ES2321504T3 - Proceso para la preparacion de productos intermedios. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII). ** ver fórmula** que comprende la etapa A: puesta en contacto de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** con un compuesto de fórmula (II) ** ver fórmula** Y - O - NH2 en presencia de un agente activador del grupo carboxilo en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (III) ** ver fórmula** seguida de la etapa B: puesta en contacto del compuesto (III) con un compuesto de fórmula (XIII) (II) R''- SO2- X '' (XIII) en presencia de una base en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (IV) ** ver fórmula** seguida de la etapa C: puesta en contacto del compuesto (IV) con una base en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (V) ** ver fórmula** seguida de la etapa D: puesta en contacto del compuesto (V) con un compuesto de fórmula (VI) ** ver fórmula** en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de un activador, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (VII) seguida de la etapa E: puesta en contacto del compuesto (VII) con un agente formilante en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar el compuesto (VIII); en el que Y es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) forman colectivamente un cicloalquilo C4-7; X es -CH 2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF 2-, -C=N(OR)- o -CH(F)-; en el que R es alquilo; G es -OH o -O - M + , en el que M es un metal o una fracción de amonio; R 1 es arilo o heteroarilo; X'' es halógeno; R'' es alquilo o arilo; y n es 0 a 3, siempre que cuando n sea 0, X es -CH2-.
Description
Proceso para la preparación de productos
intermedios.
La invención se dirige a un proceso para la
preparación de productos intermedios que son útiles para preparar
determinados compuestos antibacterianos de
N-formilhidroxilamina.
La peptidodeformilasa es una metalopeptidasa que
se encuentra en organismos procarióticos como las bacterias. En los
organismos procarióticos, la síntesis de proteínas se inicia con
N-formilmetionina (fMet). Después de la iniciación de la
síntesis de proteínas, la enzima peptidodeformilasa (PDF) elimina el
grupo formilo; esta actividad es esencial para la maduración de las
proteínas. Se ha demostrado que se requiere enzima PDF para el
crecimiento bacteriano (véase Chang y col., J. Bacteriol., vol. 171,
págs. 4071-4072 (1989); Meinnel y col., J.
Bacteriol., vol. 176, nº 23, págs. 7387-7390 (1994);
Mazel y col., EMBO J., vol. 13, nº 4, págs. 914-923
(1994)). Dado que la síntesis de proteínas en los organismos
eucarióticos no depende de fMet para su iniciación, los agentes que
inhiben a la enzima PDF son candidatos atractivos para el desarrollo
de nuevos fármacos antimicrobianos y antibacterianos.
El documento WO 99/39704 describe la preparación
de dimetilamida de ácido 1-{[(formilhidroxiamino)metil]
hexanoil}pirrolidina-2S-carboxílico,
en que el enlace amida con el átomo de nitrógeno del anillo
pirrólico se forma usando éster pentafluorofenílico de ácido
[(benciloxiformilamino)metil]hexanoico como
reactivo.
La publicación SYNLETT, vol 11, 1998, páginas
1189-1190, describe un proceso para la preparación
de derivados
N-acil-N-hidroxi-beta-aminoácidos
partiendo de un ácido beta-hidroxicarboxílico que
también se convierte en beta-lactama para
reaccionar con una amina y dar el derivado amídico.
La solicitud pendiente de tramitación con el nº
de serie 10/171.706, presentada el 14 de junio de 2002 (US
2003045479) y el documento WO 02/102790 describen nuevos compuestos
de N-formilhidroxilamina que inhiben a la enzima PDF y que,
por lo tanto, son útiles como agentes antibacterianos. Los
compuestos descritos en esos documentos son determinados
N-[1-oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)propil]-(carbonilaminoaril
o
-heteroaril)-azacicloalcanos_{4-7}
o -tiazacicloalcanos_{4-7} que se describen más
adelante con mayor detalle. Se ha descubierto un proceso mejorado
para la preparación de productos intermedios útiles para preparar
estos
N-[1-oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carbonilaminoaril
o -heteroaril)azacicloalcanos_{4-7} o
-tiazacicloalcanos_{4-7} que utiliza un producto
intermedio \beta-lactámico particular.
La presente invención se dirige a un proceso
nuevo para la preparación de determinados productos intermedios
útiles para preparar determinados compuestos de
N-formilhidroxilamina de utilidad para la inhibición
de bacterias.
De manera más específica, la presente invención
se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula (VIII)
que comprende la etapa
A:
puesta en contacto de un compuesto de fórmula
(I)
con un compuesto de fórmula
(II)
(II)Y-O-NH_{2}
\newpage
en presencia de un agente activador
del grupo carboxilo, en un disolvente adecuado, en condiciones
adecuadas para formar un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de la etapa
B:
puesta en contacto del compuesto (III) con un
compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R'-SO_{2}-X'
en presencia de una base en un
disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar un
compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de la etapa
C:
puesta en contacto del compuesto (IV) con una
base en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para
formar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de la etapa
D:
puesta en contacto del compuesto (V) con un
compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de un activador, en condiciones adecuadas
para formar un compuesto de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de la etapa
E:
puesta en contacto del compuesto (VII) con un
agente formilante en un disolvente adecuado, en condiciones
adecuadas para formar el compuesto (VIII); en que
Y es un grupo protector de hidroxilo;
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5},
independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático, o (R_{2} y
R_{3}) y/o (R_{4} y R_{5}) forman colectivamente un
cicloalquilo C_{4-7};
X es -CH_{2}-, -S-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF_{2}-,
-C=N(OR)- o -CH(F)-; en que R es alquilo;
G es -OH o -O^{-}M^{+}, en que M es un metal
o una fracción de amonio;
R_{1} es arilo o heteroarilo;
X' es halógeno;
R' es alquilo o arilo; y
n es 0 a 3, siempre que cuando n sea 0, X es
-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el producto deseado es un N-óxido
de una fracción aromática con un heteroátomo de nitrógeno, por
ejemplo, cuando R_{1} presenta la fórmula (X), (XIa) o (Xb),
típicamente un derivado de piridina, es necesario realizar una
etapa adicional después de la etapa E, es decir, oxidar el N del
anillo aromático (etapa F). Por lo tanto, la presente invención
incluye la etapa F que comprende la puesta en contacto del compuesto
de fórmula (VIII), en el que R_{1} es un heteroarilo con un
heteroátomo de N, con un agente oxidante para formar el
correspondiente derivado N-óxido.
En particular, la presente invención proporciona
un proceso para preparar productos intermedios útiles en la
preparación de un
N-[1-oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carbonilaminoaril
o -heteroaril)azacicloalcano_{4-7} o
-tiazacicloalcano_{4-7}, por ejemplo, un compuesto
de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y n son como se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para convertir el compuesto de fórmula (VIII) en
el compuesto de fórmula (IX) se elimina el grupo protector de
hidroxilo usando los procedimientos de hidrogenolisis convencionales
conocidos en la técnica, por ejemplo, poniendo en contacto el
compuesto de fórmula (VIII) con un catalizador de paladio como
Pd/BaSO_{4}.
