.5モルを常温で
添加し30分撹拌後氷冷し取する。冷水20mlで洗
浄後P2O5上減圧乾燥し下表の結果を得た。
な製造法に関するものである。 さらに詳しく述べれば一般式〔〕 〔式中、Ｒはアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わす。〕 で示される化合物を一般式〔〕 R′NH2 〔〕 〔式中、R′はアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わし、R′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させ一般式〔〕 〔式中、R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法および一般式
〔〕 〔式中、Ｒはアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わす。〕 で示される化合物を一般式〔〕 R′NH2 〔〕 〔式中、R′はアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わし、R′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させ、次いでジメチルア
ミンと反応させ、一般式〔〕 〔式中R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法に関するもので
ある。 本発明によつて得られる化合物は医薬品の中間
体として重要なものであり、特にペニシリンやセ
フアロスポリン誘導体の中間物として近年、特に
重要性を示しつつあるものである。 本発明によつて得られる化合物の合成に関して
の文献としては、J.Org Chem.、vol 37、No.8、
1145（1972）があるがその中には、４−ヒドロキ
シ−６−メチル−ニコチン酸、１・６−ジメチル
−４−ピリドン−３−カルボン酸、１−ブチル−
６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸等の
合成法が記載されている。その方法は、４−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−ピロン（化合物〔１〕
と略す）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールと反応させ、３−ジメチルアミノメ
チレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒ
ドロ−２−ピロン（化合物〔２〕と略す）を得、
次いでアンモニアまたはメチルアミン、あるいは
ブチルアミン等の１級アミンと反応させるもので
ある。この方法は緩和な反応条件で行える為有効
なものであるが、使用するＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールは、製造時の分離精
製が困難でありかつ非常に高価で容易に手に入ら
ないという大きな欠点を有している。 但し、化合物〔２〕の合成に関しては、
Monatsheftefu¨r Chemie、106、963（1975）に記
載がある。それは、化合物〔１〕とアニリンとオ
ルトギ酸エチルとを反応させ３−アニリノメチレ
ン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ
−２−ピロンを得、次いで炭酸カリウム水溶液で
加水分解させ、４−ヒドロキシ−６−メチル−２
−ピロン−３−カルボアルデヒドを得、さらにジ
メチルアミンと反応させることにより化合物
〔２〕を得る方法である。この方法と前記の方法
とを組み合わせれば目的物を得ることが可能であ
るが工程が長く工業的とは言いがたい。 我々はこれらの点を考慮しつつ鋭意検討を行つ
ている際に３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−
メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピ
ロン〔〕を原料とし、アンモニアを含む種々の
１級アミン〔〕と反応させると簡単にＮ−置換
アミノ基が１級アミンと置換することおよびそれ
によつて生じたものも他の１級アミンと容易に置
換されること、さらに驚くべきことに次いでそれ
らをジメチルアミンと反応させると６−メチル−
４−ピリドン−３−カルボン酸類〔〕になるこ
とを発見し本発明を完成した。 本発明の方法によれば前記の欠点を有するＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを
使用することなく、経済的に製造できるだけでな
く、工程も短く、工業的にすぐれた方法である。
さらにまた一般的な４−ピリドン−３−カルボン
酸類の合成法としても有用なものである。 本発明中で使用される３−（Ｎ−置換アミノメ
チレン）−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジ
ヒドロ−２−ピロンの置換基および１級アミンの
置換基としては、水素原子、およびフエニル、ハ
ロゲン化フエニル、アルコキシフエニル、ニトロ
化フエニル、アルキル化フエニル、ナフチル等の
アリール基、およびシクロヘキシルに代表される
シクロアルキル基、およびメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等に代表され
るアルキル基、およびピリジル、テトラゾリル、
トリアゾリル等に代表される複素環基、およびフ
エネチル等に代表される芳香族アルキル等である
が、相互に容易に交換されることから３−（Ｎ−
置換アミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロン〔〕の置換基
としては安価なアニリンを用いて容易に合成され
るフエニル基が経済的に有利である。 ３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メチル−
４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン
〔〕と１級アミン〔〕との反応は一般的に知
られた溶媒すなわち水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド等の極性溶媒や、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒中および
