CN100439334C - 制备中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备某些为肽脱甲酰基酶抑制剂的抗菌的N-甲酰基羟胺化合物。该方法利用αβ-内酰胺中间体。还要求保护某些光学纯的中间体。

Description

制备中间体的方法
本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备某些抗菌的N-甲酰基羟胺化合物。
肽脱甲酰基酶是在原核生物如细菌中发现的金属肽酶。在原核生物中蛋白质的合成从N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始。在蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)除去；这种活性对蛋白质的成熟是必需的。已经证明细菌生长需要PDF(参见，Chang等，J.Bacteriol.，171卷，4071-4072页(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，176卷，23期，7387-7390页(1994)；Mazel等，EMBO J.，13卷，4期，914-923页(1994))。因为在真核生物中蛋白质合成的启动不依赖于fMet，因此抑制PDF的物质是开发新的抗微生物和抗菌药物的有吸引力的候选物。
于2002年6月14日提交的正在审理中的申请序号为10/171,706的申请(其全部内容在此引入作为参考)和WO02/102790公开了可抑制PDF从而可用作抗菌剂的新的N-甲酰基羟胺化合物。此处所公开的化合物是某些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，其在下文中有更详细的描述。已经发现了制备可用于制备这些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃的中间体的改进方法，该方法利用特别的β-内酰胺中间体。
本发明涉及制备某些中间体的新方法，所述中间体可用于制备某些可用于抑制细菌的N-甲酰基羟胺化合物。
更具体而言，本发明涉及制备式(VIII)化合物的方法：
Figure C0382247100111
其包括：
步骤A：
使式(I)化合物：
与式(II)化合物：
Y-O-NH2    (II)
在羧基活化剂存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(III)化合物的条件下反应：
Figure C0382247100113
然后是步骤B：
使化合物(III)与式(XIII)化合物：
R′-SO2-X′      (XIII)
在碱存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(IV)化合物的条件下反应：
Figure C0382247100114
然后是步骤C：
使化合物(IV)与碱在合适的溶剂中、于适于形成式(V)化合物的条件下反应：
然后是步骤D：
使化合物(V)与式(VI)化合物：
Figure C0382247100122
在合适的溶剂中、任选于活化剂存在下、在适于形成式(VII)化合物的条件下反应：
Figure C0382247100123
然后是步骤E：
使化合物(VII)与甲酰化剂在合适的溶剂中、于适于形成化合物(VIII)的条件下反应；
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或脂肪族基团，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烷基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；
其中：
R为烷基；
G为-OH或
Figure C0382247100131
其中M为金属或铵部分；
R1为芳基或杂芳基；
X′为卤素；
R′为烷基或芳基；且
n为0至3，条件是当n为0时，X为-CH2-。
当所需产物是含有氮杂原子的芳族部分的N-氧化物时，例如，当R1为式(X)、(XIa)和(Xb)时，典型地为吡啶衍生物，在步骤E之后必需进行额外的步骤，即氧化芳环上的N(步骤F)。因此，本发明包括步骤F，该步骤包括使其中R1为含有氮杂原子的杂芳基的式(VIII)化合物与氧化剂反应以形成相应的N-氧化物衍生物。
除了以上包括步骤A至E或F的方法外，本发明还涉及这些步骤中的各个步骤和任何两个或多个连续的步骤。
发明详述
具体而言，本发明提供了制备中间体的方法，所述中间体可用于制备N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，例如式(IX)的化合物：
Figure C0382247100132
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如以上所定义。
为了将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物，使用本领域已知的常规氢解技术除去羟基保护基，例如，通过使式(VIII)化合物与钯催化剂如Pd/BaSO4接触。
R1部分可以是杂芳基，例如氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或二氮杂环4-7烷烃(imidazacyclo4-7alkane)。此处所公开的化合物中的R1部分的具体例子是式(X)的杂芳基：
Figure C0382247100141
其中R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基或甲酰基。
一个更特别的R1部分是式(XIa)的杂芳基：
