KR20050057429A

KR20050057429A - 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20050057429A
Application number: KR1020057004645A
Authority: KR
Inventors: 프라새드 코테스와라 카파; 씽롱 지앙; 에릭 엠. 로에저; 조엘 슬레이드; 마하버 프라샤드; 조지 티엔-샌 리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-06-16
Also published as: PT1542968E; RU2005111600A; US7589216B2; RU2374227C2; EP1542968A1; CN100439334C; EP1542968B1; NO20051867L; ECSP055692A; HK1079513A1; PL374961A1; US20050261504A1; JP2006503053A; ATE417826T1; AU2003273404B2; MXPA05003089A; CN1684945A; AU2003273404A1; ES2321504T3; CA2499426A1

Abstract

본 발명은 펩티드 데포르밀라제 억제제인 특정한 항균성 N-포르밀 히드록실아민 화합물을 제조하는 데에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 αβ-락탐 중간체를 사용한다. 특정한 광학적으로 순수한 중간체도 역시 청구한다.

Description

중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATES}

특히, 본 발명은 N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로_4-7알칸 또는 티아자시클로_4-7알칸의 제조에 유용한 중간체, 예를 들어 하기 화학식 (IX)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 전환시키기 위하여, 당업계에 공지된 통상적인 가수소분해 기술을 이용하여, 예를 들어 화학식 (VIII)의 화합물을 Pd/BaSO₄와 같은 팔라듐 촉매와 접촉시켜 히드록시 보호기를 제거한다.

R₁ 잔기는 헤테로아릴, 예를 들어 아자시클로_4-7알칸, 티아자시클로_4-7알칸 또는 이미다자시클로_4-7알칸일 수 있다. 본원에 개시된 화합물에서 R₁ 잔기의 구체적인 예는 하기 화학식 (X)의 헤테로아릴이다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐 또는 포르밀이다.

더욱 구체적인 R₁ 잔기는 하기 화학식 (XIa)의 헤테로아릴이다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 상기 화학식 (X)에 대해 정의한 바와 같으며, 예를 들면,

a) R₆은 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 히드록시, 포르밀, 헤테로알킬아릴, 알콕시, 아실 또는 아실옥시; 바람직하게는 알킬, 특히 C_1-7알킬; 히드록실; 또는 알콕시, 특히 C_1-7알콕시이고; R₇, R₈ 및 R₉는 수소이거나;

b) R₆, R₈ 및 R₉는 수소이고; R₇은 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 알콕시 또는 시아노, 바람직하게는 알킬, 특히 C_1-7알킬; 치환된 알킬, 특히 치환된 C_1-7알킬, 예를 들어 -CF₃; 또는 알콕시, 특히 C_1-7알콕시이거나;

c) R₆, R₇ 및 R₉는 수소이고; R₈은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 티오알콕시, 아실옥시, 페닐, 알킬술포닐 또는 카르복시알킬, 바람직하게는 알킬, 특히 C_1-7알킬; 치환된 알킬, 특히 -CF₃; 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 플루오로; 또는 카르복시알킬이거나;

d) R₆, R₇ 및 R₈은 수소이고; R₉는 알킬, 할로겐 또는 히드록시이거나;

e) R₇ 및 R₉는 수소이고; R₆ 및 R₈ 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 페닐 또는 시아노이거나;

f) R₇ 및 R₉ 각각은 알킬 또는 치환된 알킬이고; R₆ 및 R₈은 수소이거나;

g) R₆ 및 R₉는 수소이고; R₇은 알킬 또는 치환된 알킬이고; R₈은 니트로이거나;

h) R₈ 및 R₉는 수소이고; R₆은 시아노이고; R₇은 알콕시이거나;

i) R₇ 및 R₈은 수소이고; R₆은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 SCN이고; R₉는 알킬 또는 치환된 알킬이거나;

j) R₆ 및 R₇은 수소이고; R₈은 니트로 또는 할로겐이고; R₉는 알킬 또는 치환된 알킬이거나;

k) R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 수소이거나;

l) R₆ 및 R₇은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기, 바람직하게는 히드록시로 치환된 페닐기를 형성하고; R₈ 및 R₉는 수소이거나;

m) R₆ 및 R₇은 수소이고; R₈ 및 R₉는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하거나;

n) n은 0이거나;

o) n은 0이고; R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이고; 더욱 특히 R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 수소이거나;

p) n은 0이고; R₆, R₈ 및 R₉는 수소이고; R₇은 알킬이거나;

q) n은 0이고; R₆, R₈ 및 R₉는 수소이고; R₈은 알킬 또는 할로겐이다.

다른 실시양태에서, R₁은 하기 화학식 (Xb)의 잔기이다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 상기 화학식 (X)에 대해 정의한 바와 같고; 특히, R₇ 및 R₈은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하고;

R₆ 및 R₉는 수소이다.

또다른 실시양태에서, R₁은 하기 화학식 (XI)의 잔기이다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이며, 예를 들면,

a) R₆ 및 R₈은 수소이고; R₉는 수소 또는 알킬이고; R₇은 알킬, 치환된 알킬 또는 페닐이거나;

b) R₆, R₇ 및 R₉는 수소이고; R₈은 할로겐, 알킬 또는 치환된 알킬이거나;

c) R₇, R₈ 및 R₉는 수소이고; R₆은 히드록시이다.

특히 유용한 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 하기 화학식 (XIa)의 잔기이다:

<화학식 XIa>

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 상기 화학식 (XI)에 대해 정의한 바와 같고, 특히 R₆, R₇, 및 R₉는 수소이고, R₈은 플루오로이다.

다른 실시양태에서, R₁은 치환되지 않은 페닐이거나, 상기 페닐이 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 아릴옥시, 예컨대 페녹시로 치환된다.

다른 실시양태에서, R₁은 화학식 (XII)의 잔기이다:

상기 식에서,

R₁₀ 및 R₁₁ 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 특히, R₁₀ 및 R₁₁은 둘다 수소이거나 둘다 할로겐이다.

화학식 (I)의 화합물에서, M은 금속, 전형적으로는 1가 또는 2가 금속 또는 암모늄 잔기이다. 전형적인 금속으로는 Mg, Ca, Na, K, Li 등이 포함된다. 암모늄 잔기는 하기 화학식의 잔기이다:

상기 식에서,

R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.