それらの混合物で行うことができるが、水が最も
経済的である。また３−（Ｎ−置換アミノメチレ
ン）−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒド
ロ−２−ピロン〔〕（特にアリール基をもつも
の）は、水を除く上記の一般的な有機溶媒中で容
易に合成される為反応終了後特に取り出すことな
く反応液に１級アミンを添加すると目的物が得ら
れるので工業的には有利である。反応温度は−30
〜200℃まで可能であるが０℃〜50℃が好まし
く、工業的に有利である。１級アミンの量はピロ
ンに対し１モル倍以上、好ましくは２〜５モル倍
が良く反応は均一、不均一で、容易に短時間で完
了する。 またひきつづき上記の反応系にジメチルアミン
を加えて４−ピリドン−３−カルボン酸類〔〕
を得る場合、上記の反応は短時間で完了するの
で、すみやかにジメチルアミンを加える。またジ
メチルアミンの量はピロン類に対し0.01モル倍以
上、好ましくは、１〜５モル倍使用する。そして
反応終了後PHを酸性に調節すると目的の４−ピリ
ドン−３−カルボン酸類〔〕が析出する。 次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明は実施例の条件に限定されるもので
はない。 参考例 原料の製造 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンは次のように
合成した。 ４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン126
ｇ（１モル）をトルエン252ｇ中に仕込みアニリ
ン93ｇ（１モル）およびオルトギ酸エチル148ｇ
（１モル）を仕込む。内温を70〜75℃に保ち、２
時間撹拌後氷冷し結晶を取後トルエン100ｇで
洗する。80℃で減圧乾燥を行い、206ｇの目的
物を得た。 収率 90％ さらに反応をトルエンのかわりにメタノール、
99％エタノール、ジオキサン、イソプロパノー
ル、ベンゼン、キシレンを溶媒として使用して行
つても収率は、ほぼ同結果を得た。 実施例 １ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇ（0.1
モル）をアンモニア水（28wt％）の100mlに常温
で添加撹拌した。添加後すぐに結晶形が変化した
がさらに30分撹拌後、氷冷し過した。少量の冷
水で洗後、P2O5上減圧乾燥した。12.2ｇの目的
物を得た。 収率 80％ この化合物はJ.Org.Chem.vol 37、No.8、1145
（1972）記載の方法に従つて合成した標品とN.M.
R、I.R、融点が一致した。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチン酸の合
成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
50mlに懸濁させ常温でアンモニア水（28wt％）
の30.4ｇを添加し、30分撹拌後ジメチルアミン水
（50wt％）の18ｇを添加した。添加後40℃〜45℃
まで昇温すると均一な溶液となつた。同温下に２
時間撹拌した後、減圧としアンモニアおよびジメ
チルアミンを留去した。硫酸でPHを３程度に調節
し、氷冷すると結晶が析出した。取後、冷水30
ｇで洗浄し120℃で乾燥した。 6.9ｇの目的物を得た。収率 45％ この化合物はJ.Org.Chem.、vol 37 No.8 1145
（1972）記載の方法で合成した標品とN.M.R I.R
融点が一致した。 実施例 ３ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 実施例１の方法を実施するに当り、３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−パラニトロ
アニリノメチレン−６−メチル−４−オキソ−
３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用した。生成
物中には、脱離したパラニトロアニリンが含まれ
ていたが、その他は目的地であつた。 実施例 ４ ４−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチン酸の合
成 実施例２の方法を実施するにあたり、３−アニ
リノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４
−ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−パラニト
ロアニリノメチレン−６−メチル−４−オキソ−
３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用した。ジメ
チルアミン添加後40〜45℃に昇温し反応で生じた
パラニトロアニリンを取する以外は同じ操作を
行い目的物の6.8ｇを得た。収率 45％ 実施例 ５ ３−アミノメチレン−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 実施例１の方法を実施するにあたり３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−（２−ピリ
ジルアミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用する以外
は同じ操作をし、目的物を収率70％で得た。 実施例 ６ ４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の合成 実施列２の方法を実施するにあたり３−アニリ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンのかわりに３−（２−ピリ
ジルアミノメチレン）−６−メチル−４−オキソ
−３・４−ジヒドロ−２−ピロンを使用する以外
は同じ操作をして目的物を43％の収率で得た。 実施例 ７ ３−メチルアミノメチレン−６−メチル−４−
オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇをメチルアミン水
（40wt％）の80ｇ中に添加し常温で30分撹拌後氷
冷し結晶を取した。P2O5上で減圧乾燥し目的
物を10.85ｇを得た。 収率 65％ この化合物はMonatshefte fu¨r Chemie、106、
963（1975）記載の方法で合成した標品とNMR.I.