Figure C0382247100142
其中R6、R7、R8和R9如以上式(X)中所定义，例如，
其中：
a)R6为硝基、烷基、取代的烷基、苯基、羟基、甲酰基、杂烷基芳基、烷氧基、酰基或酰氧基；优选烷基，特别是C1-7烷基；羟基；或烷氧基，特别是C1-7烷氧基；且
R7、R8和R9为氢；或
b)R6、R8和R9为氢；且
R7为烷基、取代的烷基、苯基、卤素、烷氧基或氰基，优选烷基，特别是C1-7烷基；取代的烷基，特别是取代的C1-7烷基，例如-CF3；或烷氧基，特别是C1-7烷氧基；或
c)R6、R7和R9为氢；且
R8为烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、硫代烷氧基、酰氧基、苯基、烷基磺酰基或羧基烷基，优选烷基，特别是C1-7烷基；取代的烷基，特别是-CF3；卤素例如氯、溴或氟；或羧基烷基；或
d)R6、R7和R8为氢；且
R9为烷基、卤素或羟基；或
e)R7和R9为氢；且
R6和R8中的每一个独立地为卤素、烷基、取代的烷基、苯基或氰基；或
f)R7和R9中的每一个为烷基或取代的烷基；且
R6和R8为氢；或
g)R6和R9为氢；
R7为烷基或取代的烷基；且
R8为硝基；或
h)R8和R9为氢；
R6为氰基；且
R7为烷氧基；或
i)R7和R8为氢；且
R6为烷基、取代的烷基、烷氧基或SCN；且
R9为烷基或取代的烷基；或
j)R6和R7为氢；
R8为硝基或卤素；且
R9为烷基或取代的烷基；或
k)R6、R7、R8和R9为氢；或
l)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成苯基，优选被羟基取代；且
R8和R9为氢；或
m)R6和R7为氢；且
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成苯基；或
n)n为0；或
o)n为0；
R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基或卤素；更特别地，R6、R7、R8和R9为氢；或
p)n为0；
R6、R8和R9为氢；且
R7为烷基；或
q)n为0；
R6、R7和R9为氢；且
R8为烷基或卤素。
在另一个实施方案中，R1为式(Xb)：
其中：
R6、R7、R8和R9如以上式(X)中所定义；特别地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成苯基；且R6和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1为式(XI)：
Figure C0382247100162
其中R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基或烷氧基，例如，
其中：
a)R6和R8为氢；
R9为氢或烷基；且
R7为烷基、取代的烷基或苯基；或
b)R6、R7和R9为氢；且
R8为卤素、烷基或取代的烷基；或
c)R7、R8和R9为氢；且
R6为羟基。
在一个特别有用的实施方案中，杂芳基是式(XIa)：
Figure C0382247100171
其中R6、R7、R8和R9如以上式(XI)中所定义，特别地，其中R6、R7和R9为氢且R8为氟。
在另一个实施方案中，R1为未取代的苯基或被烷氧基例如甲氧基或芳氧基例如苯氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为式(XII)：
Figure C0382247100172
其中R10和R11中的每一个独立地为氢或卤素。特别地，R10和R11均为氢或均为卤素。
在式(I)的化合物中，M为金属，典型地单价或二价金属或铵部分。典型的金属包括Mg、Ca、Na、K、Li等。铵部分是下式的结构：
Figure C0382247100173
其中R″为氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
铵部分可以为外消旋的或为手性的。铵部分的例子有R-α-甲基苄基铵。R″基团的例子包括氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲基苄基等。
除非另外说明，否则说明书中所用的下列术语具有以下含义。
术语“环烷烃”或“环烷基”含有3-至7-个环碳原子，为例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氮杂环4-7烷烃”含有1个环杂原子，其为氮。其含有4-7个、特别是4-或5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“硫氮杂环4-7烷烃”含有2个环杂原子，氮和硫。其含有4-7个、特别是5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“二氮杂环4-7烷烃”含有2个环杂原子，其均为氮。其含有4-7个、特别是5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“脂肪族基团”是指饱和或不饱和的脂肪族基团，例如烷基、链烯基或炔基、环烷基或取代的烷基，包括含1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。不论在何处出现，“烷基”或“烷”优选为饱和的脂肪族基团或环烷基，更优选C1-7烷基，特别是C1-4烷基。“烷基”或“烷”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基，特别是正丁基。