암모늄 잔기는 라세미체이거나 키랄일 수 있다. 암모늄 잔기의 예는 R-α-메틸벤질암모늄이다. R"기의 예로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 메틸벤질 등이 포함된다.

달리 언급하지 않는 한, 명세서에서 사용한 바와 같은 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:

용어 "시클로알칸" 또는 "시클로알킬"은 3- 내지 7-고리 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.

용어 "아자시클로_4-7알칸"은 질소인 1-고리 헤테로원자를 함유한다. 이는 헤테로원자를 비롯한 4 내지 7, 특히 4- 또는 5-고리 원자를 함유한다.

용어 "티아자시클로_4-7알칸"은 2-고리 헤테로원자, 질소 및 황을 함유한다. 이는 헤테로원자를 비롯한 4 내지 7, 특히 5-고리 원자를 함유한다.

용어 "이미다자시클로_4-7알칸"은 둘다 질소인 2-고리 헤테로원자를 함유한다. 이는 헤테로원자를 비롯한 4 내지 7, 특히 5-고리 원자를 함유한다.

용어 "지방족기"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭기를 비롯한 포화 또는 불포화 지방족기, 예를 들어 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 알킬을 의미한다. 바람직하게는, "알킬" 또는 "알크"가 존재하는 경우 이는 포화 지방족 기 또는 시클로알킬이며, 더욱 바람직하게는 C_1-7알킬, 특히 C_1-4알킬이다. "알킬" 또는 "알크"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 시클로프로필 및 특히 n-부틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 치환기를 포함하나 이에 제한되지 않는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 치환된 알킬기의 예로는 -CF₃, -CF₂-CF₃, 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "아릴" 또는 "Ar"은 페닐과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는 단일 고리; 또는 나프틸 또는 안트릴과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는 다중 축합 고리를 보유하는 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 카르보시클릭 기를 의미하며; 이는 특히 페닐이다.

용어 "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클 또는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클 및 거기에 융합된 벤젠 고리로 이루어진 비시클을 의미한다. 헤테로아릴은 고리 내에 N, O 및 S와 같은 헤테로원자를 포함하나 이에 제한되지 않는 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리미디닐 또는 벤즈디옥솔라닐이다.

아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 메틸, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐 및 포르밀과 같은 C_1-7알킬, 특히 C_1-4알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "카르보닐아민"은 -NHC(O)-기를 의미하는데, 상기 기의 아미노 부분은 아릴/헤테로아릴과 연결되고, 상기 기의 카르보닐 부분은 아자시클로_4-7알칸, 티아자시클로_4-7알칸 또는 이미다자시클로_4-7알칸과 연결된다.

용어 "헤테로알킬"은 기 내에 주요 분지쇄 또는 시클릭 쇄의 일부로서 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 포화 또는 불포화 C_1-10알킬, 특히 C_1-4헤테로알킬을 의미한다. 헤테로원자는 -NR- (여기서, R은 수소 또는 알킬임), -S-, -O- 및 -P-; 바람직하게는 -NR- (여기서, R은 수소 또는 알킬임); 및(또는) -O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 헤테로알킬기는 헤테로원자 (원자가가 가능한 경우) 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지로 부착될 수 있다. 헤테로알킬기의 예로는 -O-CH₃, -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -S-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)-S-CH₃ 및 -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-와 같은 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

헤테로알킬기는 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록실, 메르캅토, 카르복시 및 특히 페닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 기 중 헤테로원자(들) 뿐만 아니라 탄소 원자도 치환될 수 있다. 헤테로원자(들)은 또한 산화된 형태일 수도 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 C_1-10알킬, 바람직하게는 C_1-7알콕시, 더욱 바람직하게는 C_1-4알콕시를 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, tert-부톡시 및 알릴옥시와 같은 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아실"은 R이 알킬, 특히 C_1-7알킬, 예를 들어 메틸인 기 -(O)CR을 의미한다. 아실기의 예로는 아세틸, 프로파노일 및 부타노일이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 R이 수소, 알킬, 특히 C_1-7알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 또는 페닐 또는 상기 정의한 바와 같은 치환된 알킬인 기 -OC(O)R을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 R이 알킬, 특히 C_1-7알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 기 -COOR을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 요오드를 의미하고, 이는 특히 불소이다.

본원에 사용된 용어 "티오알콕시"는 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬인 기 -SR, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬아릴"은 아릴기, 특히 페닐로 치환된 헤테로알킬기, 예컨대 -O-CH₂-를 의미한다. 또한, 페닐기 자체는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; 및 알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환될 수도 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 R이 알킬, 특히 C_1-7알킬인 기 -SO₂R, 예를 들어 메틸 술포닐을 의미한다.

"보호기"는 하기 특징을 나타내는 화학 기를 의미한다: 1) 보호가 필요한 계획된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 수득하기 위해, 양호한 수율로 원하는 관능기와 선택적으로 반응함; 2) 원하는 관능기를 수득하기 위해, 보호된 기질로부터 선택적으로 제거가능함; 3) 이러한 계획된 반응에서 존재하거나 발생되는 다른 관능기(들)에 친화적인 시약에 의해 양호한 수율로 제거가능함. 적합한 보호기의 예는 문헌 [Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Ed., John Wiley & Sons, Inc., NY (1999)]에서 발견할 수 있다. 바람직한 히드록시 보호기로는 벤질, Fmoc, TBDMS, 광불안정성(photolabile) 보호기, 예를 들어 Nvom, Mom 및 Mem이 포함된다. 다른 바람직한 보호기로는 NPEOC 및 NPEOM이 포함된다.

