MXPA05003089A

MXPA05003089A - Proceso para preparar intermediarios.

Info

Publication number: MXPA05003089A
Application number: MXPA05003089A
Authority: MX
Inventors: Slade Joel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-05-27
Also published as: CN1684945A; AU2003273404A1; RU2005111600A; NO20051867D0; US7589216B2; JP2006503053A; KR20050057429A; CA2499426A1; PL374961A1; BR0314592A; ATE417826T1; RU2374227C2; AU2003273404B2; EP1542968A1; US20050261504A1; CN100439334C; NZ538833A; ES2321504T3; ECSP055692A; HK1079513A1

Abstract

La presente invencion se dirige a un proceso para preparar intermediarios que son utiles para preparar ciertos compuestos antibacterianos de hidroxilamina N-formilo, los cuales son inhibidores de deformilasa de peptido. El proceso hace uso de un intermediario a ¦-lactam. Tambien se reclaman ciertos intermediarios opticamente puros.

Description

PROCESO PARA PREPARAR INTERMEDIARIOS Campo del Invento La presente invención se dirige a un proceso para preparar intermediarios, los cuales son útiles para preparar ciertos compuestos de antibacterianos de hidroxilamina N-formilo. Antecedentes del Invento La deformilasa de péptido es una metalopeptidasa que se encuentra en organismos procarióticos, tales como bacterias. La síntesis de proteína en organismos procarióticos comienza con la metionina de N-formilo (fMet). Después del inicio de la síntesis de proteína, el grupo formilo se elimina a través de la deformilasa de péptido enzimático (PDF); esta actividad es esencial para la maduración de proteínas. Se ha demostrado que se requiere la PDF para el crecimiento bacteriano (ver la Publicación de Chang y Asociados, J. Bacteriol., Volumen 171, páginas 4071-4072 (1989); Meinnel y Asociados, J. Bacteriol., Volumen 176, No. 23, páginas 7387-7390 (1994); Mazel y Asociados, E BO J., Volumen 13, No. 4, páginas 914-923 (1994)). Ya que la síntesis de proteína en organismos eucarióticos no depende de fMet para el inicio, los agentes que inhiben la PDF son candidatos atractivos para el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos y antibacterianos.

La Solicitud también Pendiente Serie No. 10/171,706, presentada el 14 de junio de 2002 (incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia) y la Publicación WO02/102790, describen compuestos novedosos de hidroxilamina de N-formilo que inhiben PDF y por consiguiente, son útiles como agentes antibacterianos. Los compuestos descritos en dichos documentos, son ciertos N-[1 - oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carbonilamino-aril ó -heteroanl)-azaciclo4.7alcanos o tiazaciclo4-7alcanos, los cuales se describirán con mayor detalle más adelante. Se ha descubierto un proceso mejorado para preparar intermediarios útiles para preparar estos N-[1 -oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carbonilamino-aril ó heteroaril)-azaciclo4-7alcanos ó tiazaciclo4-7alcanos los cuales hacen uso de un intermediario de ß-lactam en particular. La presente invención se dirige a un proceso novedoso para preparar ciertos intermediarios los cuales son útiles para preparar ciertos compuestos de hidroxilamina de N-formilo, los cuales son útiles para inhibir bacterias. En forma más específica, la presente invención se dirige a un compuesto para preparar un compuesto de la fórmula (VIII): comprende el paso A: contactar un compuesto de la fórmula (I): con un compuesto de la fórmula (II) Y— O— H2 (II) en la presencia de un agente de activación-carboxi, en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (III): seguido