术语“取代的烷基”是指被一个或多个取代基、优选被1-3个取代基取代的烷基，所述的取代基包括但不限于例如卤素、低级烷氧基、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等。取代的烷基的例子包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟甲基、1-或2-羟乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基等。
术语“芳基”或“芳”是指6-14个碳原子的芳族碳环基，其含有单个环，包括但不限于例如苯基；或多个稠环，包括但不限于例如萘基或蒽基；特别是苯基。
术语“杂芳基”或“HetAr”是指4-至7-元的单环芳族杂环或由4-至7-元的单环芳族杂环组成的双环以及稠合在苯上的环。杂芳基在环中含有至少一个杂原子，优选一个或两个杂原子，所述的杂原子包括但不限于例如N、O和S。优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括但不限于C1-7烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基和甲酰基。
此处所用的术语“羰基氨基”是指-NHC(O)-基团，其中基团的氨基部分与芳基或杂芳基相连，基团的羰基部分与氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或二氮杂环4-7烷烃相连。
术语“杂烷基”是指在基团中含有一个或多个杂原子作为主链、支链或环链的一部分的以上所定义的饱和或不饱和的C1-10烷基，特别是C1-4杂烷基。杂原子可以独立地选自-NR-，其中R为氢或烷基、-S-、-O-和-P-；优选-NR-，其中R为氢或烷基；和/或-O-。杂烷基可以在杂原子上(如果有可利用的价键)或在碳原子上与分子的其余部分相连。杂烷基的例子包括但不限于基团例如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
杂烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基、优选被1-3个取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基、羧基和特别是苯基。基团中的杂原子和碳原子均可以被取代。杂原子也可以是氧化形式。
此处所用的术语“烷氧基”是指与氧原子连接的C1-10烷基，或优选C1-7烷氧基，更优选C1-4烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
此处所用的术语“酰基”是指基团-(O)CR，其中R为烷基，特别是C1-7烷基，例如甲基。酰基的例子包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
此处所用的术语“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R为氢、烷基，特别是C1-7烷基，例如甲基或乙基，或苯基或以上所定义的取代的烷基。
此处所用的术语“烷氧羰基”是指基团-COOR，其中R为烷基，特别是C1-7烷基，例如甲基或乙基。
此处所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟、碘，特别是氟。
此处所用的术语“硫代烷氧基”是指基团-SR，其中R为以上所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
此处所用的术语“杂烷基芳基”是指被芳基、特别是苯基取代的杂烷基例如-O-CH2-。苯基本身也可以被一个或多个取代基所取代，所述的取代基例如卤素、特别是氟和氯；和烷氧基例如甲氧基。
此处所用的术语“烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R为烷基，特别是C1-7烷基，例如甲基磺酰基。
“保护基”是指具有以下特征的化学基团：1)可以以良好的产率与所希望的官能团选择性地反应以得到被保护的底物，该被保护的底物对所设计的需针对其进行保护的反应是稳定的；2)可以被选择性地从被保护的底物上除去以得到所需的官能团；和3)可以以良好的产率被与所设计的反应中存在的或产生的其它官能团相容的试剂除去。合适的保护基的例子可以在Greene等，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，Inc.，NY(1999)中找到。优选的羟基保护基包括苄基、Fmoc、TBDMS、对光不稳定的保护基，例如Nvom、Mom和Mem。其它优选的保护基包括NPEOC和NPEOM。
可以理解的是：此处所公开的化合物可以以光学异构体、外消旋物或非对映异构体形式存在。具体而言，在此处所公开的其中R4和R5不相同的化合物中，与R4和R5基团相连接的碳原子是手性中心，所述化合物可以以R、S或外消旋形式存在。优选本发明的方法制备R光学纯形式。所述的“光学纯”是指对映体纯度大于50％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％。可以使用化合物(I)的光学纯R异构体，在这种情况下，对于相同的手性碳而言，合成中所有随后的化合物均为R光学纯形式。如果用光学纯化合物作为起始原料，则在以后的步骤中可避免从不需要的非对映体中进行纯化。所述的R形式的化合物(I)如下式所示：
Figure C0382247100201
其中R2、R3、R4和R5如以上所定义。化合物(I)的光学纯形式是新的，条件是当R4或R5中的一个为氢时，另一个取代基，即R4或R5不为氢或甲基。在式(I)的新化合物的一个具体实施方案中，R5为氢且R4为C2-10烷基，在一个更具体的实施方案中为C2-7烷基，在一个甚至更具体的实施方案中为C4烷基。
在式(I)的光学纯化合物的进一步的实施方案中，R2、R3和R5为氢且R4为烷基；所述的化合物具有结构(Ia)：