R、融点が一致した。 実施例 ８ １・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カルボ
ン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇをメチ
ルアミン水（40wt％）の80ｇ中に常温で添加撹
拌する。30分間常温で撹拌後、ジメチルアミン水
（50wt％）を９ｇ添加する。添加後40〜45℃に昇
温すると反応液は均一に溶解する。同温下、２時
間撹拌後、昇温還流させ内温が98℃になるまでジ
メチルアミンおよびメチルアミンを除去する。終
了後硫酸でPHを３に調節し氷冷すると結晶が析出
した。過後水20ｇ洗し、120℃で乾燥した。
目的の１・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カ
ルボン酸の10.2ｇを得た。 収率 61％ この化合物はJ.Org.Chem.、vol 37、No.8、
1145（1972）記載の方法で合成した標品とN.M.
R.I.R.融点が一致した。 実施例 ９ ３−シクロヘキシルアミノメチレン−６−メチ
ル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−３・４−
ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇを水50mlに懸濁させ
シクロヘキシルアミン49ｇを常温下添加し30分間
撹拌した。 氷冷後取し、P2O5上減圧乾燥した。目的物
の16.1ｇを得た。収率 70％ 実施例 10 １−シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
50mlに懸濁させシクロヘキシルアミン49ｇを常温
下添加する。30分撹拌後、ジメチルアミン水
（50wt％）の９ｇを添加し40〜45℃に昇温し２時
間撹拌した。終了後減圧でジメチルアミンを除去
した後硫酸でPHを２に調節した。０〜５℃まで氷
冷し、析出した結晶を取し冷水20mlで洗浄後、
60℃で減圧乾燥した。１−シクロヘキシル−６−
メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸の11.1ｇ
を得た。収率 47％ 実施例 11 ３−（３−ピリジルアミノメチレン）−６−メチ
ル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンの合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロン22.9ｇを水50
mlに懸濁させ、３−アミノピリジン47ｇを常温下
添加した。さらに30分撹拌後氷冷し過した。
P2O5上減圧乾燥し目的物を21.2ｇを得た。収率
92％ 実施例 12 １−（３−ピリジル）−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
100mlに添加し常温下に３−アミノピリジンの
18.8ｇを添加した。30分撹拌後ジメチルアミン水
（50wt％）を18ｇ添加し40〜45℃で２時間反応さ
せた。終了後、減圧でジメチルアミンを除去し、
硫酸でPHを４に調節した。氷冷し、生じた結晶を
取後冷水20mlで洗浄し120℃で乾燥した。目的
の１−（３−ピリジル）−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸を14.5ｇ得た。 収率 63％ I.R.1720cm-1 1650cm-1 NMR（60MHz d6−DMSO） δ2.2PPM（3H）6.8PPM（1H） 7.6PPM（4H）8.4PPM（1H） 実施例 13 １−フエネチル−６−メチル−４−ピリドン−
３−カルボン酸の合成 ３−アニリノメチレン−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの22.9ｇを水
200mlに添加し撹拌下にフエネチルアミン36.3ｇ
を添加し常温で30分撹拌する。50wt％ジメチル
アミン水を18ｇ添加し45℃で２時間反応させたが
完溶しないのでさらにジメチルアミン水を54ｇ添
加し溶解させて１時間撹拌した。終了後減圧でジ
メチルアミンを除いた後硫酸でPHを２に調節し、
氷冷して生じた結晶を取した。冷水50mlで洗浄
後120℃で乾燥した。１−フエネチル−６−メチ
ル−４−ピリドン−３−カルボン酸の18.5ｇを得
た。 収率 72％ I.R.1710cm-1 1640cm-1 NMR（60MHz d6−DMSO） δ2.4PPM（3H）3.0PPM（2H） 4.3PPM（2H）6.6PPM（1H） 7.2PPM（5H）8.4PPM（1H） 実施例 14 １・６−ジメチル−４−ピリドン−３−カルボ
ン酸の合成 実施例９の方法で得た３−シクロヘキシルアミ
ノメチレン−６−メチル−４−オキソ−３・４−
ジヒドロ−２−ピロンの23.4ｇをメチルアミン水
（40wt％）の80ｇ中に常温下添加し30分撹拌し
た。終了後ジメチルアミン水（50wt％）の９ｇ
を添加し40〜45℃で２時間反応した。減圧でジメ
チルアミンおよびメチルアミンを除去後硫酸でPH
を３に調節した。氷冷後結晶を取し水20mlで