본원에 개시된 화합물은 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 특히, R₄ 및 R₅가 상이한 본원에 개시된 화합물에서, R₄ 및 R₅기가 결합된 탄소 원자는 키랄 중심이고, 이러한 화합물은 R, S 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법으로 R 광학적 순수 형태를 제조하는 것이 바람직하다. "광학적으로 순수한"은 거울상이성질체의 순도가 50％ 초과, 바람직하게는 80％ 초과, 더욱 바람직하게는 90％ 초과, 가장 바람직하게는 95％ 초과임을 의미한다. 화합물 (I)의 광학적으로 순수한 R 이성질체를 사용할 수 있으며, 이 경우에 그 후 합성에서의 모든 화합물은 동일한 키랄 탄소 원자에 대해서 R 광학적 순수 형태로 존재할 것이다. 광학적으로 순수한 화합물을 출발 물질로서 사용하는 경우, 원치않는 부분입체이성질체로부터의 정제를 나중 단계에서 회피할 수 있다. 이러한 화합물 (I)의 R 형태를 하기 나타낸다:

<화학식 I>

상기 식에서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 정의한 바와 같다. 화합물 (I)의 광학적 순수 형태는 R₄ 또는 R₅ 중 하나가 수소이고, 다른 하나의 치환기, 즉, R₄ 또는 R₅가 수소 또는 메틸이 아닌 경우에 한해 신규하다. 화학식 (I)의 신규 화합물의 특정한 실시양태에서 R₅는 수소이고 R₄는 C_2-10알킬이고, 더욱 특정한 실시양태에서는 C_2-7알킬, 훨씬 더욱 특정한 실시양태에서는 C₄알킬이다.

추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물은 R₂, R₃, 및 R₅가 수소이고 R₄가 알킬인 화합물이고; 이러한 화합물은 하기 구조 (Ia)를 갖는다:

화합물 (I)에서의 다른 실시양태는 R₄가 n-부틸인 화합물이고, 이러한 화합물은 하기 구조 (Ib)를 갖는다:

다른 실시양태는 R₂, R₃, 및 R₅가 수소이고 R₄가 n-부틸인 화합물이고; 이러한 화합물은 하기 구조 (Ic)를 갖는다:

화학식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물의 더욱 구체적인 예는 하기와 같다:

별법으로, 화합물 (I)의 라세미체 형태를 사용할 수 있고, 그 후 R 형태를 나중 단계에서 분해하여, R 형태를 그 후의 단계에서 사용할 수 있다. 예를 들면, β-락탐 고리의 개환 후 형성된 화합물, 즉 단계 D의 생성물인 화합물 (VII)을 그의 RS 및 SS 부분입체이성질체로 분해하여, 오직 RS 부분입체이성질체만을 그 후의 단계에 사용할 수 있다. 화합물 (VII)의 RS 부분입체이성질체를 하기 도시한다:

<화학식 VII>

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅, Y, X, R₁ 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, 단, R₄ 및 R₅는 상이하다.

부분입체이성질체는 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트/헥산 용매계 (예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 5^th edition, J. March, John Wiley and Sons, NY (2001)]의 4장에 교시된 방법 참조)를 이용하여 분해한다.

본원에 개시된 화합물에서, 하기 의미들은 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로서 구체적인 실시양태이다:

1. R₁은 화학식 (IIa)의 헤테로아릴이고, 여기서 R₆, R₇ 및 R₉는 수소이고 R₈은 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나; R₆, R₇ 및 R₈은 수소이고 R₉는 플루오로이거나; R₆, R₈ 및 R₉는 수소이고 R₇은 에틸 또는 메톡시이거나; R₇, R₈ 및 R₉는 수소이고 R₆은 히드록시이거나; R₇ 및 R₈은 수소이고 R₆은 메톡시이고 R₉는 메틸이거나;

R₁은 화학식 (IIIa)의 헤테로아릴이고, 여기서 R₆, R₇ 및 R₉는 수소이고 R₈은 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나; R₆, R₈ 및 R₉는 수소이고 R₇은 에틸이거나;

바람직하게는, R₁은 R₆, R₈ 및 R₉가 수소이고 R₇이 에틸인 화학식 (IIa)의 헤테로아릴 또는 R₆, R₇ 및 R₉가 수소이고 R₈이 플루오로인 화학식 (IIIa)의 헤테로아릴이다.

2. X는 -CH₂-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF₂- 또는 -CH(F)-이고, 바람직하게는 X는 -CH₂-이다;

3. R₄는 알킬, 바람직하게는 C_1-7알킬, 예를 들어 n-부틸이다;

4. n은 1이다.

온도 및 압력은 본 발명의 단계, 즉 단계 A 내지 E 중 임의의 단계를 수행하기 위해 결정적이라고 공지되어 있지는 않다. 일반적으로, 임의의 단계에서, 약 -10℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도를 전형적으로 사용한다. 전형적으로는 편리함을 위해 대략 대기압을 사용하나, 대기압에 대한 변형이 유해하다고 공지되어 있지는 않다. 원한다면 불활성 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤을 사용할 수 있지만, 산소가 상기 방법에 유해하다고 공지되어 있지는 않으므로 편리함을 위해 각종 단계들을 주변 공기하에서 수행할 수 있다. 편리함을 위해 전형적으로 동몰량의 반응물을 사용하나, 몰비는 다른 반응물에 대해 약 1 내지 2 당량으로 변화될 수 있다. 각종 단계에서 pH는 전형적으로 약 2 내지 약 12이다. 몇몇 상황에서 수성/유기 용매를 사용할 수 있지만, 각종 단계에 사용되는 용매는 전형적으로 유기 용매이다. 적합한 용매의 예로는 디옥산; 염화메틸렌; 디클로로메탄; 톨루엔, 아세톤; 메틸 에틸 케톤; THF; 이소프로필 아세테이트; DMF; 알콜, 특히 고차 분지쇄 알콜, 예를 들어 t-부탄올 등이 포함된다.

단계 A에서, 전형적인 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 35℃이고, 전형적인 반응 시간은 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 5시간이다. 약 2 내지 약 7의 pH, 바람직하게는 약 3 내지 약 5의 pH, 더욱 바람직하게는 약 4의 pH를 전형적으로 사용한다. 카르복시-활성화제는 예를 들어 DCC, CDMT, EDCl 등일 수 있다. 사용되는 카르복시-활성화제의 양은 전형적으로 화합물 (I)에 대해 약 0.5 내지 약 2 몰당량이다. 용매는 물 또는 물과 1개 이상의 유기 용매, 예를 들어 THF, 디옥산, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 혼합물이다. 구체적인 용매의 예로는 THF/물 및 물이 포함된다. 화합물 (I)의 암모늄 염을 상기 방법에 사용하는 경우에는, 염은 염기, 예를 들어 NaOH 및 KOH와 같은 알칼리 금속 수산화물 1 몰당량 이상을 함유하는 물 중에 용해될 것인데, 염기는 유기상으로 추출되는 유리 아민을 유리시키기 위해 첨가하고, 수성상은 커플링 반응에 사용한다.