Figure C0382247100211
在化合物(I)的另一个实施方案中，R4为正丁基，其中所述的化合物具有结构(Ib)：
Figure C0382247100212
在另一个实施方案中，R2、R3和R5为氢且R4为正丁基；所述的化合物具有结构(Ic)：
Figure C0382247100213
式(I)的光学纯化合物的更具体的实施例如下：
Figure C0382247100214
Figure C0382247100221
或者，可以使用外消旋形式的化合物(I)，然后可以在以后的步骤中拆分R形式并将R形式用于随后的步骤。例如，在打开β-内酰胺环后形成了该化合物，即化合物(VII)，步骤D的产物可以被拆分成其RS和SS非对映体并且仅将RS非对映体用于随后的步骤。化合物(VII)的RS非对映体如下所示：
Figure C0382247100222
其中R2、R3、R4、R5、Y、X、R1和n如以上所定义，条件是R4和R5不相同。
使用本领域已知的标准技术对非对映异构体进行拆分，例如，使用硅胶柱色谱法和乙酸乙酯/己烷溶剂系统(参见，例如“Advanced OrganicChemistry”，第5版，J.March编辑，John Wiley and Sons，NY(2001)，第4章中所教导的方法)。
在此处所公开的化合物中，以下含义单独地或以任何亚组合构成具体的实施方案。
1.R1为式(IIa)的杂芳基，其中R6、R7和R9为氢且R8为甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8为氢且R9为氟；或者R6、R8和R9为氢且R7为乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9为氢且R6为羟基；或者R7和R8为氢，R6为甲氧基且R9为甲基；或者R1为式(IIIa)的杂芳基，其中R6、R7和R9为氢且R8为氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9为氢且R7为乙基；优选R1为其中R6、R8和R9为氢且R7为乙基的式(IIa)的杂芳基或其中R6、R7和R9为氢且R8为氟的式(IIIa)的杂芳基。
2.X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X为-CH2-；
3.R4为烷基，优选C1-7烷基，例如正丁基；
4.n为1。
已知温度和压力对于进行本发明的任何步骤、即步骤A至E而言不是关键。一般地，对于任何步骤，通常使用的温度为约-10℃至约150℃，优选约0℃至约80℃。为了方便通常使用大气压力；但是已知气压的改变不产生有害影响。已知氧对该方法无害，因此为了方便，各个步骤可以在环境气氛下进行，但是如果需要，也可以使用惰性气氛例如氮或氩。为了方便，通常使用等摩尔量的反应物；但是相对于其它反应物，摩尔比可以为约1至2当量。各个步骤的pH通常为约2至约12。各个步骤所用的溶剂通常为有机溶剂，但是在一些情况下也可以使用水性/有机溶剂。合适的溶剂的例子包括二噁烷、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、THF、乙酸异丙酯、DMF、醇，特别是高级支链醇，如叔丁醇等。
对于步骤A，典型的温度为约0℃至约50℃，优选约5℃至约35℃；典型的反应时间为约1小时至约10小时，优选约2小时至约5小时。通常使用的pH为约2至约7，优选约3至约5，更优选约4。羧基活化剂可以是例如DCC、CDMT、EDCl等。所用的羧基活化剂的量通常为相对于化合物(I)约0.5至约2摩尔当量。溶剂为水或水与一种或多种有机溶剂的混合物，所述的有机溶剂例如THF、二噁烷、醇如甲醇、乙醇等。溶剂的具体例子包括THF/水和水。当在该方法中使用化合物(I)的铵盐时，将该盐溶解在含有至少1摩尔当量碱的水中，所述的碱例如碱金属氢氧化物，如NaOH和KOH；加入碱是为了释放游离胺，其被萃取到有机相中，将水相用于偶联反应。
对于步骤B，典型的温度为约-20℃至约25℃，更典型地约-5℃至约5℃；典型的反应时间为约1小时至约2小时，更典型地约2小时至约5小时。对于步骤B，不应使用醇溶剂。对于反应物(XIII)，X′优选为氯且R′优选为低级烷基或苯基，最典型的是CH3SO2Cl和甲苯磺酰氯。步骤B的pH为碱性，典型地为约9至约10。步骤B所用的碱可以是本领域已知的可活化化合物(III)的羟基的任何常规的碱，所述碱的用量为使羟基活化的量，其相对于化合物(III)为至少约1摩尔当量。碱也可以用作溶剂，在这种情况下，其以超过上述量的溶剂化量存在。可以使用的碱的例子包括吡啶、DMAP、三烷基胺例如三甲胺、树脂结合的碱、Hunig碱等。特别的溶剂为吡啶、THF或EtOAc。
对于环合步骤C，典型的温度为约20℃至约150℃，更典型地约40℃至约80℃；典型的反应时间为约1小时至约20小时，更典型地约2小时至约4小时。步骤C的pH为碱性，典型地约8至约12。步骤B中所用的碱可以是本领域已知的能将化合物(IV)的酰胺基团脱质子的任何碱。合适的碱的例子包括无机的或有机的碱，例如碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠、烷基锂如丁基锂等。所使用的碱的量为可脱去质子的量，其通常为相对于化合物(IV)量的摩尔过量，例如相对于化合物(IV)约1-5当量。对于某些溶剂，例如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷等，可能必须使用催化量的相转移催化剂，例如三烷基芳基铵盐或四烷基铵盐如氯化四丁基铵或溴化四丁基铵。溶剂的例子有酮，例如丙酮或甲基乙基酮。