del paso B: contactar el compuesto (III) con un compuesto fórmula (XIII): R" — SO¿ — (XIII) en la presencia de una base en un solvente adecuado, bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (IV): seguido del paso C. contactar el compuesto (IV) con una base en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (V): seguido del paso D: contactar el compuesto (V) con un compuesto de la fórmula (VI): en un solvente adecuado, opcionalmente en la presencia de un activador bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (VII): seguido del paso E: contactar el compuesto (VII) con un agente de formilación en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto (VIII): en donde Y es un grupo de protección hidroxi; cada uno de R2, R3, R4 y 5 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) forman colectivamente un C4-7Cicloalqui lo; X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C = N(OR)-, ó -CH(F)-; en donde: R es alquilo; G es -OH ó -?T? + , en donde M es un metal o una porción de amonio; R1 es arilo o heteroarilo; XI es halo; R' es alquilo o arilo; y n es de 0 a 3, siempre y cuando n sea 0, X sea -CH2-. Cuando el producto deseado es un N-óxido de una porción aromática que tiene un heteroatomo de nitrógeno, por ejemplo, cuando Ri es de la fórmula (X), (Xla), ó (Xb), normalmente un derivado de piridina, es necesario llevar a cabo un paso adicional después del paso E, por ejemplo, para oxidar el N del anillo aromático (paso F). Por consiguiente, la presente invención incluye el paso F, el cual comprende contactar el compuesto de la fórmula (VIII), en donde R-¡ es un heteroarilo que tiene un heteroátomo N, con un agente de oxidación para formar el derivado de N-óxido correspondiente. Además del proceso anterior que comprende los pasos del A al E ó F, la presente invención se dirige a cada uno de los pasos en forma individual, y a cualesquiera de dos o más pasos secuenciales. Descripción Detallada del Invento En particular, la presente invención proporciona un proceso para preparar intermediarios útiles en la preparación de N-[1-oxo-2-alquil-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carbonilamino-aril ó -heteroaril)-azac¡clo .7alcano ó tiazaciclo4.7alcano, por ejemplo un compuesto de la fórmula (IX): en donde Ri, R2, Ra, R4, R5, X y n son como se definen anteriormente. Para convertir el compuesto de la fórmula (VIII) al compuesto de la fórmula (IX), el grupo de protección hidroxi se elimina utilizando técnicas de hidrogenólisis convencionales conocidas en el arte, por ejemplo, contactando el compuesto de la fórmula (VIII) con un catalizador de paladio, tal como Pd/BaS04. La porción Ri puede ser un heteroarilo, por ejemplo, un azaciclo4-7alcano, un tiazaciclo4-7alcano, o un imidazaciclo4. 7alcano. Los ejemplos específicos de porciones de R descritos en la presente invención, son heteroarilo de la fórmula (X). en donde cada uno de R 6 , R7 , Re y 9 independientemente, son hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, alcoxi, acilo, aciloxi, SCN, halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo, heteroalquilarilo, alquilsulfonilo, o formilo. Una porción RT específica es un heteroarilo de la fórmula (Xla): en donde R6, R7, e y 9 son como se definió anteriormente para la fórmula (X), por ejemplo, en donde a) R6 es nitro, alquilo, alquilo substituido, fenilo, hidroxi, formilo, heteroalquilarilo, alcoxi, acilo, o aciloxi; preferentemente alquilo, especialmente C1-7alquilo; hidroxi; o alcoxi, especialmente un Ci.7acoxi; o b) R7, Re, y R9 son hidrógeno; y R7 es alquilo, alquilo substituido, fenilo, halógeno, alcoxi, o ciano, preferentemente alquilo, especialmente 7alquilo; alquilo substituido, especialmente Ci-7alquilo substituido, tal como -CF3; o alcoxi, especialmente Ci-7alcoxi; o c) R6, 7 y 9 son hidrógeno; y R8 es alquilo, alquilo substituido, halógeno, nitro, ciano, tioalcoxi, aciloxi, fenilo, alquilsulfonilo, o carboxialquilo, preferentemente alquilo, especialmente C-\. 