단계 B에서, 전형적인 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 더욱 전형적으로는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 전형적인 반응 시간은 약 1시간 내지 약 2시간, 더욱 전형적으로는 약 2시간 내지 약 5시간이다. 단계 B에서, 알콜성 용매를 사용해서는 안된다. 반응물 (XIII)의 경우, X'는 바람직하게는 클로로이고, R'는 바람직하게는 저급 알킬 또는 페닐이고, CH₃SO₂Cl 및 염화토실이 가장 전형적이다. 단계 B에서 pH는 염기성이고, 전형적으로는 약 9 내지 약 10이다. 단계 B에 사용되는 염기는 화합물 (III)의 히드록시기를 활성화시킬 당업계에 공지된 임의의 통상적인 염기일 수 있고, 이러한 염기는 화합물 (III)에 대해 약 1 몰당량 이상인 히드록실-활성화 양으로 사용할 것이다. 염기는 또한 용매로서 작용할 수 있는데, 이 경우 염기는 상기 양보다 과량인 용매화 양으로 존재할 것이다. 사용할 수 있는 염기의 예로는 피리딘; DMAP; 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민; 수지-결합 염기; 후니그(Hunig) 염기 등이 포함된다. 구체적인 용매는 피리딘, THF 또는 EtOAc이다.

고리화 단계 C에서, 전형적인 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃, 더욱 전형적으로는 약 40℃ 내지 약 80℃이고; 전형적인 반응 시간은 약 1시간 내지 약 20시간, 더욱 전형적으로는 약 2시간 내지 약 4시간이다. 단계 C에서 pH는 염기성이고, 전형적으로는 약 8 내지 약 12이다. 단계 C에서 사용되는 염기는 화합물 (IV)의 아미드기를 탈양성자화할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 염기일 수 있다. 적합한 염기의 예로는 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 탄산칼륨; 탄산리튬; 탄산나트륨; 중탄산리튬; 중탄산나트륨; 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬 등이 포함된다. 사용되는 염기의 양은 전형적으로 화합물 (IV)의 양보다 몰 과량인 탈양성자화 양, 예를 들어 화합물 (IV)에 대해 약 1 내지 5 당량이다. 특정 용매, 예를 들어 THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 경우, 촉매량의 상 이동 촉매, 예를 들어 트리알킬아릴암모늄 염 또는 테트라알킬암모늄 염, 예컨대, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 용매의 예는 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸에틸케톤이다.

단계 D에서, 전형적인 온도는 약 30℃ 내지 약 150℃, 더욱 전형적으로는 약 60℃ 내지 약 80℃이고; 전형적인 반응 시간은 약 3시간 내지 약 20시간, 더욱 전형적으로는 약 5시간 내지 약 10시간이다. 단계 D에서 pH는 전형적으로 약 5 내지 약 11이다. 단계 D에서 활성화제는 β-락탐 케토 산소를 양성자화하는 화합물이고, 이러한 활성화제로는 예를 들어 분지형 또는 비분지형 카르복실산, 예컨대, 2-에틸헥산산, 아세트산, 이소부티르산 등과 같은 온화한 (약한) 유기 산이 포함된다. 수성 알콜성 용매를 사용하는 경우, 활성화제는 필요하지 않다. 수성 알콜성 용매의 예로는 MeOH·H₂0, EtOH·H₂0 등이 포함된다. 활성화제를 사용하는 경우, 전형적인 용매는 THF, 디옥산 또는 디메톡시에탄이다. 활성화제를 사용하는 경우, 이는 전형적으로 화합물 (V)에 대해 약 0.1 몰당량 내지 약 2 몰당량인 양성자화 양으로 사용한다.

단계 E에서, 전형적인 온도는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 더욱 전형적으로는 약 0℃ 내지 약 25℃이고; 전형적인 반응 시간은 약 10분 내지 약 5시간, 더욱 전형적으로는 약 20분 내지 약 1시간이다. 단계 E에서 pH는 결정적이지 않으며, 상당히 변화될 수 있다. 단계 E에서 용매는 알콜성 용매이어서는 안된다. 포르밀화제는 예를 들어 HCO₂H/Ac₂O, 트리플루오로에틸포르메이트 등일 수 있고, 전형적으로 화합물 (VII)에 대해 약 1 몰당량 내지 약 2 몰당량인 포르밀화 양으로 존재한다. 전형적인 용매는 EtOAc, 이소프로필아세테이트, t-부틸아세테이트 또는 THF이다.

단계 F에서, 전형적인 온도는 약 10℃ 내지 약 35℃, 더욱 전형적으로는 약 20℃ 내지 약 22℃이고; 전형적인 반응 시간은 약 60분 내지 약 18시간, 더욱 전형적으로는 약 4시간 내지 약 8시간이다. 단계 F에서 pH는 전형적으로 약 4 내지 약 8이다. 단계 F에서 용매는 전형적으로 유기 용매, 즉 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 염화메틸렌 등이다. 산화제는 예컨대 본원에 참고로서 혼입되는 문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry", Chapter 19, 5^th edition, Wiley Interscience, NY]에 개시된 바와 같은 당업계에 공지된 통상적인 산화제일 수 있다. 전형적인 산화제로는 프탈산 무수물과 우레아/과산화수소; 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (MMPP); MCPBA, 옥손 (알드리치(Aldrich) 제조) 등이 포함된다.

출발 물질의 제조를 특별히 기재하지 않는한, 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같은 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

하기 약어를 사용하였다:

Ac = 아세틸

CDMT = 클로로디메톡시 트리아진

DIEA = 디이소프로필에틸아민

DCC = 디시클로헥실카르보디이미드

DMAP = 디메틸아미노피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

EDCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

2-EHA = 2-에틸헥산산

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

Fmoc = 9-플루오레닐메틸-옥시카르보닐

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

MeOH = 메탄올

Mom = 메톡시 메틸 에테르

Mem = 메톡시 에톡시 메틸 에테르

NPEOC = 4-니트로펜에틸옥시카르보닐

NPEOM = 4-니트로펜에틸옥시-메틸옥시카르보닐

Nvom = 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르

TBDMS = t-부틸디메틸실릴

TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드

RT = 실온

THF = 테트라히드로푸란

하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시하나, 이에 제한되는 것으로 이해해서는 안된다.