对于步骤D，典型的温度为约30℃至约150℃，更典型地约60℃至约80℃；典型的反应时间为约3小时至约20小时，更典型地约5小时至约10小时。步骤D的pH典型地为约5至约11。步骤D的活化剂为可以将β-内酰胺酮基氧质子化的化合物，所述的活化剂包括例如温和的(弱的)有机酸，如支链或直链羧酸，例如2-乙基己酸、乙酸、异丁酸等。如果使用含水醇溶剂，则不需要活化剂；含水醇溶剂的例子包括MeOH·H2O、EtOH·H2O等。如果使用活化剂，则典型的溶剂为THF、二噁烷或二甲氧基乙烷。如果使用活化剂，则其用量为可质子化的量，其通常为相对于化合物(V)约0.1摩尔当量至约2摩尔当量。
对于步骤E，典型的温度为约-30℃至约50℃，更典型地约0℃至约25℃；典型的反应时间为约10分钟至约5小时，更典型地约20分钟至约1小时。步骤E的pH不是关键，可以有相当大的变化。对于步骤E，溶剂不应为醇溶剂。甲酰化剂可以是例如HCO2H/Ac2O、甲酸三氟乙酯等，并且以可甲酰化的量存在，其通常为相对于化合物(VII)约1摩尔当量至约2摩尔当量。典型的溶剂为EtOAc、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯或THF。
对于步骤F，典型的温度为约10℃至约35℃，更典型地约20℃至约22℃；典型的反应时间为约60分钟至约18小时，更典型地约4小时至约8小时。步骤F的pH典型地为约4至约8。步骤F的溶剂典型地为有机溶剂，即乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷等。氧化剂可以是本领域已知的常规氧化剂，例如在March，“Advanced Organic Chemistry”，第19章，第5版，Wiley Interscience，NY中所公开的那些，其在此引入作为参考。典型的氧化剂包括脲/过氧化氢与邻苯二甲酸酐、单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)、MCPBA、过硫酸氢钾制剂(由Aldrich获得)等。
关于起始原料的制备未具体进行描述，这些化合物是已知的或可以用类似于与本领域已知的方法或如下文实施例中所述进行制备。
使用了以下缩略语：
Ac＝乙酰基
CDMT＝氯代二甲氧基三嗪
DIEA＝二异丙基乙基胺
DCC＝二环己基碳二亚胺
DMAP＝二甲氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
2-EHA＝2-乙基己酸
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基
HPLC＝高效液相色谱
MeOH＝甲醇
Mom＝甲氧基甲基醚
Mem＝甲氧基乙氧基甲基醚
NPEOC＝4-硝基苯乙基氧基羰基
NPEOM＝4-硝基苯乙基氧基-甲基氧基羰基
Nvom＝硝基藜芦基氧基甲基醚(nitroveratryl oxymethyl ether)
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TMSCl＝三甲基氯硅烷
RT＝室温
THF＝四氢呋喃
以下实施例举例说明了本发明的方法，但是不应被理解为对本发明的限制。
反应流程图I
Figure C0382247100261
以下实施例中的产物编号是指在以上最近的反应流程图I中所述的产物编号。
产物A3
在烧瓶中加入2.80g(19.2mmol)A1、80ml THF、20ml水和4.73g(38.4mmol)A2。将所得溶液在室温下搅拌，用2N HCl酸溶液将该溶液的pH调节至4.2-4.5。
在15分钟内分三份(2.12g，2.26g，1.14g)加入5.52g(28.8mmol)EDCI。将所得溶液在室温下搅拌2小时，在反应期间将该溶液的pH调节至4.2-4.5。用HPLC监测反应进程。在反应完成后，减压蒸发THF，用3×70ml乙酸乙酯萃取残余物，将合并的有机相依次用2×50ml 10％柠檬酸溶液、50ml水、2×50ml 5％碳酸氢钠溶液和50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，得到2.4g A3(产率94％)。
产物A4
在烧瓶中加入7.53g(30mmol)A3和30ml吡啶。用冰-盐浴将所得溶液冷却至0±2℃。然后，缓慢加入2.78ml(36mmol)甲磺酰氯，并将温度保持在0±2℃达1.5小时。在用HPLC监测到反应完成后，将混合物倾入冷的120ml 1N HCl中，用2×100ml乙酸乙酯萃取。将有机相用2×70ml 1NHCl洗涤至水相呈酸性，然后用100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，得到9.87g A4(产率～100％)。
产物A5
在烧瓶中加入16.07g(116mmol)碳酸钾(粉末状)、631ml丙酮。将该混悬液加热至回流。然后，缓慢加入(30分钟)在91ml丙酮中的12.49g(38mmol)A4。将所得混合物在回流下搅拌1小时。在用HPLC监测到反应完成后，将混悬液通过硅藻土过滤并用200ml乙酸乙酯洗涤。浓缩有机溶剂，用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 1N HCl、100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压浓缩有机溶剂，得到7.96g A5(液体，产率90％)。
Figure C0382247100281
当A5为外消旋物时，与手性A6相连接产生两个非对映体A7和A7′，它们可以通过用EtOAc和己烷(1∶1)作为洗脱系统的硅胶柱被分离。A7为从硅胶柱上洗脱下来的第二个级分，通过与用其它方法得到的真实样品比较对其进行了鉴定。
打开A5中的β-内酰胺环有多种方法。打开内酰胺环的结果总结于表1中。