7alquilo; alquilo substituido, especialmente -CF3; halógeno tal como cloro, bromo, o fluoro; o carboxialquilo; o d) R6, R7, y Re son hidrógeno; y R9 es alquilo, hidrógeno o hidroxi; o e) R7 y R9 son hidrógeno; y cada uno de R6 y Re, independientemente, son halógeno, alquilo, alquilo substituido, fenilo o ciano; o f) cada uno de R7 y R9 es alquilo o alquilo substituido; y R6 y Re son hidrógeno; o g) R6 y R9 son hidrógeno; R7 es alquilo o alquilo substituido; y R8 es nitro; o h) R8 y Rg son hidrógeno; R6 es ciano; y R7 es alcoxi; o i) R7 y R8 son hidrógeno; y R6 es alquilo, alquilo substituido, alcoxi ó SCN; y R9 es alquilo o alquilo substituido; o j) F?6 y R7 son hidrógeno; R8 es nitro o halógeno; y R9 es alquilo o alquilo substituido; o k) R6, R7, R8, y g son hidrógeno; o I) R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos forman un fenilo, preferentemente substituido con hidroxi; y R8 y R9 son hidrógeno; o m) 6 y R7 son hidrógeno; y Re y R9 junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos forman un grupo fenilo; o n) n es 0; o o) n es 0; cada uno de R6, R7, e y R9, independientemente, son hidrógeno, alquilo o halógeno; y más particularmente R6, R7> R8 y R9 son hidrógeno; o p) n es 0; R6, R8 y R9 son hidrógeno; y R7 es alquilo; o q) n es 0; R6, R7, y R9 son hidrógeno; y R8 es alquilo o halógeno. En otra modalidad, R1 es de la fórmula (Xb): en donde: 6> R7. Re y R9 son como se definió anteriormente para la fórmula (X); en particular, R7 y Ra junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos forman un grupo fenilo; y R6 y R9 son hidrógeno. ora en otra modalidad, el Ri es de la fórmula (XI) en donde cada uno de R6, R7, Re, y 9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, fenilo, halógeno, hidroxi, o alcoxi, por ejemplo, en donde a) R6 y Re son hidrógeno; R9 es hidrógeno o alquilo; y R7 es alquilo, alquilo substituido o fenilo; o b) R6, R7, y R9 son hidrógeno; y R8 es halógeno, alquilo o alquilo substituido; o c) R7, Re. y 9 son hidrógeno; y R8 es hidroxi. En una modalidad particularmente útil el heteroarilo de la fórmula (Xla): en donde e, R7, e> y 9 son tal como se definió anteriormente para la fórmula (XI), en particular en donde R6, R7 y R9 son hidrógeno y R8 es fluoro. En otra modalidad, Ri es un fenilo no substituido o el fenilo es substituido con alcoxi, por ejemplo, metoxi; o ariloxi, por ejemplo fenoxi. En otra modalidad, el R, es de la fórmula (XII): en donde cada uno de R-|0 y Rn, independientemente, son hidrógeno o halógeno. En particular, R10 y R son ambos, tanto hidrógeno como halógeno. En el compuesto de la fórmula (I), es un metal, normalmente un metal mono- ó di-valente o una porción de amonio. Los metales típicos incluyen Mg, Ca, Na, K, Li y similares. La porción de amonio es de la fórmula: R" I R" en donde R" es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido. La porción de amonio puede ser racémica o quirálica. Un ejemplo de una porción de amonio es R-a-metilbencilamonio.

Los ejemplos de grupos R" incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, metilbencilo y similares.