하기 실시예에서의 생성물 번호는 바로 위에 도시한 반응식 I에서의 번호를 의미한다.

생성물 A3

플라스크를 A1 2.80 g (19.2 mmol), THF 80 mL, 물 20 mL, 및 A2 4.73 g (38.4 mmol)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하고, 2N HCl 산 용액으로 용액의 pH를 4.2 내지 4.5로 조정하였다.

EDCl 5.52 g (28.8 mmol)을 15분 이내에 3번에 걸쳐 (2.12 g, 2.26 g, 1.14 g) 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응하는 동안 용액의 pH를 4.2 내지 4.5로 조정하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, THF를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 3 x 70 mL로 추출하고, 합한 유기상을 10％ 시트르산 용액 2 x 50 mL, 물 50 mL, 5％ 중탄산나트륨 용액 2 x 50 mL 및 염수 50 mL로 순차적으로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매의 증발로 A3 2.4 g (94％ 수율)을 수득하였다.

생성물 A4

플라스크를 A3 7.53 g (30 mmol) 및 피리딘 30 mL로 충전하였다. 생성된 용액을 빙염조에서 0 ±2℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 2.78 mL (36 mmol)를 서서히 첨가하고, 1.5시간 동안 0 ±2℃의 온도에서 유지하였다. HPLC로 모니터링한 반응이 완료된 후, 혼합물을 냉각된 1 N HCl 산 120 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 2 x 100 mL로 추출하였다. 수용액이 산성이 될 때까지 유기상을 1 N HCl 산 2 x 70 mL으로, 이어서 중탄산나트륨 포화 용액 100 mL, 염수 100 mL로 순차적으로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매의 증발로 A4 9.87 g (~100％ 수율)을 수득하였다.

생성물 A5

플라스크를 탄산칼륨 (분말) 16.07 g (116 mmol), 아세톤 631 mL로 충전하였다. 현탁액을 환류 가열하였다. 이어서, 아세톤 91 mL 중의 A4 12.49 g (38 mmol)을 서서히 (30분 동안) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. HPLC로 모니터링한 반응이 완료된 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 세척하였다. 유기 용매를 농축시키고, 에틸 아세테이트 400 mL로 희석하고, 1 N HCl 산 100 mL, 중탄산나트륨 포화 용액 100 mL, 염수 100 mL로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 농축시켜 A5 7.96 g (액체, 90％ 수율)을 수득하였다.

A5가 라세미체인 경우, 키랄 A6으로 공격함으로써 2개의 부분입체이성질체 A7 및 A7'가 생성된다. 이들은 용출액 시스템으로서 EtOAc 및 헥산 (1:1)을 이용하는 실리카 겔 컬럼으로 분리할 수 있다. A7은 컬럼에서 두번째 분획이었고, 다른 접근법으로 얻은 확실한 샘플과 비교함으로써 이를 확인하였다.

A5에서의 β-락탐 고리를 개환시키는 몇몇 방법이 존재한다. 락탐 고리 개환에 대한 결과를 표 1에 요약한다.

생성물 A7 및 A7'

플라스크를 A5 1.165 g (5 mmol), THF 10 mL, A6 1.24 g (6 mmol) 및 2-에틸 헥산산 0.2 mL (1.25 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 7시간 동안 환류 가열 (70℃)하고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 물 25 mL, 포화 중탄산나트륨 25 mL, 염수 25 mL로 순차적으로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매를 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서의 컬럼 분리로 추가로 정제하여 A7 0.95 g 및 A7' 0.85 g (84％ 총 수율)을 수득하였다.

생성물 A8

작은 플라스크를 아세트산 무수물 0.35 g (3.43 mmol)으로 충전하고, 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 이어서, 포름산 (96％) 0.50 g (10.8 mmol)을 서서히 첨가하였다 (25분). 첨가 후, 용액을 실온으로 가온하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다.

플라스크를 A7 0.62 g (1.40 mmol) 및 에틸 아세테이트 5 mL로 충전하였다. 용액을 빙염조로 -3℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 절차로부터 제조된 용액을 서서히 첨가하였다 (30분). 첨가 후, 반응을 완료하였다 (HPLC로 모니터링함). 용액을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석시키고, 물 25 mL, 포화 중탄산나트륨 2 x 25 mL, 염수 25 mL로 순차적으로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 A8 0.61 g을 수득하였다.

또한 락탐 고리를 수산화리튬과 같은 염기로 개환시킬 수도 있다. 하기 도시한 바와 같이, 개환 고리 생성물은 후처리 후 고순도물로서 91.5％ 수율로 수득하였다.

플라스크를 A5 1.165 g (5 mmol), THF 15 mL, 메탄올 5 mL로 충전하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 물 5 mL 중의 수산화리튬 일수화물 0.25 g을 첨가하였다. 용액을 교반하고 18시간 동안 22℃로 가온하였다. HPLC로 모니터링한 반응이 완료된 후에, 2N HCl 산으로 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 2 x 50 mL로 추출하고, 염수 2 x 30 mL로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 원하는 생성물 1.15 g을 고순도물로서 91.5％ 수율로 수득하였다.

하기 실시예에서의 생성물 번호는 바로 위에 도시한 반응식 II에서의 번호를 의미한다.

화합물 C3

(2R)-2-(히드록시메틸)헥산산으로부터:

기계 교반기, 디지털 온도계 및 질소 입출구가 장착된 5 L의 4-목 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산 102.39 g, O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 123.0 g 및 물 2.25 L로 충전하였다. NaOH 1 당량을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 18℃ ±3℃ (외부 온도: 15 내지 18℃)에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반하여 탁한 용액을 수득하였다. 내부 온도를 18℃ ±3℃ (외부 온도: 10℃ ± 3℃)에서 유지하면서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl) 161.3 g을 60분의 기간 동안 6회에 걸쳐 첨가하였다. 깔때기를 물 50 mL로 1회 세척하였다. 진한 현탁액을 20℃ ±3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 천 및 뷔흐너(Buechner) 깔때기를 통해 여과한 후, 플라스크 및 필터 케이크를 물 0.5 L로 1회 세척하였다. 케이크를 20℃ ±3℃ (하우스 진공)에서 2시간 동안 대기-건조한 후, 습윤한 케이크 (~265 g 중량)를 65℃ ±3℃ (15 mbar)에서 24시간 동안 건조시켜 (2R)-2-(히드록시메틸)-N-(페닐메톡시)헥산아미드 (C3) 162 g을 백색 고체로서 95％ 수율로 수득하였다. m.p. 100-102℃; [α]_D ²⁵ = +0.556 (c, 1.0, MeOH).