表1.A5与A6偶联的反应条件与结果
Figure C0382247100282
产物A7和A7′
在烧瓶中加入1.165g(5mmol)A5、10ml THF、1.24g(6mmol)A6和0.2ml(1.25mmol)2-乙基己酸。将所得溶液加热至回流(70℃)达7小时，用HPLC监测反应。蒸发THF，将残余物溶解在100ml乙酸乙酯中。将有机层依次用25ml水、25ml饱和碳酸氢钠、25ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩有机溶剂，得到油状物，通过在硅胶柱上分离将其进一步纯化，得到0.95g A7和0.85g A7′(总产率84％)。
产物A8
在小烧瓶中加入0.35g(3.43mmol)乙酸酐，冷却至＜10℃。然后，向其中缓慢加入(25分钟)0.50g(10.8mmol)甲酸(96％)。加完后，使溶液温热至室温并在该温度下搅拌30分钟。
在烧瓶中加入0.62g(1.40mmol)A7和5ml乙酸乙酯。用冰-盐浴将溶液冷却至-3至0℃。然后，缓慢加入(30分钟)以上步骤制备的溶液。加完后，反应完成(用HPLC监测)。将溶液用100ml乙酸乙酯稀释，依次用25ml水、2×25ml饱和碳酸氢钠、25ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，得到0.61g A8。
也可以用碱、例如氢氧化锂打开内酰胺环。如下所述，在后处理之后以91.5％的产率得到高纯度的开环产物。
Figure C0382247100291
在烧瓶中加入1.165g(5mmol)A5、15ml THF、5ml甲醇。将所得溶液冷却至0℃。然后，加入在5ml水中的0.25g氢氧化锂一水合物。搅拌溶液，使其温热至22℃达18小时。在用HPLC监测到反应完成后，用2N HCl调节混合物的pH至2。除去有机溶剂，用2×50ml乙酸乙酯萃取残余物并用2×30ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，以91.5％的产率得到1.15g高纯度的所需产物。
反应流程图II
Figure C0382247100301
以下实施例中的产物编号是指在以上最近的反应流程图II中所述的产物编号。
化合物C3
从(2R)-2-(羟甲基)己酸起始：
在装配有机械搅拌器、数字温度计和氮气入口-出口的5L、4-颈圆底烧瓶中加入102.39g(2R)-2-(羟甲基)己酸、123.0g O-苄基羟胺盐酸盐和2.25L水。通过加入1当量的NaOH将pH调节至pH为4-5。将反应混合物在18℃±3℃(外部温度：15-18℃)下搅拌30分钟，得到混浊的溶液。在60分钟的时间内分6份加入161.3g 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(EDCI)，同时将内部温度保持在18℃±3℃(外部温度：10℃±3℃)。用50ml水洗涤漏斗一次。将稠混悬液在20℃±3℃下搅拌2小时。通过聚丙烯滤布和瓷漏斗过滤固体，然后用0.5L水洗涤烧瓶和滤饼一次。将滤饼在20℃±3℃(室内真空度)下风干2小时，然后将湿滤饼(～265g重)在65℃±3℃(15mbar)下干燥24小时，得到162g(2R)-2-(羟甲基)-N-(苯基甲氧基)己酰胺(C3)，为白色固体，产率95％。m.p.100-102℃；[α]D 25＝+0.556(c，1.0，MeOH)。
从钠盐起始：
在装配有机械搅拌器、数字温度计和氮气入口-出口的5L、4-颈圆底烧瓶中加入117.8g(2R)-2-(羟甲基)己酸钠盐、123.0g O-苄基羟胺盐酸盐和2.25L水。
将反应混合物在18℃±3℃(外部温度：15-18℃)下搅拌30分钟，得到混浊的溶液。在60分钟的时间内分6份加入161.3g 1-[3-(二甲氨基)丙 基]-3-EDCI，同时将内部温度保持在18℃±3℃(外部温度：10℃±3℃)。用50ml水洗涤漏斗一次。将稠混悬液在20℃±3℃下搅拌2小时。通过聚丙烯滤布和瓷漏斗过滤固体，然后用0.5L水洗涤烧瓶和滤饼一次。将滤饼在20℃±3℃(室内真空度)下风干2小时，然后将湿滤饼(～265g重)在65℃±3℃(15mbar)下干燥24小时，得到162g(2R)-2-(羟甲基)-N-(苯基甲氧基)己酰胺(C3)，为白色固体，产率95％。m.p.100-102℃；[α]D 25＝+0.556(c，1.0，MeOH)。
从R-α-甲基苄基铵盐起始：
在装配有机械搅拌器、数字温度计和氮气入口-出口的12L、4-颈圆底烧瓶中加入300g(2R)-2-(羟甲基)己酸R-α-甲基苄基铵盐和1.12L水以及2.2L叔丁基甲基醚。在20分钟的时间内将混悬液冷却至内部温度为18-22℃，加入94.24g含水NaOH溶液(50％w/w)。将溶液搅拌30分钟并分离各层。用2.2L叔丁基甲基醚洗涤水层。分离各层，保留含有(2R)-2-(羟甲基)己酸钠盐的水层，如实施例1中所述进行处理，得到化合物3，产率91％。m.p.100-102℃；[α]D 25＝+0.556(c，1.0，MeOH)。
或者，如实施例2中所述，在该步骤中也可以使用相应的(2R)-2-(羟甲基)己酸的钾盐、锂盐或钙盐。
另外，如实施例3中所述，在除去胺成分后，可以使用任何其它(2R)-2-(羟甲基)己酸的铵盐。
化合物C3→C4
在烧瓶中加入7.53g(30mmol)C3和15ml吡啶。用冰-盐浴将所得溶液冷却至0±4℃。然后，缓慢加入2.78ml(42mmol)甲磺酰氯并将温度保持在0±4℃达2小时。在用HPLC监测到反应完成后，通过在-5±5℃下缓慢加入95ml 2N HCl使混合物停止反应，然后温热至室温并在该温度下搅拌2小时。过滤固体，用水(30ml)洗涤，在干燥箱中于50℃下干燥14小时，得到9.86g C4(产率～100％)；[α]D 25＝+5.901(c，1.0，MeOH)。