\newpage
La fracción R_{1} puede ser un heteroarilo,
por ejemplo, un azacicloalcano_{4-7}, un
tiazacicloalcano_{4-7} o un imidazaci-
cloalcano_{4-7}. Algunos ejemplos específicos de fracciones R_{1} en los compuestos descritos en este documento son heteroarilos de fórmula (X)
cloalcano_{4-7}. Algunos ejemplos específicos de fracciones R_{1} en los compuestos descritos en este documento son heteroarilos de fórmula (X)
en los que cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9}, independientemente, es hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, acilo, aciloxi, SCN,
halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo, heteroalquilarilo,
alquilsulfonilo o
formilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una fracción R_{1} más específica es un
heteroarilo de fórmula (XIa)
en la que R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se ha definido anteriormente para la fórmula (X),
por ejemplo, en la
que
a) R_{6} es nitro, alquilo, alquilo
sustituido, fenilo, hidroxi, formilo, heteroalquilarilo, alcoxi,
acilo o aciloxi; preferentemente alquilo, especialmente alquilo
C_{1-7}; hidroxilo; o alcoxi, especialmente un
alcoxi C_{1-7}; y R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; o
b) R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno; y
R_{7} es alquilo, alquilo sustituido, fenilo, halógeno, alcoxi o
ciano, preferentemente alquilo, especialmente alquilo
C_{1-7}; alquilo sustituido, especialmente alquilo
C_{1-7} sustituido, como -CF_{3}; o alcoxi,
especialmente alcoxi C_{1-7}; o
c) R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno; y
R_{8} es alquilo, alquilo sustituido, halógeno, nitro, ciano,
tioalcoxi, aciloxi, fenilo, alquilsulfonilo o carboxialquilo,
preferentemente alquilo, especialmente alquilo
C_{1-7}; alquilo sustituido, especialmente
-CF_{3}; halógeno como cloro, bromo o flúor; o carboxialquilo;
o
d) R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno; y
R_{9} es alquilo, halógeno o hidroxilo; o
e) R_{7} y R_{9} son hidrógeno; y cada uno
de R_{6} y R_{8}, independientemente, es halógeno, alquilo,
alquilo sustituido, fenilo o ciano; o
f) cada uno de R_{7} y R_{9} es alquilo o
alquilo sustituido; y R_{6} y R_{8} son hidrógeno; o
g) R_{6} y R_{9} son hidrógeno; R_{7} es
alquilo o alquilo sustituido; y R_{8} es nitro; o
h) R_{8} y R_{9} son hidrógeno; R_{6} es
ciano; y R_{7} es alcoxi; o
i) R_{7} y R_{8} son hidrógeno; y R_{6} es
alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o SCN; y R_{9} es alquilo o
alquilo sustituido; o
j) R_{6} y R_{7} son hidrógeno; R_{8} es
nitro o halógeno; y R_{9} es alquilo o alquilo sustituido; o
k) R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; o
l) R_{6} y R_{7} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo,
preferentemente sustituido con hidroxilo; y R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; o
m) R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y R_{8} y
R_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un grupo fenilo; o
n) n es 0; o
o) n es 0; cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9}, independientemente, es hidrógeno, alquilo o halógeno; y
más particularmente, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; o
p) n es 0; R_{6}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; y R_{7} es alquilo; o
q) n es 0; R_{6}, R_{7} y R_{9} son
hidrógeno; y R_{8} es alquilo o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, R_{1} presenta
la fórmula (Xb)
en la que R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se ha definido anteriormente para la fórmula (X);
en particular, R_{7} y R_{8} junto con los átomos de carbono a
los que están unidos forman un grupo fenilo; y R_{6} y R_{9}
son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otra forma de realización, R_{1}
presenta la fórmula (XI)
en la que cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9}, independientemente, es hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, fenilo, halógeno, hidroxilo o alcoxi,
por ejemplo, en
que
a) R_{6} y R_{8} son hidrógeno; R_{9} es
hidrógeno o alquilo; y R_{7} es alquilo, alquilo sustituido o
fenilo; o
b) R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno; y
R_{8} es halógeno, alquilo o alquilo sustituido; o
c) R_{7}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno; y
R_{6} es hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización particularmente
útil, el heteroarilo presenta la fórmula (XIa)
en la que R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se ha definido anteriormente para la fórmula
(XI), en particular en la que R_{6}, R_{7} y R_{9} son
hidrógeno y R_{8} es
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, R_{1} es un
fenilo sin sustituir o el fenilo está sustituido con alcoxi, por
ejemplo, metoxi; o ariloxi, por ejemplo, fenoxi.
En otra forma de realización, R_{1} presenta
la fórmula (XII)
en la que cada uno de R_{10} y
R_{11}, independientemente, es hidrógeno o halógeno. En
particular, R_{10} y R_{11} son los dos hidrógeno o los dos
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (I) M es un metal,
típicamente un metal mono- o divalente o una fracción de amonio.
Los metales típicos incluyen Mg, Ca, Na, K, Li y similares. La
fracción de amonio presenta la fórmula
en la que R'' es hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
La fracción de amonio puede ser racémica o
quiral. Un ejemplo de una fracción de amonio es
R-\alpha-metilbencilamonio. Algunos
ejemplos de grupos R'' incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
butilo, fenilo, bencilo, metilbencilo y similares.
A no ser que se afirme lo contrario, los
términos siguientes como se usan en la memoria descriptiva tienen
el significado siguiente.
El término "cicloalcano" o
"cicloalquilo" se refiere a un anillo que contiene de 3 a 7
átomos de carbono y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
El término
"azacicloalcano_{4-7}" se refiere a un anillo
que contiene un heteroátomo de nitrógeno. El anillo contiene de
4-7 y, especialmente, 4 ó 5 átomos, incluyendo el
heteroátomo.
El término
"tiazacicloalcano_{4-7}" se refiere a un
anillo que contiene 2 heteroátomos, nitrógeno y azufre. El anillo
contiene de 4-7 y, especialmente, 5 átomos
incluyendo los heteroátomos.
El término
"imidazacicloalcano_{4-7}" se refiere a un
anillo que contiene 2 heteroátomos, siendo ambos nitrógeno. El
anillo contiene de 4-7 y, especialmente, 5 átomos
incluyendo los heteroátomos.