나트륨 염으로부터:

기계 교반기, 디지털 온도계 및 질소 입출구가 장착된 5 L의 4-목 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산 나트륨 염 117.8 g, O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 123.0 g 및 물 2.25 L로 충전하였다.

반응 혼합물을 18℃ ±3℃ (외부 온도: 15 내지 18℃)에서 30분 동안 교반하여 탁한 용액을 수득하였다. 내부 온도를 18℃ ±3℃ (외부 온도: 10℃ ±3℃)에서 유지하면서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-EDCl 161.3 g을 60분의 기간 동안 6회에 걸쳐 첨가하였다. 깔때기를 물 50 mL로 1회 세척하였다. 진한 현탁액을 20℃ ±3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 천 및 뷔흐너 깔때기로 여과한 후, 플라스크 및 필터 케이크를 물 0.5 L로 1회 세척하였다. 케이크를 20℃ ±3℃ (하우스 진공)에서 2시간 동안 대기-건조한 후, 습윤한 케이크 (~265 g 중량)를 65℃ ±3℃ (15 mbar)에서 24시간 동안 건조시켜 (2R)-2-(히드록시메틸)-N-(페닐메톡시)헥산아미드 (C3) 162 g을 백색 고체로서 95％ 수율로 수득하였다. m.p. 100-102℃; [α]_D ²⁵ = +0.556 (c, 1.0, MeOH).

R-α-메틸벤질암모늄 염으로부터:

기계 교반기, 디지털 온도계 및 질소 입출구가 장착된 12 L의 4-목 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산 R-α-메틸벤질암모늄 염 300 g 및 물 1.12 L 및 tert-부틸 메틸 에테르 2.2 L로 충전하였다. 현탁액을 18 내지 22℃에서 20분의 기간 동안 내부 온도로 냉각시키고, 수성 NaOH 94.24 g의 용액 (50％ w/w)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 2.2 L로 세척하였다. 층을 분리하고, (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산 나트륨 염을 함유하는 수성 층을 모으고, 실시예 1에서 언급한 바와 같이 진행시켜 화합물 3을 91％ 수율로 수득하였다; m.p. 100-102℃; [α]_D ²⁵ = +0.556 (c, 1.0, MeOH).

별법으로, (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산의 상응하는 칼륨, 리튬 또는 칼슘 염을 또한 실시예 2에 기재한 바와 같은 상기 단계에 사용하였다.

또한, 실시예 3에 기재한 바와 같은 아민 성분을 제거한 후에 (2R)-2-(히드록시메틸)헥산산의 임의의 다른 암모늄 염을 사용할 수 있었다.

화합물 C3 →C4

플라스크를 C3 7.53 g(30 mmol) 및 피리딘 15 mL로 충전하였다. 생성된 용액을 빙염조로 0 ±4℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 2.78 mL (42 mmol)를 서서히 첨가하고, 온도를 0 ±4℃에서 2시간 동안 유지하였다. HPLC로 모니터링한 반응이 완료된 후에, -5 ±5℃에서 2N HCl 95 mL를 서서히 첨가하여 혼합물을 켄칭한 후, 실온으로 가온하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 50℃에서 14시간 동안 오븐에서 건조하여 C4 9.86 g (~100％ 수율)을 수득하였다; [α]_D ²⁵ = +5.901 (c, 1.0, MeOH).

화합물 C5

플라스크를 탄산칼륨 3.86 g (27.8 mmol), THF 50 mL 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.3 g으로 충전하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, C4 3.0 g (9.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 고체를 여과하고 THF 20 mL로 세척하였다. 유기 용매를 농축시켜 8.58 mL/g (THF/C5)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순수한 C5: [α]_D ²⁵ = +24.63 (c, 1.0, MeOH).

화합물 C6

플라스크를 THF 20 mL 중 이전 실험에서 얻은 C5 2.12 g (9.1 mmol), Y5a 2.26 g (10.9 mmol) 및 2-에틸 헥산산 0.8 mL로 충전하였다. 생성된 용액을 8시간 동안 환류 가열하고 (70℃), 반응을 HPLC로 모니터링하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시켰다.

유기층을 물 20 mL, 1 N HCl 용액 2 x 20 mL, 포화 중탄산나트륨 20 mL 및 염수 20 mL로 순차적으로 세척하였다. 유기 용매를 농축시켜 에틸 아세테이트 21 mL 중의 C6 3.78 g (94％ 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 순수한 C6: [α]_D ²⁵ = -74.43 (c, 1.0, MeOH).

단계 C6 + C7 →C8

플라스크를 아세트산 무수물 22.6 g (0.22 mol)으로 충전하고, 10℃미만으로 냉각시켰다. 이어서, 포름산 (96％) 32.3 g (0.674 mol)을 플라스크에 서서히 첨가하고 (25분), 온도를 5 내지 10℃로 유지하였다. 첨가 후, 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다.

플라스크를 C6 36 g (81.4 mmol) 및 에틸 아세테이트 200 mL로 충전하였다. 용액을 메탄올-빙조로 -5℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 이어서, 상기 절차로부터 제조된 용액을 서서히 첨가하였다 (30분). 반응이 완료된 후 (HPLC로 모니터링함), 용액을 물 100 mL로 희석하고, 10℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 3 x 100 mL, 염수 100 mL로 순차적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 374 mL를 첨가하고, 잔류물 부피가 약 274 mL가 될 때까지 하우스 진공 중의 진공 하에서 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 용액을 50℃ 초과로 가열하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 헵탄 822 mL를 첨가하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 플랜트(Plant) A11로 시딩하였다. 현탁액의 온도를 0 내지 5℃에서 4시간 동안 유지한 후, 실온 (24℃)으로 14시간 동안 가온하고, -5℃ 내지 -10℃로 3시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 냉각된 헵탄/에틸 아세테이트 (부피 기준 4/1) 100 mL로 세척하고 건조시켜 C8 24.0 g을 63％ 수율로 수득하였다. 순수한 C8: [α]_D ²⁵ = -97.02 (c, 1.0, MeOH).

