KR840000945B1 - 페닐 에탄올 아민의 제조방법 - Google Patents
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내용 없음.
Description
본 발명은 기관지 점액 용해제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올 아민 및 이외 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R1은 염소 또는 브롬원자를 나타내고
R2는 트리플루오로메틸그룹, 불소 또는 염소원자를 나타내고
R3는 각기 탄소수 3내지 5의 측쇄알킬라디칼 또는 사이클로알킬그룹을 나타낸다.
상기일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 중간물질로는 신규의 다음 일반식(Ⅱ)의 α-아실옥시-아세트아미드를 사용한다.
상기 일반식에서
R1은 염소 또는 브롬원자를 나타내고
R2는 트리플루오로메틸그룹, 불소 또는 염소원자를 나타내고
R3는 각기 탄소수 3내지 5의 측쇄 알킬 라디칼 또는 사이클로알킬그룹을 나타내고
R4는 카복실산의 아실 라디칼을 나타낸다.
상기 정의에서, R3는 특히 이소프로필, 이소부틸, 3급부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸그룹이고, R4는 아세트산, 프로피온산, 트리메틸아세트산, 발레르산, 벤조산, 니트로벤조산 또는 나프탈린-2-카복실산과 같은 지방족 또는 방향족 카복실산의 아실라디칼이다.
본 발명 화합물인 일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올 아민은 다음과 같이 제조한다.
즉 다음 일반식(Ⅲ)의 4-아미노벤즈알데하이드를 다음 일반식(Ⅳ)의 이소니트릴 및 다음 일반식(Ⅴ)의 카복실산과 반응시키고 생성된 다음 일반식(Ⅱ)의 α-아실옥시-아세트아미드를 수소화물, 예를들어 금속수소화물 또는 착금속수소화물(예 : 보란/데트라하이드로푸란 또는 리튬 알루미늄하이드라이드)로 환원시키고, 필요한 경우 수득된 일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올아민을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킨다.
상기 일반식에서
R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 4-아미노-벤즈알데하이드와 일반식(Ⅳ)의 이소니트릴 및 일반식(Ⅴ)의 카복실산과의 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에테르, 네트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 존재하에 20내지 75℃의 낮은 온도(그러나 실온이 적당에서)수행한다. 그러나, 이 반응은 다음의 방법, 즉 실온에서 교반하면서 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 카복실산을 동시에 적하 깔때기로부터 일반식(Ⅲ)의 알데하이드 용액에 적가하거나, 일반식(Ⅴ)의 카복실산을, 일반식(Ⅳ)의 니트릴과 일반식(Ⅲ)의 알데하이드와의 용액에 수시간내에 즉 5내지 10시간에 걸쳐 적가하는 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 이 두 경우 모두 이어서 반응 혼합물을 10내지 165시간 동안교반한다.
생성된 일반식(Ⅱ)의 α-아실옥시-아세트아미드를 수소화물로 환원시키는 반응은 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 존재하에 저온 내지 약간 상승된 온도, 즉 0내지 100℃(그러나 반응 혼합물의 비점이 적당)에서 수행하는 것이 바람직하다. 특히, 환원반응은 보란/테트라하이드로푸란을 사용하여, 용매로서 사용되는 테트라하이드로푸란의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)목적 화합물의 분리는 수성염기, 즉 물/암모니아를 통해 수행하는 것이 적합하며, 이로써 임의로 그대로 남아있는 α-아실옥시그룹이 분리 제거된다.
필요한 경우, 이어서 생성된 일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올아민을 무기 또는 유기산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전화시킬 수 있다. 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 푸마르산 또는 말레산으로 사용한다.
출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 공지의 화합물이다.
출발물로서 사용되는 일반식(Ⅲ)의 알데하이드는 상응하는 4-아미노 벤조산 할로게나이드 또는 4-아미노-벤조산 에스테르를 환원시킨 후 임의 수득된 벤질알콜을 이산화망간으로 산화시켜 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올 아만의 제조방법중 이미 공지되어 있는 것이 있는데, 이 방법은 다음 일반식(Ⅳ)의 글리콜산 아미드를 착금속 수소화물로 환원시키는 것이다.
상기 일반식에서
R1, R2및 R3는 전술된 바와 같다.
그러나, 이 방법의 단점은 출발물질로서 필요한 글리콜산 아미드의 제조가 어렵다는 점이다.