化合物C5
Figure C0382247100331
在烧瓶中加入3.86g(27.8mmol)碳酸钾、50ml THF和0.3g溴化四丁基铵。将混悬液加热至40℃并在该温度下搅拌30分钟。然后，一次性加入3.0g(9.1mmol)C4。将混合物加热至60℃并在该温度下搅拌1小时。在用HPLC监测到反应完成后，过滤固体并用20ml THF洗涤。浓缩有机溶剂至8.58ml/g(THF/C5)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。纯的C5：[α]D 25＝+24.63(c，1.0，MeOH)。
Figure C0382247100332
化合物C6
在烧瓶中加入在20ml THF中的2.12g(9.1mmol)以上实验中得到的C5、2.26g(10.9mmol)Y5a和0.8ml 2-乙基己酸。将所得溶液加热至回流(70℃)达8小时，用HPLC监测反应。蒸发THF，将残余物溶解在50ml乙酸乙酯中。
将有机层依次用20ml水、2×20ml 1N HCl溶液、20ml饱和碳酸氢钠和20ml盐水洗涤。浓缩有机溶剂，得到在21ml乙酸乙酯中的3.78g C6(产率94％)，其被用于下一步骤。纯的C6：[α]D 25＝-74.43(c，1.0，MeOH)。
步骤C6+C7→C8
Figure C0382247100341
在烧瓶中加入22.6g(0.22mol)乙酸酐，冷却至＜10℃。然后，向烧瓶中缓慢加入(25分钟)32.3g(0.674mol)甲酸(96％)，将温度保持在5-10℃。加完后，使溶液温热至室温，并在该温度下搅拌30分钟。
在烧瓶中加入36g(81.4mol)C6和200ml乙酸乙酯。用甲醇-冰浴将溶液冷却至-5℃至-10℃。然后，缓慢加入(30分钟)以上步骤中制备的溶液。在反应完成后(用HPLC监测)，将溶液用100ml水稀释，使其温热至10℃并搅拌20分钟。将有机层依次用3×100ml饱和碳酸氢钠、100ml盐水洗涤。加入374ml乙酸乙酯，在室内真空度下蒸镏乙酸乙酯直至残余物体积为约274ml。将溶液加热至＞50℃，加入822ml庚烷，同时保持温度＜50℃。将溶液冷却至10℃，用Plant A11引入晶种。将混悬液温度保持在0-5℃达4小时，然后温热至室温(24℃)达14小时，冷却至-5℃至-10℃达3小时。过滤固体，用100ml冷庚烷/乙酸乙酯(4/1体积比)洗涤并干燥，得到24.0g C8，产率63％。纯的C8：[α]D 25＝-97.02(c，1.0，MeOH)。

Claims (27)

1.制备式(VIII)化合物的方法：
Figure C038224710002C1
该方法包括：
步骤A：
使式(I)化合物：
Figure C038224710002C2
与式(II)化合物：
Y-O-NH2        (II)
在羧基活化剂存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(III)化合物的条件下反应：
Figure C038224710002C3
然后是步骤B：
使化合物(III)与式(XIII)化合物：
R′-SO2-X′    (XIII)
在碱存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(IV)化合物的条件下反应：
Figure C038224710003C1
然后是步骤C：
使化合物(IV)与碱在合适的溶剂中、于适于形成式(V)化合物的条件下反应：
Figure C038224710003C2
然后是步骤D：
使化合物(V)与式(VI)化合物：
Figure C038224710003C3
在合适的溶剂中、任选于活化剂存在下、在适于形成式(VII)化合物的条件下反应：
Figure C038224710003C4
然后是步骤E：
使化合物(VII)与甲酰化剂在合适的溶剂中、于适于形成化合物(VIII)的条件下反应；
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或脂肪族基团，或者R2和R3共同形成C4-7环烷基，和/或R4和R5共同形成C4-7环烷基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；
其中：
R为烷基；
G为-OH或，其中M为金属或铵部分；
R1为芳基或杂芳基；
X′为卤素；
R′为烷基或芳基；且
n为0至3，条件是当n为0时，X为-CH2-。
2.权利要求1的方法，其后进行额外的步骤F，该步骤包括使其中R1为含有氮杂原子的杂芳基的式(VIII)化合物与氧化剂反应，形成相应的N-氧化物衍生物。
3.权利要求1的方法，其后进行额外的步骤，即，通过使化合物(VIII)与钯催化剂接触除去羟基保护基，形成式(IX)的化合物：
Figure C038224710004C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的方法，其中R2、R3和R5中的每一个均为氢；R4为丁基；X为-CH2-；n为1；Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；且R1为下式：
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢或C1-7烷基；且
R8为氢、卤素或C1-7烷基。
5.权利要求4的方法，其中R7为氢；且R8为氟。
6.权利要求4的方法，其中R7为C1-7烷基；且R8为氢。
7.权利要求1的方法，其中R1为式(XIa)：
其中：
R6、R7和R9为氢；且
R8为卤素或C1-7烷基。
8.权利要求7的方法，其中R8为氟。