El término "grupo alifático" se refiere a
grupos alifáticos saturados o insaturados, como alquilo, alquenilo
o alquinilo, cicloalquilo o alquilo sustituido, incluyendo grupos de
cadena lineal, de cadena ramificada y grupos cíclicos con
1-10 átomos de carbono. Preferentemente,
"alquilo" o "alqui", siempre que se presenta, es un grupo
alifático saturado o un cicloalquilo, con mayor preferencia alquilo
C_{1-7}, particularmente alquilo
C_{1-4}. Algunos ejemplos de "alquilo" o
"alqui" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo,
n-hexilo o n-heptilo, ciclopropilo y, especialmente,
n-butilo.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente 1-3 sustituyentes, incluyendo, pero
sin limitarse a, sustituyentes como halógeno, alcoxi inferior,
hidroxi, mercapto, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
similares. Algunos ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen,
pero no se limitan a, -CF_{3}, -CF_{2}-CF_{3},
hidroximetilo, 1- ó 2-hidroxietilo, metoximetilo,
1- ó 2-etoxietilo, carboximetilo, 1- ó
2-carboxietilo y similares.
El término "arilo" o "Ar" se refiere a
un grupo carbocíclico aromático de 6-14 átomos de
carbono con un único anillo, incluyendo, pero sin limitarse a,
grupos como fenilo; o anillos múltiples condensados incluyendo,
pero sin limitarse a, grupos como naftilo o antranilo; y
especialmente es fenilo.
El término "heteroarilo" o "HetAr" se
refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o a
un biciclo compuesto de un heterociclo aromático monocíclico de 4 a
7 miembros y un anillo de benceno fusionados. El heteroarilo tiene,
al menos, un heteroátomo, preferentemente uno o dos heteroátomos
incluyendo, pero sin limitarse a, heteroátomos como N, O y S dentro
del anillo. Un grupo heteroarilo preferido es piridinilo,
pirimidinilo o benzodioxolanilo.
El arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero sin
limitarse a, alquilo C_{1-7}, particularmente
alquilo C_{1-4} como metilo, hidroxi, alcoxi,
acilo, aciloxi, SCN, halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo,
heteroalquilarilo, alquilsulfonilo y formilo.
El término "carbonilamina", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo -NHC(O)- en el que la
porción amino del grupo está unida al arilo/heteroarilo y la
porción carbonilo del grupo está unida al
azacicloalcano_{4-7},
tiazacicloalcano_{4-7} o
imidazacicloalcano_{4-7}.
El término "heteroalquilo" se refiere a
alquilo C_{1-10} saturado o insaturado como se ha
definido anteriormente y, especialmente, a heteroalquilo
C_{1-4} que contiene uno o más heteroátomos como
parte de la cadena principal, o de las cadenas ramificadas o
cíclicas en el grupo. Los heteroátomos pueden seleccionarse
independientemente del grupo que consta de -NR-, en el que R es
hidrógeno o alquilo, -S-, -O- y -P-; preferentemente -NR-, en el
que R es hidrógeno o alquilo; y/u -O-. Los grupos heteroalquilo
pueden estar unidos al resto de la molécula por medio de un
heteroátomo (si hay una valencia disponible) o de un átomo de
carbono. Algunos ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no
se limitan a, grupos como -O-CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})-S-CH_{3}
y
-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-.
El grupo heteroalquilo puede estar sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente
1-3 sustituyentes incluyendo, pero sin limitarse a,
alquilo, halógeno, alcoxi, hidroxilo, mercapto, carboxi y,
especialmente, fenilo. El(los) heteroátomo(s), así
como los átomos de carbono del grupo pueden estar sustituidos.
El(los) heteroátomo(s) pueden estar también en forma
oxidada.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, se refiere a alquilo C_{1-10} unido a
un átomo de oxígeno o, preferentemente, alcoxi
C_{1-7}, con mayor preferencia, alcoxi
C_{1-4}. Algunos ejemplos de grupos alcoxi
incluyen, pero no se limitan a, grupos como metoxi, etoxi,
n-butoxi, terc-butoxi y aliloxi.
El término "acilo", como se usa en este
documento, se refiere al grupo -(O)CR, en el que R es
alquilo, especialmente alquilo C_{1-7}, como
metilo. Algunos ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se
limitan a, acetilo, propanoílo y butanoílo.
El término "aciloxi", como se usa en este
documento, se refiere al grupo -OC(O)R, en el que R es
hidrógeno, alquilo, especialmente alquilo C_{1-7}
como metilo o etilo, o fenilo o alquilo sustituido como se ha
definido anteriormente.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa
en este documento, se refiere al grupo -COOR, en el que R es
alquilo, especialmente alquilo C_{1-7} como
metilo o etilo.
El término "halógeno" o "halo", como
se usa en este documento, se refiere a cloro, bromo, flúor, yodo y,
especialmente, es flúor.
El término "tioalcoxi", como se usa en este
documento, significa un grupo -SR, en el que R es un alquilo como
se ha definido anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio,
propiltio, butiltio y similares.
El término "heteroalquilarilo", como se usa
en este documento, significa un grupo heteroalquilo, por ejemplo,
-O-CH_{2}- sustituido con un grupo arilo,
especialmente fenilo. El grupo fenilo puede estar también sustituido
con uno o más sustituyentes como halógeno, especialmente flúor y
cloro; y alcoxi, como metoxi.
El término "alquilsulfonilo", como se usa
en este documento, significa un grupo -SO_{2}R, en el que R es
alquilo, especialmente alquilo C_{1-7}, como
metilsulfonilo.
"Grupo protector" se refiere a un grupo
químico que muestra las características siguientes: 1) reacciona de
manera selectiva con la funcionalidad deseada con buen rendimiento
para dar un sustrato protegido que es estable frente a las
reacciones proyectadas para las que se desea la protección; 2) puede
eliminarse selectivamente del sustrato protegido para producir la
funcionalidad deseada; y 3) puede eliminarse con buen rendimiento
por medio de reactivos compatibles con el(los) otro(s)
grupo(s) funcional(es) presente(s) o
generado(s) en tales reacciones proyectadas. Algunos
ejemplos de grupos protectores adecuados pueden encontrarse en
Greene y col., "Protective Groups in Organic Synthesis",
3^{a} ed., John Wiley & Sons, Inc., NY (1999). Los grupos
protectores de hidroxilo preferidos incluyen bencilo, Fmoc, TBDMS,
grupos protectores fotolábiles, como Nvom, Mom y Mem. Otros grupos
protectores preferidos incluyen NPEOC y NPEOM.