본 발명은 특정한 항균성 N-포르밀 히드록실아민 화합물을 제조하는 데에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

펩티드 데포르밀라제는 세균과 같은 원핵생물 유기체에서 발견되는 메탈로펩티다제이다. 원핵생물 유기체에서의 단백질 합성은 N-포르밀 메티오닌 (fMet)으로 시작된다. 단백질 합성 개시 후, 포르밀기는 효소 펩티드 데포르밀라제 (PDF)에 의해 제거되는데, 이 활성은 단백질의 성숙에 중요하다. PDF는 세균 성장을 위해 요구된다고 나타나 있다 (문헌 [Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989)]; [Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994)]; [Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-923 (1994)] 참조). 진핵세포 유기체에서의 단백질 합성은 개시를 위해 fMet에 의존하지 않으므로, PDF를 억제할 작용제는 신규 항생제 및 항균제의 개발을 위한 매력적인 후보물질이다.

2002년 6월 14일자로 출원된 동시 계류 중인 출원 제10/171,706호 (그의 전문이 본원에 참조로 혼입됨) 및 W0 02/102790은 PDF를 억제함으로써 항균제로서 유용한 신규 N-포르밀 히드록실아민 화합물을 개시하고 있다. 상기 출원에 개시된 화합물은 특정한 N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로_4-7알칸 또는 티아자시클로_4-7알칸이며, 이는 하기 더욱 상세하게 기재한다. 특정 β-락탐 중간체를 사용하는, 상기 N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로_4-7알칸 또는 티아자시클로₄ _- ₇알칸의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 개선된 방법을 발견하게 되었다.

본 발명은 세균 억제에 유용한 특정 N-포르밀 히드록실아민 화합물을 제조하는 데에 유용한 특정 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은

카르복시-활성화제의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계 A,

그 후, 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (III)을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계 B,

그 후, 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (IV)를 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계 C,

그 후, 적합한 용매 중에서 임의로는 활성화제의 존재 하에 적합한 조건 하에서 화합물 (V)를 하기 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계 D,

그 후, 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (VII)을 포르밀화제와 접촉시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 단계 E

를 포함하는 화합물 (VIII)의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y는 히드록시 보호기이고;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 지방족 기이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)가 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

X는 -CH₂-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF₂-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고, 여기서 R은 알킬이고;

G는 -OH 또는 -O^-M⁺이고, 여기서 M은 금속 또는 암모늄 잔기이고;

R₁은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X'는 할로이고;

R'은 알킬 또는 아릴이고;

n은 0 내지 3이되, 단 n이 0인 경우, X는 -CH₂-이다.

원하는 생성물이 질소 헤테로원자를 보유하는 방향족 잔기의 N-옥시드인 경우, 예를 들어 R₁이 화학식 (X), (XIa) 또는 (Xb), 전형적으로는 피리딘 유도체인 경우, 단계 E 후의 추가 단계, 즉 방향족 고리의 N을 산화시키는 단계 (단계 F)를 수행하는 것이 필수적이다. 그러므로, 본 발명은 R₁이 N 헤테로원자를 보유하는 헤테로아릴인 화학식 (VIII)의 화합물을 산화제와 접촉시켜 상응하는 N-옥시드 유도체를 형성하는 것을 포함하는 단계 F를 포함한다.

단계 A 내지 E 또는 F를 포함하는 상기 방법 이외에, 본 발명은 개별적으로 상기 단계 각각에 대한 것이고, 임의의 2개 이상의 순차적인 단계에 관한 것이다.

Claims

카르복시 활성화제의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계 A,

그 후, 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (III)을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계 B,

그 후, 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (IV)를 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계 C,

그 후, 적합한 용매 중에서 임의로는 활성화제의 존재 하에 적합한 조건 하에서 화합물 (V)를 하기 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계 D,

그 후, 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 화합물 (VII)을 포르밀화제와 접촉시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 단계 E

를 포함하는 화합물 (VIII)의 제조 방법:

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 XIII>

<화학식 IV>

<화학식 V>

<화학식 VI>

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

상기 식에서,

Y는 히드록시 보호기이고;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 지방족 기이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)가 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

X는 -CH₂-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF₂-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고, 여기서 R은 알킬이고;

G는 -OH 또는 -O^-M⁺이고, 여기서 M은 금속 또는 암모늄 잔기이고;

R₁은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X'는 할로이고;

R'는 알킬 또는 아릴이고;

n은 0 내지 3이되, 단 n이 0인 경우, X는 -CH₂-이다.
제1항에 있어서, 그 후 R₁이 N 헤테로원자를 보유하는 헤테로아릴인 화학식 (VIII)의 화합물을 산화제와 접촉시켜 상응하는 N-옥시드 유도체를 형성하는 추가의 단계 F를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 그 후 화합물 (VIII)을 팔라듐 촉매와 접촉시킴으로써 히드록실-보호기를 제거하여 하기 화학식 (IX)의 화합물을 형성하는 추가의 단계를 포함하는 방법:

<화학식 IX>

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각이 수소이고; R₄가 부틸이고; X가 -CH₂-이고; n이 1이고; Y가 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이고; R₁이 하기 화학식의 잔기인 방법:

상기 식에서,

R₆ 및 R₉는 수소이고;

R₇은 수소 또는 C_1-7알킬이고;

R₈은 수소, 할로겐 또는 C_1-7알킬이다.
제2항에 있어서, R₇이 수소이고; R₈이 플루오로인 방법.
제2항에 있어서, R₇이 C_1-7알킬이고; R₈이 수소인 방법.
제1항에 있어서, R₁이 하기 화학식 (XIa)의 잔기인 방법.