9.权利要求1的方法，其在0℃至80℃的温度下、于2至12的pH下、在一种或多种选自二噁烷、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺和醇的溶剂中进行。
10.权利要求1的方法，其中：
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或烷基，或者R2和R3共同形成C4-7环烷基，和/或R4和R5共同形成C4-7环烷基；且
Y为羟基保护基；
11.权利要求10的方法，其中R2、R3和R5为氢；R4为正丁基；且Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
12.权利要求1的方法，其中步骤A在5℃至35℃的温度下、于3至5的pH下进行2小时至5小时，其中的羧基活化剂为二环己基碳二亚胺、氯代二甲氧基三嗪或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，溶剂为水与四氢呋喃的混合物。
13.权利要求1的方法，其中R2、R3和R5中的每一个均为氢；R4为C1-7烷基；X′为氯；R′为甲基或苯基或甲苯基；且Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
14.权利要求13的方法，其中R4为正丁基；且R′为甲基。
15.权利要求1的方法，其中步骤B在-5℃至5℃的温度下、于9至10的pH下进行2小时至5小时，其中的碱为吡啶、二甲氨基吡啶、三烷基胺、树脂结合的碱或Hunig碱，溶剂为吡啶、四氢呋喃或乙酸乙酯。
16.权利要求1的方法，其中R2、R3和R5中的每一个均为氢；R4为C1-7烷基；X′为氯；R′为甲基或苯基；且Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
17.权利要求16的方法，其中R4为正丁基；且R′为甲基。
18.权利要求16的方法，其中步骤C在40℃至80℃的温度下、于8至12的pH下进行2小时至4小时，其中的碱为碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠或烷基锂，溶剂为丙酮或甲基乙基酮。
19.权利要求1的方法，其中R2、R3和R5中的每一个均为氢；R4为C1-7烷基；X为-CH2-；Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；且R1为式(XIa)的部分：
Figure C038224710006C1
或
Figure C038224710006C2
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢或C1-7烷基；且
R8为氢、卤素或C1-7烷基。
20.权利要求19的方法，其中R4为正丁基；且R1为下式的部分：
Figure C038224710007C1
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢；且
R8为氟。
21.权利要求1的方法，其中步骤D在60℃至80℃的温度下、于5至11的pH下进行5小时至10小时，其中的活化剂为2-乙基己酸、乙酸或异丁酸，溶剂为四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。
22.权利要求1的方法，其中步骤D在60℃至80℃的温度下、于5至11的pH下、在不存在活化剂的条件下进行5小时至10小时，且其中的溶剂为MeOH·H2O或EtOH·H2O。
23.权利要求19的方法，其中R4为正丁基；且R1为下式的部分：
Figure C038224710007C2
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢；且
R8为氟。
24.权利要求1的方法，其中步骤E在0℃至25℃的温度下进行20分钟至1小时，其中的甲酰化剂为HCO2H/Ac2O或甲酸三氟乙基酯，溶剂为EtOAc、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯或四氢呋喃。
25.具有式(VII)结构的化合物：
Figure C038224710008C1
其中：
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或烷基，或者R2和R3共同形成C4-7环烷基；
Y为羟基保护基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；
其中：
R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0至3，条件是当n为0时X为-CH2-，R4和R5不相同。
26.权利要求25的化合物，其中R2、R3和R5中的每一个均为氢；R4为C1-7烷基；X为-CH2-；Y为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；且R1为式(XIa)的部分：
Figure C038224710008C2
或
Figure C038224710008C3
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢或C1-7烷基；且
R8为氢、卤素或C1-7烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R4为正丁基；且R1为下式的部分：
Figure C038224710009C1
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢；且
R8为氟。
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