Se tendrá en cuenta que los compuestos descritos
en este documento pueden existir en forma de isómeros ópticos,
racematos o diastereoisómeros. En particular, en los compuestos
descritos en este documento en los que R_{4} y R_{5} son
distintos, el átomo de carbono al que se encuentran unidos los
grupos R_{4} y R_{5} es un centro quiral y tales compuestos
pueden existir en las formas R, S o racémica. Se
prefiere que el proceso de la invención prepare la forma R
ópticamente pura. Con "ópticamente pura" quiere decirse que la
pureza enantiomérica es superior al 50%, preferentemente superior al
80%, con mayor preferencia superior al 90% y con la mayor
preferencia superior al 95%. Puede usarse el isómero R
ópticamente puro del compuesto (I), en cuyo caso todos los
compuestos posteriores en la síntesis permanecerán en la forma
R ópticamente pura con respecto al mismo átomo de carbono
quiral. Si se usa un compuesto ópticamente puro como material de
partida, puede evitarse la purificación del diastereómero no deseado
en las etapas posteriores. Tal forma R del compuesto (I) se
representa a continuación:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{5} son como se ha definido anteriormente. La forma
ópticamente pura del compuesto (I) es nueva siempre que cuando uno
de los dos sustituyentes, R_{4} o R_{5}, sea hidrógeno, el otro
sustituyente, es decir, R_{4} o R_{5}, no sea hidrógeno ni
metilo. En una forma de realización particular del compuesto nuevo
de fórmula (I), R_{5} es hidrógeno y R_{4} es alquilo
C_{2-10}, en una forma de realización más
particular, alquilo C_{2-7}, y en una forma de
realización aún más particular alquilo
C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización del compuesto
ópticamente puro de fórmula (I), R_{2}, R_{3} y R_{5} son
hidrógeno y R_{4} es alquilo; tal compuesto tiene la estructura
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización del compuesto (I) es
aquella en que R_{4} es n-butilo y en que tal compuesto
tiene la estructura (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización es aquella en que
R_{2}, R_{3} y R_{5} son hidrógeno y R_{4} es
n-butilo; tal compuesto tiene la estructura (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Más ejemplos particulares del compuesto
ópticamente puro de la fórmula (I) son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente puede usarse la forma racémica
del compuesto (I) y después la forma R puede resolverse en
una etapa posterior y usarse para las etapas subsiguientes. Por
ejemplo, el compuesto formado después de la apertura del anillo
\beta-lactámico, es decir, el compuesto (VII),
producto de la etapa D, puede resolverse en sus diastereómeros
RS y SS y usarse solamente el diastereómero RS
para las etapas subsiguientes. El diastereómero RS del
compuesto (VII) se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en que R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, Y, X, R_{1} y n son como se ha definido anteriormente,
siempre que R_{4} y R_{5} sean
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los diastereoisómeros se resuelven usando los
procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo,
usando cromatografía en columna de gel de sílice y un sistema
disolvente de acetato de etilo/hexano (por ejemplo, véanse los
procedimientos descritos en el capítulo 4 de "Advanced Organic
Chemistry", 5^{a} edición, J. March, John Wiley and Sons, NY
(2001)).
En los compuestos descritos en este documento,
los significados siguientes corresponden a formas de realización
específicas de manera individual o en cualquier subcombinación:
1. R_{1} es un heteroarilo de fórmula (IIa),
en la que R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es
metilo o trifluorometilo; o R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno
y R_{9} es flúor; o R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y
R_{7} es etilo o metoxi; o R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno y R_{6} es hidroxi; o R_{7} y R_{8} son hidrógeno,
R_{6} es metoxi y R_{9} es metilo; o R_{1} es un heteroarilo
de fórmula (IIIa), en la que R_{6}, R_{7} y R_{9} son
hidrógeno y R_{8} es flúor o trifluorometilo; o R_{6}, R_{8}
y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es etilo; preferentemente R_{1}
es un heteroarilo de fórmula (IIa), en la que R_{6}, R_{8} y
R_{9} son hidrógeno y R_{7} es etilo o un heteroarilo de fórmula
(IIIa), en la que R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y
R_{8} es flúor.
2. X es -CH_{2}-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CF_{2}- o -CH(F)-, preferentemente X es
-CH_{2}-;
3. R_{4} es alquilo, preferentemente alquilo
C_{1-7}, como n-butilo;
4. n es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
No se conoce que la temperatura y la presión
sean críticas para la realización de ninguna de las etapas de la
invención, es decir, las etapas A a E. Generalmente, para cualquiera
de las etapas se emplea típicamente una temperatura de
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC. Típicamente, por
conveniencia se usa la presión atmosférica; sin embargo, no se
conoce que las variaciones respecto a la presión atmosférica sean
perjudiciales. No se conoce que el oxígeno sea perjudicial para el
proceso, por lo tanto, por conveniencia, las diversas etapas pueden
realizarse en el aire ambiental aunque, si se desea, puede usarse
una atmósfera inerte como nitrógeno o argón. Por conveniencia,
típicamente se usan cantidades equimolares de los reactantes; sin
embargo, las proporciones molares pueden variar de aproximadamente
1 a 2 equivalentes, respecto al otro reactante. Típicamente, el pH
para las diversas etapas es de aproximadamente 2 a aproximadamente
12. Típicamente, los disolventes usados para las diversas etapas
son disolventes orgánicos, aunque en algunas situaciones pueden
usarse disolventes acuosos/orgánicos. Algunos ejemplos de
disolventes adecuados incluyen dioxano; cloruro de metileno;
diclorometano; tolueno; acetona; metiletilcetona; THF; acetato de
isopropilo; DMF; alcoholes, especialmente alcoholes ramificados
superiores como t-butanol; y similares.
Una temperatura típica para la etapa A es de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferentemente de
aproximadamente 5ºC a aproximadamente 35ºC; y un tiempo de reacción
típico es de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas,
preferentemente de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5
horas. Típicamente se emplea un pH de aproximadamente 2 a
aproximadamente 7, preferentemente de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5, con mayor preferencia de aproximadamente 4. El
agente activador del grupo carboxilo puede ser, por ejemplo, DCC,
CDMT, EDCl y similares. Típicamente, la cantidad empleada del agente
activador del grupo carboxilo es de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 2 equivalentes molares respecto al compuesto (I). El
disolvente es agua o una mezcla de agua y uno o más disolventes
orgánicos, como THF, dioxano, alcoholes como metanol, etanol y
similares. Algunos ejemplos específicos de disolventes incluyen
THF/agua y agua. En el caso de que se use una sal de amonio del
compuesto (I) en el proceso, la sal se disolverá en agua conteniendo
al menos una cantidad molar equivalente de una base, tal como un
hidróxido de metal alcalino como NaOH y KOH; la base se añade para
liberar la amina libre que se extrae en la fase orgánica, la fase
acuosa se usa para la reacción de
acoplamiento.
acoplamiento.
Una temperatura típica para la etapa B es de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 25ºC, más típicamente de
aproximadamente -5ºC a aproximadamente 5ºC; y un tiempo de reacción
típico es de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2 horas,
más típicamente de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5
horas. Para la etapa B no debe usarse un disolvente alcohólico.