페서리니(Passerini)반응은 입체장애가 있을 때와 α,β-불포화 카보닐 화합물을 사용할 경우 수행될 수 없다고 문헌[참조 J.Amer. Chem. Soc
, 1499-1500(1945)]기술되어 있는 바와 같이, 본 발명의 신규 방법에 의해 수득된 높은 수율은 이 분야에서 예기치 못하였던 것이다. 상기 문헌에서는 α,β-불포화 카보닐 화합물, 즉 크로톤알데하이드의 페서리니 반응에 대한 불활성은 이웃하는 그룹의 전자전달효과에 의한 하기의 공명구조에 의해 카보닐 작용기의 친전자 중심에서 중화가 일어나는 것에 의한 것으로 생각된다.
또한 페닐핵의
-또는
-위치에 있는 아미노그룹은 강한 전자 전달효과를 나타낸다는 것은 공지되어 있다.
따라서, 이 분야의 전문가는 일반식(Ⅲ) 4-아미노-벤즈알데하이드의 카보닐 작용기의 친전자 중심이 다음 일반식(Ⅲa)의 공명구조에 의해 탈활성화되고 따라서 페서리니 반응이 일어날 수 없다고 생각할 수 밖에 없었다.
놀랍게도 본 발명에서는 그렇지 않았다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
두개의 분리된 적하 깔때기중에 있는 3급부틸 이소니트릴 3.32g(0.04몰) 및 빙초산 4.8g(0.08몰)을, 무수 메틸렌클로라이드 50ml에 함유되어 있는 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드 3.8g(0.02몰)용액에 실온에서 교반하면서 동일한 속도로 8시간동안 적가한다. 이어서 얻어진 용액을 증발시켜 이 용적을 반으로 만들고 냉각시킨다. 반응되지 않은 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드 침전물을 흡인 여과하고 여액을 다시 증발시켜 그 용적을 반으로 만든다. 생성된 혼합물에 동일 용적의 디이소프로필에테르를 가하면 목적한 생성물이 결정으로 얻어지는데, 이를 흡인 여과하고 디이소프로필에테르로 세척한다.
융점 : 175 내지 176℃
[실시예 2]
3급부틸 이소시아나이드 45ml를, 메틸렌클로라이드 280ml에 함유되어 있는 4-아미노-3,5-디클로로 벤즈알데하이드 30g(0.16몰)용액에 가한다. 이 용액에 빙초산 약 40ml를 교반하면서 실온에서 16시간동안 가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 더 교반하고, 첫결정이 얻어질 때까지 진공하에 증발시킨다. 0℃로 냉각후 반응되지 않은 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드 침전물을 흡인여과한다(이는 다시 직접 반응시킬 수 있다). 여액을 n-헥산과 혼합하면 목적한 생성물이 침전된다. 이 침전물을 흡인 여과하고 n-헥산으로 세척하여 건조시킨다.
융점 : 175내지 176℃
[실시예 3]
테트라하이드로푸란에 함유되어 있는 1M보란용액 100ml를, 무수 테트라하이드로푸란 50ml에 함유되어 있는 α-아세톡시-α(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-N-3급부틸 아세트아미드 4.014g용액에 가한다. 2시간동안 환류후, 이 용액을 증발시키고 물 100ml를 가한 다음 이 용액을 염산으로 pH 2로 산성화시킨다. 수성상을 에틸아세트이트로 세척하고 암모니아로 알카리성화 시킨 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 증발시킨후, 에테르성 염산을 가한후에 이소프로판올로 처리하여 염산염을 수득한다.
[실시예 4]
3급 부틸이소니트 3.32g(40릴밀리몰)과 빙초산 4.8g(80밀리몰)을, 메틸렌 클로라이드 50ml에 함유되어 있는 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드 4.47g(20.5밀리몰) 용액에 실온에서 교반하면서 동시에 5시간동안 적가한다. 이어서 이 용액을 실온에서 65시간동안 교반시킨다. 진공에서 용매를 제거한 후 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물 및 포화중탄산 나트륨 용액으로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 증발, 건조시킨다. 잔류물을, 용출제로서 메틸렌클로라이드를 사용한 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피한다. 목적한 화합물이 하유된 획분을 모아 증발시키고 잔류물을 에테르로 결정화시킨다.
[실시예 5]
α-아세톡시-α-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-아세트산-3급부틸아미드 2g(5.4밀리몰)을 무수테트라하이드로푸란 15m에 용해시키고 질소 대기하에서 테트라하이드로푸란에 함유되어 있는 1M 보란 용액 27ml에 한번에 가한다. 4시간동안 환류시킨, 후 1M보란 용액 15ml를 더 가하고 반응혼합물을 2시간동안 더 환류시킨다. 이어서 과량의 보란을 아세톤으로 분해시키고 보론-착염을 물과 혼합한 후 용매를 진공중에서 증발시킨다. 수성 증류잔류물을 2n-염산으로 pH 1로 산성화시키고 암모니아로 알카리성시킨 후 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 0.5n염산으로 추출하고 산성용액을 에테르로 세척한 후 암모니아로 알카리성화시키고 다시 에테르로 추출한다. 에테르추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 오일상 증발잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 침전된 결정을 흡인여과 하고 에테르로 세척한다.