De lo contrario, los términos que se encuentran a continuación, tal como se utilizan en la presente especificación, tienen el siguiente significado. El término "cicloalcano" o "cicloalquilo" contiene átomos de carbono de 3 a 7 anillos, y es por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "azaciclo4.7alcano" contiene un heteroátomo de un anillo el cual es un nitrógeno. Contiene átomos de 4 a 7 y especialmente de 4 ó 5 anillos, incluyendo el heteroátomo. El término "tiazaciclo4.7alcano" contiene heteroátomos de dos anillos, nitrógeno y azufre. Contiene átomos de 4 a 7 y especialmente de 5 anillos, incluyendo los heteroátomos. El término "imidazacicl04-7alcano" contiene heteroátomos de dos anillos, los cuales ambos son nitrógeno. Contiene átomos de 4 a 7, y especialmente, de 5 anillos incluyendo los heteroátomos. El término "grupo alifático" se refiere a grupos alifáticos saturados o no saturados, tales como alquilo, alquenilo, o alquinilo, cicloalquilo, o alquilo substituido incluyendo cadena recta, cadena ramificada y grupos cíclicos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Preferentemente, "alquilo" o "alk", siempre que surjan, es un grupo alifático o cicloalquilo saturado, más preferentemente C1-7alquilo, particularmente Ci-4alquilo. Los ejemplos de "alquilo" o "alk" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, ó n-hept¡lo, ciclopropilo y especialmente n-butilo. El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo que está substituido con uno o más substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, incluyendo, pero sin limitarse a, substituyentes tales como halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, mercapto, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y similares. Los ejemplos de grupos alquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CF2-CF3, hidroximetilo, 1- ó 2-hidroxietilo, metoximetilo, 1- ó 2-etoxietilo, carboximetilo, 1- ó 2-carboxietilo y similares. El término "arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo, incluyendo pero sin limitarse a, grupos tales como fenilo; o anillos condensados múltiples, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos tales como naftilo o antrilo; y es especialmente fenilo. El término "heteroarilo" o "HetAr" se refiere a un heterociclo o un biciclo aromático monocíclico de 4 a 7 elementos que está compuesto de un heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo de benceno fusionado. El heteroarilo tiene al menos un heteroátomo, preferentemente uno o dos heteroátomos incluyendo, pero sin limitarse a, heteroátomos, tales como N, O, y S, dentro del anillo. Un grupo heteroarilo preferido es piridinilo, pirimidinilo, o benzdioxolanilo. El arilo o heteroarilo puede estar substituido o no substituido por uno o más substituyentes incluyendo, pero sin limitarse a, d-7alquilo, particularmente Ci-4alquilo, tal como metilo, hidroxi, alcoxi, acilo, aciloxi, SCN, halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo, heteroalquilarilo, alquilsulfonilo, y formilo. El término "carbonilamina", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo -NHC(O)- en donde la porción amino del grupo está enlazada al arilo/heteroarilo y la porción carbonilo del grupo está enlazada al azaciclo - 7alcano, tiazaciclo4.7alcano, o imidazaciclo4.7alcano. El término "heteroarilo" se refiere al Ci.i0alquilo saturado o no saturado tal como se define anteriormente, y especialmente C1-4heteroarilo el cual contiene uno o más heteroátomos, como parte de las cadenas principales, ramificadas o cíclicas en el grupo. Los heteroátomos pueden ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de -NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo, -S-, -O-, y -P-; preferentemente -NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo; y/o -O-. Los grupos heteroalquilo pueden estar adheridos al resto de la molécula ya sea en un heteroátomo (si está disponible una valencia) o en un átomo de carbono. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como -O-, CH3, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -S-CH2- CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3l y -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-. El grupo heteroarilo puede substituido o no substituido con uno o más substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, incluyendo pero sin limitarse a alquilo, halógeno, alcoxi, hidroxi, mercapto, carboxi, y especialmente fenilo. El heteroátomo(s), así como los átomos de carbono del grupo pueden ser substituidos. Los heteroátomos también pueden estar en forma oxidada. El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un Ci.i0alqu¡lo enlazado a un átomo de oxígeno, preferentemente d-7alquilo, más