Para el reactante (XIII), X' es preferentemente cloro y R' es
preferentemente alquilo inferior o fenilo, siendo los más típicos
CH_{3}SO_{2}Cl y cloruro de tosilo. El pH para la etapa B es
básico y, típicamente, de aproximadamente 9 a aproximadamente 10. La
base usada para la etapa B puede ser cualquier base convencional
conocida en la técnica que active el grupo hidroxilo del compuesto
(III) y dicha base se usará en una cantidad activadora del grupo
hidroxilo de al menos 1 equivalente molar respecto al compuesto
(III). La base puede actuar también como disolvente, en cuyo caso
estará presente en una cantidad solvatante, que está en exceso
respecto a la cantidad anterior. Algunos ejemplos de bases que
pueden emplearse incluyen piridina; DMAP; una trialquiamina, por
ejemplo, trimetilamina; bases unidas a resinas; bases de Hünig; y
similares. Algunos disolventes particulares son piridina, THF o
EtOAc.
Una temperatura típica para la etapa de
ciclación C es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, más
típicamente de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC; y un
tiempo de reacción típico es de aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 20 horas, más típicamente de aproximadamente 2 horas
hasta aproximadamente 4 horas. El pH para la etapa C es básico,
típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 12. La base usada
en la etapa C puede ser cualquier base conocida en la técnica que
sea capaz de desprotonar el grupo amida del compuesto (IV). Algunos
ejemplos de bases adecuadas incluyen bases inorgánicas u orgánicas
como carbonato de potasio; carbonato de litio; carbonato de sodio;
bicarbonato de litio; bicarbonato de sodio;
alquil-litio, por ejemplo
butil-litio; y similares. La cantidad de base
empleada es una cantidad desprotonante que típicamente está en
exceso molar respecto a la cantidad del compuesto (IV), por ejemplo,
aproximadamente 1-5 equivalentes respecto al
compuesto (IV). Para algunos disolventes, como THF, dioxano,
dimetoxietano y similares, puede ser necesario usar una cantidad
catalítica de un catalizador de transferencia de fase como una sal
de trialquilarilamonio o una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo
cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio. Los
ejemplos de disolventes son cetonas, como acetona y
metiletilcetona.
Una temperatura típica para la etapa D es de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 150ºC, más típicamente de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC; y un tiempo de reacción
típico es de aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 20
horas, más típicamente de aproximadamente 5 horas hasta
aproximadamente 10 horas. Típicamente, el pH para la etapa D es de
aproximadamente 5 a aproximadamente 11. El activador para la etapa
D es un compuesto que protona el oxígeno del grupo ceto de la
\beta-lactama; tales activadores incluyen, por
ejemplo, ácidos orgánicos débiles, como ácidos carboxílicos
ramificados o sin ramificar, por ejemplo, ácido
2-etilhexanoico, ácido acético, ácido isobutírico y
similares. Si se usa un disolvente alcohólico acuoso no se necesita
un activador; algunos ejemplos de disolventes alcohólicos acuosos
incluyen MeOH\cdotH_{2}O, EtOH\cdotH_{2}O y similares. Si
se usa un activador, los disolventes típicos son THF, dioxano o
dimetoxietano. Si se usa un activador, éste se emplea en una
cantidad protonante que, típicamente, es de aproximadamente 0,1
equivalentes molares a aproximadamente 2 equivalentes molares
respecto al compuesto (V).
Una temperatura típica para la etapa E es de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 50ºC, más típicamente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC; y un tiempo de reacción
típico es de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 5
horas, más típicamente de aproximadamente 20 minutos hasta
aproximadamente 1 hora. El pH para la etapa E no es crítico y puede
variar considerablemente. El disolvente para la etapa E no debe ser
un disolvente alcohólico. El agente formilante puede ser, por
ejemplo, HCO_{2}H/Ac_{2}O, formiato de trifluoroetilo y
similares, y está presente en una cantidad formilante que,
tipicamente, es de aproximadamente 1 equivalente molar a
aproximadamente 2 equivalentes molares respecto al compuesto (VII).
Los disolventes típicos son EtOAc, acetato de isopropilo, acetato
de t-butilo o THF.
Una temperatura típica para la etapa F es de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 35ºC, más típicamente de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 22ºC; y un tiempo de reacción
típico es de aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 18
horas, más típicamente de aproximadamente 4 horas hasta
aproximadamente 8 horas. Típicamente, el pH para la etapa F es de
aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Típicamente, el disolvente
para la etapa F es un disolvente orgánico, por ejemplo, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, cloruro de metileno y similares. El
agente oxidante puede ser un agente convencional conocido en la
técnica, por ejemplo, como se describe en March, "Advanced
Organic Chemistry", capítulo 19, 5^{a} edición, Wiley
Interscience, NY. Los agentes oxidantes típicos incluyen
urea/peróxido de hidrógeno con anhídrido ftálico; monoperoxiftalato
de magnesio (MMPP); MCPBA, Oxone (de Aldrich) y similares.
Siempre que que la producción de los materiales
de partida no se describa en particular, los compuestos son
conocidos o pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos
conocidos en la técnica o como se describe en los ejemplos a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan las siguientes abreviaturas:
Ac = acetilo
CDMT = clorodimetoxitriazina
DIEA = diisopropiletilamina
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
EDCl = clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
2-EHA = ácido
2-etilhexanoico
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
Fmoc =
9-fluorenilmetiloxicarbonilo
HPLC = cromatografía líquida de alto
rendimiento
MeOH = metanol
Mom = éter metoximetílico
Mem = éter metoxietoximetílico
NPEOC =
4-nitrofenetiloxicarbonilo
NPEOM =
4-nitrofenetiloxi-metiloxicarbonilo
Nvom = éter nitroveratriloximetílico
TA = temperatura ambiente
TBDMS = t-butildimetilsililo
TMSCl = cloruro de trimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran el proceso de
la invención, pero no deben interpretarse como una limitación de
ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los números de los productos en los ejemplos
siguientes se refieren al esquema de reacción I representado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
A3
En un matraz se introdujeron 2,80 g (19,2 mmol)
de A1, 80 ml de THF, 20 ml de agua y 4,73 g (38,4 mmol) de A2. La
disolución resultante se agitó a TA y el pH de dicha disolución se
ajustó a 4,2-4,5 con una disolución de ácido HCl
2N.
Se añadieron 5,52 g (28,8 mmol) de EDCl en tres
porciones (2,12 g, 2,26 g, 1,14 g) en 15 minutos. La disolución
resultante se agitó a TA durante 2 horas y el pH de dicha disolución
se ajustó a 4,2-4,5 durante la reacción. El
progreso de la reacción se monitorizó mediante HPLC. Después de
haberse completado la reacción, el THF se evaporó a presión
reducida y el residuo se extrajo con 3 x 70 ml de acetato de etilo y
la fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con 2 x 50 ml de
una disolución de ácido cítrico al 10%, 50 ml de agua, 2 x 50 ml de
una disolución de bicarbonato de sodio al 5% y 50 ml de salmuera y
se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente orgánico
produjo 2,4 g de A3 (rendimiento del 94%).