융점 : 192내지 193℃
[실시예 6]
아세트산 3.6g(0.06몰) 및 3급 부틸 이소니트릴 2.5g(0.03몰)을 실온에서 교반하면서 메틸렌클로라이드 60ml에 함유되어 있는 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드 14.1g(0.08몰)용액에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 상기 조작 (아세트산, 3급부틸-이소니트릴첨가와 환류)을 4회 반복한 후, 반응 혼합물을, 냉각시킨 2N수산화나트륨 용액에 붓고 유기상을 분리시킨다. 물로 세척한후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 반응 생성물을 진공중에서 증발시킨 다음 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 결정화시킨다.
융점 : 175내지 176℃
[실시예 7]
실시예 4와 유사한 방법으로, 클로로포름 존재하에 환류온도에서 4-아미노-3,5-디클로로벤즈알데하이드, 3급 부틸 이소니트릴 및 벤조산으로부터 제조한다.
융 점 : 189내지 192℃(185℃에서 소결)
[실시예 8]
실시예 4와 유사한 방법으로, 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드. 3급부틸 이소니트릴 및 발레르산으로 부터 제조한다.
[실시예 9]
실시예 3과 유사한 방법으로, 테트라하이드로 푸란중에서 α-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-α-벤조일옥시-N-3급부틸-아세트아미드와 리튬 알루미늄 하이드라이드로부터 제조한다.
염산염의 융점 : 174내지 175℃
[실시예 10]
실시예 2 및 5와 유사한 방법으로, 4-아미노-3,5-디클로로-벤즈알데하이드, 3급부틸 이소니트릴 및 발레르산으로부터 제조하되, 생성된 α-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-N-3급-부틸-α발레로일옥시-아세트아미드를 분리시키지 않고 제조한다.
염산염의 융점 : 174내지 175℃
다음 화합물도 전술된 실시예와 유사한 방법으로 제조한다.
1-(4-아미노)-3-브로모-5-플루오르-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올-염산염
융 점 : 207내지 208℃
1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필아미노-에틴올-염산염
융 점 : 175아미 177℃
1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-3-급부틸아미노-에탄올-염산염
융 점 : 206내지 208℃
1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸-페닐)-2-사이클로부틸아미노-에탄올-염산염
융 점 : 177내지 178℃
1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-사이크로부틸-아미노에틴올-염산염
융 점 : 164내지 166℃
1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급펜틸-아미노-에탄올-염산염
융 점 : 176내지 178℃(분해)
1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-이소프로필-아마노-에탄올-염산염
융 점 : 152내지 154℃(분해)
1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-사이클로펜틸아미노-에탄올
융 점 : 100내지 102.5℃(분해)
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅲ)의 4-아미노-벤즈알데하이드를 다음 일반식(Ⅳ)의 이소니트릴 및 다음 일반식(Ⅴ)의 카복실산과 반응시키고 생성된 다음 일반식(Ⅱ)의 α-아실옥시-아세트아미드를 수소화물로 환원시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 페닐에탄올 아민 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
NC―R3(Ⅳ) R4―OH (Ⅴ)상기 일반식에서R1은 염소, 또는 브롬원자를 나타내고R2는 트리플루오로메틸그룹, 불소 또는 염소원자를 나타내고R3는 각기 탄소수 3내지 5의 측쇄 알킬라디칼 또는 사이클로알킬그룹을 나타내고R4는 카복실산의 아실라디칼을 나타낸다.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800000075A KR840000945B1 (ko) | 1980-01-19 | 1980-01-19 | 페닐 에탄올 아민의 제조방법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800000075A KR840000945B1 (ko) | 1980-01-19 | 1980-01-19 | 페닐 에탄올 아민의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830001865A KR830001865A (ko) | 1983-05-19 |
| KR840000945B1 true KR840000945B1 (ko) | 1984-07-01 |
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| KR1019800000075A KR840000945B1 (ko) | 1980-01-19 | 1980-01-19 | 페닐 에탄올 아민의 제조방법 |
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1980
- 1980-01-19 KR KR1019800000075A patent/KR840000945B1/ko active
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| KR830001865A (ko) | 1983-05-19 |
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