<화학식 XIa>

상기 식에서,

R₆, R₇ 및 R₉는 수소이고;

R₈은 할로겐 또는 C_1-7알킬이다.
제7항에 있어서, R₈이 플루오로인 방법.
제1항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 2 내지 약 12의 pH에서 디옥산, 염화메틸렌, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, 이소프로필 아세테이트, DMF 및 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 용매 중에서 수행하는 방법.
카르복시 활성화제의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)는 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이다.
제10항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅가 수소이고; R₄가 n-부틸이고; Y가 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴인 방법.
제10항에 있어서, 약 5℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 5시간 동안 약 3 내지 약 5의 pH에서 수행하며, 여기서 카르복시-활성화제는 DCC, CDMT 또는 EDCl이고, 용매는 THF/물인 방법.
염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:

<화학식 III>

<화학식 XIII>

<화학식 IV>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)는 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이고;

X'는 할로이고;

R'는 알킬 또는 아릴이다.
제13항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 수소이고; R₄는 C_1-7알킬이고; X'는 클로로이고; R'는 메틸 또는 페닐 또는 톨루일이고; Y는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴인 방법.
제10항에 있어서, R₄가 n-부틸이고; R'가 메틸인 방법.
제10항에 있어서, 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 5시간 동안 약 9 내지 약 10의 pH에서 수행하며, 여기서 염기는 피리딘, DMAP, 트리알킬아민, 수지-결합 염기 또는 후니그(Hunig) 염기이고, 용매는 피리딘, THF 또는 EtOAc인 방법.
적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기와 접촉시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:

<화학식 IV>

<화학식 V>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)는 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이다.
제17항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 수소이고; R₄는 C_1-7알킬이고; X'는 클로로이고; R'는 메틸 또는 페닐이고; Y는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴인 방법.
제17항에 있어서, R₄가 n-부틸이고; R'가 메틸인 방법.
제17항에 있어서, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 4시간 동안 약 8 내지 약 12의 pH에서 수행하며, 여기서 염기는 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨 또는 알킬 리튬이고, 용매는 아세톤 또는 메틸에틸케톤인 방법.
적합한 용매 중에서 임의로는 활성화제의 존재 하에 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:

<화학식 V>

<화학식 VI>

<화학식 VII>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)는 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이고;

X는 -CH₂-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF₂-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고; 여기서, R은 알킬이고;

R₁은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 0 내지 3이되, 단 n이 0인 경우, X는 -CH₂-이다.
제21항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 수소이고; R₄는 C₁ _- ₇알킬이고; X는 -CH₂-이고; Y는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이고; R₁은 하기 화학식 (XIa)의 잔기인 방법:

<화학식 XIa>

상기 식에서,

R₆ 및 R₉는 수소이고;

R₇은 수소 또는 C_1-7알킬이고;

R₈은 수소, 할로겐 또는 C_1-7알킬이다.
제22항에 있어서, R₄는 n-부틸이고; R₁은 하기 화학식의 잔기인 방법:

상기 식에서,

R₇은 수소이고;

R₈은 플루오로이다.
제21항에 있어서, 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 5시간 내지 약 10시간 동안 약 5 내지 약 11의 pH에서 수행하며, 여기서 활성화제는 2-에틸헥산산, 아세트산 또는 이소부티르산이고, 용매는 THF, 디옥산 또는 디메톡시에탄인 방법.
제24항에 있어서, 활성화제의 부재하에 수행하며, 여기서 용매는 MeOH·H₂O 또는 EtOH·H₂O인 방법.
적합한 용매 중에서 적합한 조건 하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물을 포르밀화제와 접촉시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 방법:

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃) 및(또는) (R₄ 및 R₅)는 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이고;

X는 -CH₂-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF₂-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고; 여기서, R은 알킬이고;

R₁은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 0 내지 3이되, 단 n이 0인 경우, X는 -CH₂-이다.
제26항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 수소이고; R₄는 C_1-7알킬이고; X는 -CH₂-이고; Y는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이고; R₁은 하기 화학식 (XIa)의 잔기인 방법:

<화학식 XIa>

상기 식에서,

R₆ 및 R₉는 수소이고;

R₇은 수소 또는 C_1-7알킬이고;

R₈은 수소, 할로겐 또는 C_1-7알킬이다.
제26항에 있어서, R₄는 n-부틸이고; R₁은 하기 화학식의 잔기인 방법:

상기 식에서,

R₇은 수소이고;

R₈은 플루오로이다.
제26항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 20분 내지 약 1시간 동안 수행하며, 여기서 포르밀화제는 HCO₂H/Ac₂O 또는 트리플루오로에틸포르메이트이고, 용매는 EtOAc, 이소프로필아세테이트, t-부틸아세테이트 또는 THF인 방법.
하기 화학식 (I)의 화합물:

<화학식 I>

상기 식에서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃)이 집합적으로 C₄ _- ₇시클로알킬을 형성하되, 단, R₄ 또는 R₅ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나의 치환기, 즉, R₄ 또는 R₅는 수소 또는 메틸이 아니다.
제30항에 있어서, R₅가 수소이고; R₄가 C_2-7알킬인 화합물.
제30항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물:

<화학식 Ib>

상기 식에서,

G는 -OH 또는 -O^-M⁺이고, 여기서 M은 금속 또는 암모늄 잔기이고;

R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃)이 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하되, 단, R₅는 n-부틸이 아니다.
제30항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물:

<화학식 Ia>

.
하기 화학식 (If) 내지 (Ih)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

.
하기 화학식 (VII)의 화합물:

<화학식 VII>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, (R₂ 및 R₃)이 집합적으로 C_4-7시클로알킬을 형성하고;

Y는 히드록시-보호기이고;

X는 -CH₂-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF₂-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고; 여기서, R은 알킬이고;

R₁은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

n은 0 내지 3이되, 단, n이 0인 경우, X는 -CH₂-이고, R₄와 R₅는 상이하다.
제35항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₅ 각각은 수소이고; R₄는 C_1-7알킬이고; X는 -CH₂-이고; Y는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이고; R₁은 하기 화학식 (XIa)의 잔기인 화합물:

<화학식 XIa>

상기 식에서,

R₆ 및 R₉는 수소이고;

R₇은 수소 또는 C_1-7알킬이고;

R₈은 수소, 할로겐 또는 C_1-7알킬이다.
제36항에 있어서, R₄는 n-부틸이고; R₁은 하기 화학식의 잔기인 화합물:

상기 식에서,

R₇은 수소이고;

R₈은 플루오로이다.