\newpage
Producto
A4
En un matraz se introdujeron 7,53 g (30 mmol) de
A3 y 30 ml de piridina. La disolución resultante se enfrió a 0
\pm 2ºC en un baño de hielo y sal. Después, se añadieron
lentamente 2,78 ml (36 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la
temperatura se mantuvo a 0 \pm 2ºC durante 1,5 horas. Después de
haberse completado la reacción, monitorizada mediante HPLC, la
mezcla se vertió en 120 ml de ácido HCl 1N frío y se extrajo con 2
x 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con 2 x 70 ml de ácido HCl 1N hasta acidificar la
disolución acuosa, 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de
sodio, 100 ml de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
evaporación del disolvente orgánico dio 9,87 g de A4 (rendimiento de
\sim100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
A5
En un matraz se introdujeron 16,07 g (116 mmol)
de carbonato de potasio (en polvo), 631 ml de acetona. La
suspensión se calentó a reflujo. Después se añadieron lentamente (en
30 minutos) 12,49 g (38 mmol) de A4 en 91 ml de acetona. La mezcla
resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de haberse
completado la reacción, monitorizada mediante HPLC, la suspensión
se filtró a través de celita y se lavó con 200 ml de acetato de
etilo. El disolvente orgánico se concentró y se diluyó con 400 ml de
acetato de etilo y se lavó con 100 ml de ácido HCl 1N, 100 ml de
una disolución saturada de bicarbonato de sodio, 100 ml de salmuera
y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración del disolvente
orgánico a presión reducida produjo 7,96 g de A5 (líquido,
rendimiento del 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando A5 es racémico, el ataque con el producto
quiral A6 resulta en dos diastereoisómeros, A7 y A7'. Estos pueden
separarse mediante una columna de gel de sílice usando EtOAc y
hexanos (1:1) como sistema eluyente. A7 fue la segunda fracción de
la columna y se identificó por comparación con la muestra auténtica
del otro enfoque.
Hay diversos procedimientos para abrir el anillo
\beta-lactámico de A5. Los resultados de la
apertura del anillo lactámico se resumen en la tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Productos A7 y
A7'
En un matraz se introdujeron 1,165 g (5 mmol) de
A5, 10 ml de THF, 1,24 g (6 mmol) de A6 y 0,2 ml (1,25 mmol) de
ácido 2-etilhexanoico. La disolución resultante se
calentó a reflujo (70ºC) durante 7 horas y la reacción se
monitorizó mediante HPLC. El THF se evaporó y el residuo se disolvió
en 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con 25 ml de agua, 25 ml de bicarbonato de sodio
saturado, 25 ml de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
concentración del disolvente orgánico produjo aceite que se purificó
posteriormente por separación en columna de gel de sílice para dar
0,95 g de A7 y 0,85 g de A7' (rendimiento total del 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
A8
A un matraz pequeño se añadieron 0,35 g (3,43
mmol) de anhídrido acético y se enfrió por debajo de 10ºC. Después
se añadieron lentamente (en 25 minutos) 0,50 g (10,8 mmol) de ácido
fórmico (al 96%). Después de la adición, la disolución se calentó a
TA y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos.
En un matraz se introdujeron 0,62 g (1,40 mmol)
de A7 y 5 ml de acetato de etilo. La disolución se enfrió a una
temperatura de -3 a 0ºC en un baño de hielo y sal. A continuación se
añadió lentamente (en 30 minutos) la disolución preparada en el
procedimiento anterior. Después de la adición, la reacción
(monitorizada mediante HPLC) se completó. La disolución se diluyó
con 100 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con 25 ml
de agua, 2 x 25 ml de bicarbonato de sodio saturado, 25 ml de
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente orgánico se
evaporó para dar 0,61 g de A8.
El anillo lactámico puede ser abierto también
por una base como hidróxido de litio. Como se representa a
continuación, el producto de apertura del anillo se obtuvo con un
rendimiento del 91,5% y con gran pureza después de su
elaboración.
En un matraz se introdujeron 1,165 g (5 mmol) de
A5, 15 ml de THF, 5 ml de metanol. La disolución resultante se
enfrió a 0ºC. Después se añadieron 0,25 g de hidróxido de litio
monohidratado en 5 ml de agua. La disolución se agitó y se dejó
calentar hasta 22ºC durante 18 horas. Después de haberse completado
la reacción, monitorizada mediante HPLC, el pH de la mezcla se
ajustó a 2 con ácido HCl 2N. Se retiraron los disolventes orgánicos
y el residuo se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y se lavó
con 2 x 30 ml de salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
evaporación del disolvente orgánico dio 1,15 g del producto deseado
con un rendimiento del 91,5% y alta pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
II
Los números de los productos en los ejemplos
siguientes se refieren al esquema de reacción II representado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
C3
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 5 l con 4 bocas y fondo redondo,
equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y una
entrada-salida de nitrógeno, se introducen 102,39 g
de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico, 123,0 g
de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina y 2,25 l de agua.
El pH se ajusta a 4-5 mediante la adición de un
equivalente de NaOH. La mezcla de reacción se agita a 18ºC \pm 3ºC
(temperatura externa: 15-18ºC) durante 30 minutos
para dar una disolución turbia. Se añaden 161,3 g de clorhidrato
de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCl) en 6 porciones durante un espacio de tiempo de 60
minutos, mientras la temperatura interna se mantiene a 18ºC \pm
3ºC (temperatura externa: 10ºC \pm 3ºC). El embudo se lava una vez
con 50 ml de agua. La densa suspensión se agita a 20ºC \pm 3ºC
durante 2 horas. Los sólidos se filtran a través de una tela
filtrante de polipropileno y un embudo de Büchner y después el
matraz y la torta de filtración se lavan una vez con 0,5 l de agua.
La torta se seca al aire a 20ºC \pm 3ºC (línea de vacío) durante 2
horas, después la torta húmeda (\sim265 g de peso) se seca a 65ºC
\pm 3ºC (15 mbar) durante 24 horas para dar 162 g de
(2R)-2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida
(C3) como un sólido blanco, con un rendimiento del 95%. Punto de
fusión 100-102ºC; [\alpha]_{D}^{25} =
+0,556 (c, 1,0 en MeOH).
En un matraz de 5 l con 4 bocas y fondo redondo,
equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y una
entrada-salida de nitrógeno, se introducen 117,8 g
de sal de sodio del ácido
(2R)-2-(hidroximetil)hexanoico, 123,0 g de
clorhidrato de O-bencilhidroxilamina y 2,25 l de
agua.