洗後120℃で乾燥した。目的物を10.1ｇを得た。 収率 60％ 実施例 15 １−シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリド
ン−３−カルボン酸の合成 実施例７の方法で得た３−メチルアミノメチレ
ン−６−メチル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ
−２−ピロンの16.7ｇを水50mlに懸濁させ、シク
ロヘキシルアミンの49ｇを常温下添加した。30分
撹拌後ジメチルアミン水（50wt％）を18ｇ添加
し40〜45℃で２時間反応させた。終了後減圧でジ
メチルアミンを除去し、硫酸でPHを３に調節した
後氷冷し生じた結晶を取した。120℃で乾燥
し、目的物の15.5ｇを得た。収率 66％ 実施例 16 ３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メチル−
４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンと
１級アミンの反応 さらに３−（Ｎ−置換アミノメチレン）−６−メ
チル−４−オキソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロ
ンと１級アミンの反応を詳細に行つた。３−（Ｎ
−置換アミノメチレン）−６−メチル−４−オキ
ソ−３・４−ジヒドロ−２−ピロンの0.1モルを
水50mlに懸濁させ１級アミンの0.5モルを常温で
添加し30分撹拌後氷冷し取する。冷水20mlで洗
浄後P2O5上減圧乾燥し下表の結果を得た。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒはアリール基、水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキル基
を表わす。〕 で示される化合物を一般式 R′NH2 〔式中R′はアリール基、水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキル基
を表わし、R′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させることを特徴とする
一般式 〔式中R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法。 ２ Ｒがフエニル基であり、R′が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 一般式 〔式中、Ｒはアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わす。〕 で示される化合物を一般式 R′NH2 〔式中、R′はアリール基、水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、複素環基、芳香族アルキ
ル基を表わしR′はＲと異なる。〕 で示される化合物と反応させ、次いでジメチルア
ミンと反応させることを特徴とする一般式 〔式中、R′は前述に同じ。〕 で示される化合物を製造する方法。 ４ Ｒがフエニル基であり、R′が水素原子であ
る特許請求の範囲第３項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6634278A JPS54157567A (en) | 1978-06-01 | 1978-06-01 | Preparation of 6-methyl-2-pyrone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6634278A JPS54157567A (en) | 1978-06-01 | 1978-06-01 | Preparation of 6-methyl-2-pyrone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54157567A JPS54157567A (en) | 1979-12-12 |
| JPS6145622B2 true JPS6145622B2 (ja) | 1986-10-08 |
Family
ID=13313079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6634278A Granted JPS54157567A (en) | 1978-06-01 | 1978-06-01 | Preparation of 6-methyl-2-pyrone derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54157567A (ja) |
-
1978
- 1978-06-01 JP JP6634278A patent/JPS54157567A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54157567A (en) | 1979-12-12 |
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