preferentemente C1-4alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metoxi, etoxi, n-butoxi, ter-butoxi, y aliloxi. El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al grupo -(O)CR, en donde R es alquilo, especialmente Ci-7alquilo, tal como metilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoílo, y butanoílo. El término "aciloxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al grupo OC(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, especialmente Ci-7alquilo, tal como metilo o etilo, fenilo o alquilo substituido, tal como se definió anteriormente. El término "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al grupo -COOR, en donde R es alquilo, especialmente Ci.7alquilo, tal como metilo o etilo. El término "halógeno" o "halo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cloro, bromo, flúor, yodo, y especialmente fluoro. El término "tioalcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo -SR, en donde R es un alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares. El término "heteroalquilarilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroalquilo, por ejemplo, -0-CH2-, con un grupo arilo, especialmente fenilo. El grupo fenilo por sí mismo también puede ser substituido con uno o más substituyentes, tales como halógeno, especialmente fluoro o cloro; y alcoxi, tal como metoxi. El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -S02R, en donde R es alquilo, especialmente Ci_7alquilo, tal como sulfonilmetilo. El término "grupo de protección" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada con una buena producción, para producir un substrato protegido que es estable para las reacciones proyectadas para las cuales se desea la protección; 2) es removible en forma selectiva del substrato protegido para producir la funcionalidad deseada; y 3) es removible en buena producción mediante reactivos compatibles con los otros grupos funcionales que se encuentran o se generan en dichas reacciones proyectadas. Los ejemplos de grupos de protección adecuados pueden encontrarse en la publicación de Greene y Asociados, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc., NY (1999). Los grupos de protección hidroxi preferidos incluyen bencilo, Fmoc, TBDMS, grupos de protección fotolábiles, tales como Nvom, Mom y Mem. Otros grupos de protección preferidos incluyen NPEOC y NPEOM. Se apreciará que los compuestos aquí descritos pueden existir en la forma de isómeros, racematos o diastereoisómeros ópticos. En particular, los compuestos aquí descritos en donde R4 y 55 son diferentes, el átomo de carbono al cual están enlazados los grupos R4 y R5 son un centro quirálico y dichos compuestos pueden existir en las formas R, S, o racémicas. Se prefiere que el compuesto de la presente invención prepare el R en forma ópticamente pura. Por el término "ópticamente puro" se entiende que la pureza enantiomérica es mayor al 50%, preferentemente mayor al 80%, más preferentemente mayor a 90%, y lo más preferentemente mayor a 95%. Se puede utilizar el isómero R ópticamente puro del compuesto (I), en cuyo caso todos los compuestos subsecuentes en la síntesis permanecerán en la forma R ópticamente pura con respecto al mismo átomo de carbono quirálico. Si se utiliza un compuesto ópticamente puro, en la forma del material de partida, se puede evitar la purificación del diastereómero no deseado en los últimos pasos. Dicha forma R del compuesto (I) se representa a continuación : en donde R2, R3, R y 5 son tal como se definió anteriormente. La forma ópticamente pura del compuesto (I), se proporciona como novedosa, ya que cuando ya sea R4 ó R5 es hidrógeno, el otro substituyente, es decir, R4 ó R5, no es hidrógeno o metilo. En una modalidad en particular del compuesto novedoso de la fórmula (I), R5 es hidrógeno y R es C2-ioalquilo, en una modalidad más particular C2-7alquilo, y en una modalidad incluso más particular C4alquilo. En una modalidad adicional un compuesto ópticamente puro de la fórmula (I), R2, R3 y 5 son hidrógeno, y R4 es alquilo; tal como un compuesto que tiene la estructura (la): Otra modalidad en el compuesto (I) es en donde R4 butilo, en donde dicho compuesto tiene la estructura (Ib) Otra modalidad es en donde R2, 3 y 5 son hidrógeno y R4 es n-butilo; dicho compuesto tiene la estructura (le): Los compuestos más particulares del compuesto ópticamente puro de la fórmula (I) son tal como se indica a continuación : (lh) Como alternativa, se puede utilizar la forma de racemato del compuesto (I) y entonces la forma R puede ser resuelta en un paso posterior, y la forma R se utiliza para pasos subsecuentes. Por ejemplo, el compuesto formado después de abrir el anillo ß-lactam, por ejemplo, el compuesto (VII), el producto del paso D, puede ser resuelto en sus diastereómeros RS y SS, y únicamente el diastereómero RS utilizado para pasos subsecuentes. El diastereómero RS del compuesto (VII) está como se indica a continuación: en donde R2, R3, R4, R5, Y, X, R1 y n son como se definen anteriormente, siempre que R4 y R5 sean diferentes. Los diastereoisómeros se resuelven utilizando técnicas estándar conocidas en el arte, por ejemplo, utilizando cromatografía de columna de gel de sílice y el sistema de solvente de acetato de etilo/hexano (ver, por ejemplo los métodos que se consideran en el Capítulo 4 de la publicación "Advanced Organic Chemistry", 5a Edición, J. March, John Wiley and Sons, NY (2001)). En los compuestos aquí descritos, los siguientes significados son modalidades específicas en forma individual o en cualquier subcombinación: 1. Ri es un heteroarilo de la fórmula (lia), en donde R6, R7 y R9 son hidrógeno y e es metilo o trifluorometilo; ó R6l R7 y Re son hidrógeno y R9 es fluoro; ó R6, e y R9 son hidrógeno, y R7 es etilo o metoxi; ó R7, R8 y R9 son hidrógeno y R6 es hidroxi; ó R7 y R8 son hidrógeno, R6 es metoxi y R9 es metilo; ó R1 es un heteroarilo de la fórmula (Illa) en donde R6, R7 y R9 son hidrógeno y R8 es fluoro o trifluorometilo; o R6, e y R9 son hidrógeno y R7 es etilo; preferentemente R1 es un heteroarilo de la fórmula (Na), en donde R6, R8 y R9 son hidrógeno, y R7 es etilo o heteroarilo de la fórmula (Illa), en donde R6, R y R9 son hidrógeno, y R8 es fluoro. 2. X es -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF2- ó -CH(F)-, preferentemente X es -CH2-¡ 3. R4 es alquilo, preferentemente Ci.7alquilo, tal como n-butilo; 4. n es 1. La temperatura y presión no se conocen como críticas para llevar a cabo cualesquiera de los pasos de la presente invención, por ejemplo, los pasos del A al E. Generalmente, para cualesquiera de estos pasos, normalmente se emplea una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 150°C, preferentemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C. Normalmente, se utiliza por conveniencia una presión aproximadamente atmosférica; sin embargo, no se sabe que las variaciones en presión atmosférica sean perjudiciales. No se sabe que el oxígeno sea perjudicial para el proceso, por consiguiente y por conveniencia los diversos pasos se pueden llevar a cabo bajo aire ambiental, aunque si se desea se puede utilizar una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón. Por conveniencia normalmente se utilizan cantidades equimolares de reactivos; sin embargo las proporciones molares pueden variar de aproximadamente 1 a 2 equivalentes, con relación al otro reactivo. El pH de los diversos pasos normalmente es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12. El solvente utilizado para los diversos pasos normalmente son solventes orgánicos, aunque en algunas situaciones se puede utilizar solventes acuosos/orgánicos. Los ejemplos de solventes acuosos incluyen dioxano; cloruro de metileno; diclorometano; tolueno, acetona; cetona de etilmetilo; THF; acetato de isopropilo; DMF; alcoholes, especialmente alcoholes ramificados superiores, tal como t-butanol; y similares. Para el paso A, una temperatura típica es de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C, preferentemente de aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 35°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 horas. Normalmente se emplea un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 7, preferentemente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5, más preferentemente de aproximadamente 4. El agente de activación-carboxi puede ser, por ejemplo DCC, CDMT, EDCI y similares. La cantidad de agente de activación-carboxi empleada es normalmente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 2 equivalentes molares con relación al compuesto (I). El solvente es agua o una mezcla de agua y uno o más solventes orgánicos, tal como THF, dioxano, alcoholes, tales como metanol, etanol, y similares. Los ejemplos específicos de solventes incluyen THF/agua y agua. En el caso en el cual se utiliza en el proceso una sal de amonio del compuesto (I), la sal será disuelta en agua que contenga al menos una cantidad equivalente molar de base, tal como hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH y KOH; la base se agrega para liberar la amina libre, la cual se extrae en la fase orgánica, la fase orgánica se utiliza para la reacción de acoplamiento. Para el paso B, una temperatura típica es de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 25°C, más normalmente de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2 horas, más normalmente desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 