La mezcla de reacción se agita a 18ºC \pm 3ºC
(temperatura externa: 15-18ºC) durante 30 minutos
para dar una disolución turbia. Se añaden 161,3 g de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-EDCl
en 6 porciones durante un espacio de tiempo de 60 minutos, mientras
la temperatura interna se mantiene a 18ºC \pm 3ºC (temperatura
externa: 10ºC \pm 3ºC). El embudo se lava una vez con 50 ml de
agua. La densa suspensión se agita a 20ºC \pm 3ºC durante 2
horas. Los sólidos se filtran a través de una tela filtrante de
polipropileno y un embudo de Büchner y después el matraz y la torta
de filtración se lavan una vez con 0,5 l de agua. La torta se seca
al aire a 20ºC \pm 3ºC (línea de vacío) durante 2 horas, después
la torta húmeda (\sim265 g de peso) se seca a 65ºC \pm 3ºC (15
mbar) durante 24 horas para dar 162 g de
(2R)-2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida
(C3) como un sólido blanco, con un rendimiento del 95%. Punto de
fusión 100-102ºC; [\alpha]_{D}^{25} =
+0,556 (c, 1,0 en MeOH).
En un matraz de 12 l con 4 bocas y fondo
redondo, equipado con un agitador mecánico, un termómetro digital y
una entrada-salida de nitrógeno, se introducen 300 g
de sal de R-\alpha-metilbencilamonio del
ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico,
1,12 l de agua y 2,2 l de éter terc-butilmetílico. La
suspensión se enfría a una temperatura interna de
18-22ºC en un espacio de tiempo de 20 minutos y se
le añade una disolución de 94,24 g de NaOH acuoso (al 50% p/p). La
disolución se agita durante 30 minutos y se separan las fases. La
fase acuosa se lava con 2,2 l de éter terc-butilmetílico. Las
fases se separan y la fase acuosa que contiene la sal de sodio del
ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico
se guarda y se procede como se menciona en el ejemplo 1 para
obtener el compuesto 3 con un rendimiento del 91%; punto de fusión
100-102ºC; [\alpha]_{D}^{25} = +0,556
(c, 1,0 en MeOH).
Alternativamente, en esta etapa se usaron
también las correspondientes sales de potasio, litio o calcio del
ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico
como se describe en el ejemplo 2.
Además puede usarse cualquier otra sal de amonio
del ácido
(2R)-2-(hidroximetil)hexanoico después
de eliminar el componente amínico como se describe en el ejemplo
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos
C3-C4
En un matraz se introdujeron 7,53 g (30 mmol) de
C3 y 15 ml de piridina. La disolución resultante se enfrió a 0
\pm 4ºC en un baño de hielo y sal. Después se añadieron lentamente
2,78 ml (42 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la temperatura se
mantuvo a 0 \pm 4ºC durante 2 horas. Después de haberse completado
la reacción, monitorizada mediante HPLC, ésta se detuvo añadiendo
lentamente a la mezcla 95 ml de HCl 2N a -5 \pm 5ºC, luego se
calentó a TA y se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. Los
sólidos se filtraron y se lavaron con agua (30 ml), se secaron en
un horno a 50ºC durante 14 horas para dar 9,86 g de C4 (rendimiento
de \sim100%); [\alpha]_{D}^{25} = +5,901 (c, 1,0 en
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
C5
En un matraz se introdujeron 3,86 g (27,8 mmol)
de carbonato de potasio, 50 ml de THF y 0,3 g de bromuro de
tetrabutilamonio. La suspensión se calentó a 40ºC y se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos. Después se añadieron 3,0 g (9,1
mmol) de C4 en una porción. La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó a
esta temperatura durante 1 hora. Después de haberse completado la
reacción, monitorizada por HPLC, los sólidos se filtraron y se
lavaron con 20 ml de THF. El disolvente orgánico se concentró a 8,58
ml/g (THF/C5) para la etapa siguiente sin más purificación. El
compuesto C5 puro: [\alpha]_{D}^{25} = +24,63 (c, 1,0
en MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
C6
En un matraz se introdujeron 2,12 g (9,1 mmol)
del compuesto C5 del experimento previo en 20 ml de THF, 2,26 g
(10,9 mmol) de Y5a y 0,8 ml de ácido
2-etilhexanoico. La disolución resultante se calentó
a reflujo (70ºC) durante 8 horas y la reacción se monitorizó
mediante HPLC. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en 50 ml
de acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó secuencialmente con 20
ml de agua, 2 x 20 ml de una disolución de HCl 1N, 20 ml de
bicarbonato de sodio saturado y 20 ml de salmuera. La concentración
del disolvente orgánico dio 3,78 g de C6 (rendimiento del 94%) en
21 ml de acetato de etilo, que se usó en la etapa siguiente. El
compuesto C6 puro: [\alpha]_{D}^{25} = -74,43 (c, 1,0
en MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C6 + C7 \rightarrow
C8
En un matraz se introdujeron 22,6 g (0,22 mol)
de anhídrido acético y se enfriaron por debajo de 10ºC. Después se
añadieron al matraz lentamente (en 25 minutos) 32,3 g (0,674 mol) de
ácido fórmico (al 96%) y la temperatura se mantuvo entre
5-10ºC. Después de la adición, la disolución se
calentó a TA y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos.
En un matraz se introdujeron 36 g (81,4 mmol) de
C6 y 200 ml de acetato de etilo. La disolución se enfrió a una
temperatura de -5ºC a -10ºC en un baño de hielo y metanol. Después,
se añadió lentamente (en 30 minutos) la disolución preparada en el
procedimiento anterior. Después de haberse completado la reacción
(monitorizada mediante HPLC), la disolución se diluyó con 100 ml de
agua y se calentó a 10ºC y se agitó durante 20 minutos. La fase
orgánica se lavó secuencialmente con 3 x 100 ml de bicarbonato de
sodio saturado, 100 ml de salmuera. Se añadieron 374 ml de acetato
de etilo y dicho acetato de etilo se destiló en vacío con una línea
de vacío hasta un volumen de residuo de aproximadamente 274 ml. La
disolución se calentó por encima de 50ºC y se añadieron 822 ml de
heptano manteniendo la temperatura (<50ºC). La disolución se
enfrió a 10ºC y se sembró con Planta A11. La temperatura de la
suspensión se mantuvo a 0-5ºC durante 4 horas, luego
se calentó a TA (24ºC) durante 14 horas y se enfrió a una
temperatura de -5ºC a -10ºC durante 3 horas. Los sólidos se
filtraron y se lavaron con 100 ml de heptano/acetato de etilo frío
(4/1 en volumen) y se secaron para dar 24,0 g de C8 con un
rendimiento del 63%. El compuesto C8 puro:
[\alpha]_{D}^{25} = -97,02 (c, 1,0 en MeOH).
Claims (27)
1. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIII).
que comprende la etapa
A:
puesta en contacto de un compuesto de fórmula
(I)
con un compuesto de fórmula
(II)
(II)Y-O-NH_{2}
en presencia de un agente activador
del grupo carboxilo en un disolvente adecuado, en condiciones
adecuadas para formar un compuesto de fórmula
(III)
seguida de la etapa
B:
puesta en contacto del compuesto (III) con un
compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R'-SO_{2}-X'
en presencia de una base en un
disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para formar un
compuesto de fórmula
(IV)
\newpage
seguida de la etapa
C:
puesta en contacto del compuesto (IV) con una
base en un disolvente adecuado, en condiciones adecuadas para
formar un compuesto de fórmula (V)
seguida de la etapa
D:
puesta en contacto del compuesto (V) con un
compuesto de fórmula (VI)
en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de un activador, en condiciones adecuadas
para formar un compuesto de fórmula
(VII)
seguida de la etapa
E:
puesta en contacto del compuesto (VII) con un
agente formilante en un disolvente adecuado, en condiciones
adecuadas para formar el compuesto (VIII); en el que
Y es un grupo protector de hidroxilo;
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5},
independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático, o (R_{2} y
R_{3}) y/o (R_{4} y R_{5}) forman colectivamente un
cicloalquilo C_{4-7};
X es -CH_{2}-, -S-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF_{2}-,
-C=N(OR)- o -CH(F)-; en el que R es alquilo;
G es -OH o -O^{-}M^{+}, en el que M es un
metal o una fracción de amonio;
R_{1} es arilo o heteroarilo;
X' es halógeno;
R' es alquilo o arilo; y
n es 0 a 3, siempre que cuando n sea 0, X es
-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1, seguido
por una etapa adicional F que comprende la puesta en contacto del
compuesto de fórmula (VIII), en la que R_{1} es un heteroarilo con
un heteroátomo de nitrógeno, con un agente oxidante para formar el
correspondiente derivado N-óxido.
3. El proceso de la reivindicación 1, seguido
por la etapa adicional de eliminar el grupo protector de hidroxilo
mediante la puesta en contacto del compuesto (VIII) con un
catalizador de paladio para formar el compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y n son como se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El proceso de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} es hidrógeno; R_{4} es
butilo; X es -CH_{2}-; n es 1; Y es bencilo o
t-butildimetilsililo; y R_{1} presenta la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{6} y R_{9} son hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}; y
R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El proceso de la reivindicación 2, en el que
R_{7} es hidrógeno; y R_{8} es flúor.
6. El proceso de la reivindicación 2, en el que
R_{7} es alquilo C_{1-7}; y R_{8} es
hidrógeno.
7. El proceso de la reivindicación 1, en que
R_{1} presenta la fórmula (XIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno; y
R_{8} es halógeno o alquilo
C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
R_{8} es flúor.
9. El proceso de la reivindicación 1, realizado
a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, a
un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 y en uno o más
disolventes seleccionados del grupo que consta de dioxano, cloruro
de metileno, diclorometano, tolueno, acetona, metiletilcetona, THF,
acetato de isopropilo, DMF y un alcohol.
10. El proceso de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente,
es hidrógeno o alquilo, o (R_{2} y R_{3}) y/o (R_{4} y
R_{5}) forman colectivamente un cicloalquilo
C_{4-7}; e Y es un grupo protector de
hidroxilo.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el
que R_{2}, R_{3} y R_{5} son hidrógeno; R_{4} es
n-butilo; e Y es bencilo o t-butildimetilsililo.
12. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa A se realiza a una temperatura de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 35ºC durante aproximadamente 2 horas hasta
aproximadamente 5 horas, a un pH de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5, en el que el agente activador del grupo carboxilo
es DCC, CDMT o EDCl y el disolvente es THF/agua.
13. El proceso de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} son hidrógeno; R_{4} es
alquilo C_{1-7}; X' es cloro; R' es metilo, fenilo
o toluilo; e Y es bencilo o t-butildimetilsililo.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que R_{4} es n-butilo; y R' es metilo.
15. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa B se realiza a una temperatura de aproximadamente -5ºC a
aproximadamente 5ºC, durante aproximadamente 2 horas hasta
aproximadamente 5 horas, a un pH de aproximadamente 9 a
aproximadamente 10, en el que la base es piridina, DMAP, una
trialquilamina, una base unida a una resina o una base de Hünig y
el disolvente es piridina, THF o EtOAc.
16. El proceso de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} son hidrógeno; R_{4} es
alquilo C_{1-7}; X' es cloro; R' es metilo o
fenilo; e Y es bencilo o t-butildimetilsililo.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el
que R_{4} es n-butilo; y R' es metilo.
18. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa C se realiza a una temperatura de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 2 horas hasta
aproximadamente 4 horas, a un pH de aproximadamente 8 a
aproximadamente 12, en el que la base es carbonato de potasio,
carbonato de litio, carbonato de sodio, bicarbonato de litio,
bicarbonato de sodio o un alquil-litio y el
disolvente es acetona o metiletilcetona.
19. El proceso de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} son hidrógeno; R_{4} es
alquilo C_{1-7}; X es -CH_{2}-; Y es bencilo o
t-butildimetilsililo; y R_{1} es una fracción de la
fórmula (XIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{6} y R_{9} son hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}; y
R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7}.
\newpage
20. El proceso de la reivindicación 19, en el
que R_{4} es n-butilo; y R_{1} es una fracción de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} es flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa D se realiza a una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 5 horas hasta
aproximadamente 10 horas, a un pH de aproximadamente 5 a
aproximadamente 11, en cuyo proceso hay un activador presente, en
que el activador es ácido 2-etilhexanoico, ácido
acético o ácido isobutírico y el disolvente es THF, dioxano o
dimetoxietano.
22. El proceso de la reivindicación 21,
realizado en ausencia de un activador y en el que el disolvente es
MeOH\cdotH_{2}O o EtOH\cdotH_{2}O.
23. El proceso de la reivindicación 19 en el que
R_{4} es n-butilo; y R_{1} es una fracción de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} es flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa E se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC, durante aproximadamente 20 minutos hasta
aproximadamente 1 hora, en que el agente formilante es
HCO_{2}H/Ac_{2}O o formiato de trifluoroetilo y el disolvente es
EtOAc, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo o THF.
25. Un compuesto que presenta la fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5},
independientemente, es hidrógeno o alquilo, o (R_{2} y R_{3})
pueden formar colectivamente un cicloalquilo
C_{4-7};
Y es un grupo protector de hidroxilo;
X es -CH_{2}-, -S-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF_{2}-,
-C=N(OR)- o -CH(F)-; en que R es alquilo;
R_{1} es arilo o heteroarilo; y
n es 0 a 3, siempre que cuando n sea 0, X es
-CH_{2}-, y que R_{4} y R_{5} sean diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el
que cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} es hidrógeno; R_{4} es
alquilo C_{1-7}; X es -CH_{2}-; Y es bencilo o
t-butildimetilsililo; y R_{1} es una fracción de la
fórmula (XIa)
en la
que
R_{6} y R_{9} son hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}; y
R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que R_{4} es n-butilo; y R_{1} es una fracción de la
fórmula
en la
que
R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} es flúor.
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