horas. Para el paso B, no se debe utilizar un solvente alcohólico. Para el reactivo (XIII), X' es preferentemente cloro y R' es preferentemente alquilo o fenilo inferior, siendo lo más típico CH3S02CI y cloruro de tosilo. El pH de paso B, es básico y normalmente es de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 10. La base utilizada para el paso B, puede ser cualquier base convencional utilizada en la técnica la cual activará el grupo hidroxi del compuesto (III), y dicha base se utilizará en una cantidad de activación-hidroxilo la cual es de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con relación al compuesto (III). La base también puede actuar como solvente en cuyo caso, se encontrará en una cantidad de solvatación la cual excede la cantidad anterior. Los ejemplos de bases que pueden emplearse incluyen piridina; D AP; una trialquilamina, por ejemplo, trimetilamina; bases de enlace-resina; bases Hunig; y similares. Un solvente particular es piridina, THF ó EtOAc. Para la cristalización del paso C, una temperatura típica es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 150°C, más normalmente de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 20 horas, mas normalmente de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 4 horas. El pH del paso C es básico, normalmente, de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12. La base utilizada en el paso C puede ser cualquier base conocida en la técnica que tenga la capacidad de desprotonar el grupo amida del compuesto (IV). Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases inorgánicas u orgánicas, tal como carbonato de potasio; carbonato de litio; carbonato de sodio; bicarbonato de litio; bicarbonato de sodio; litio de alquilo, por ejemplo, litio de butilo, y similares. La cantidad de base empleada es una cantidad de desprotonación la cual normalmente está en exceso molar a la cantidad del compuesto (IV), por ejemplo, de aproximadamente 1 a 5 equivalentes con relación al compuesto (IV). Para ciertos solventes, tal como THF, dioxano, dimetoxietano y similares, puede ser necesario utilizar una cantidad catalítica de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de trialquilarilamonio o una sal de tetra-alquilamonio, por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio. Los ejemplos de solventes son cetonas, tal como acetona o metiletilcetona. Para el paso D, una temperatura típica es de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 150°C, más normalmente de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 20 horas, más normalmente desde aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 10 hors. El pH del paso D normalmente es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 11. El activador del paso D, es un compuesto que protona el oxígeno ß-lactam; dichos activadores incluyen, por ejemplo, ácidos orgánicos suaves (débiles), tal como ácidos carboxílicos ramificados o no ramificados, por ejemplo, ácido 2-etilhexanoico, ácido acético, ácido isobutírico, y similares. Si se utiliza un solvente alcohólico acuoso no se necesita un activador; los ejemplos de solventes alcohólicos acuosos ofd, incluyen MeOH«H20, EtOH«H20 y similares. Si se utiliza un activador, un solvente típico es THF, dioxano o dimetoxietano. Si se utiliza un activador, se utiliza en una cantidad de protonación la cual normalmente es de aproximadamente 0.1 equivalentes molares hasta aproximadamente 2 equivalentes molares con relación al compuesto (V). Para el paso E, una temperatura típica es de aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 50°C, más normalmente de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 5 horas, más normalmente de aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 1 hora. El pH del paso E no es importante y puede variar en forma considerable. Para el paso E, solvente no debe ser un solvente alcohólico. El agente de formulación puede ser, por ejemplo, HC02H/Ac20, trifluoroetilformato, y similares, y se encuentra en una cantidad de formilación la cual es normalmente de aproximadamente 1 equivalente molar hasta aproximadamente 2 equivalentes molares con relación al compuesto (VII). Un solvente típico es EtOAc, isopropilacetato, t-butilacetato ó THF. Para el paso F, una temperatura típica es de aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 35°C, más normalmente de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 22°C; y un tiempo de reacción típico es de aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 18 horas, más normalmente de aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 8 horas. El pH para el paso F es normalmente de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8. El solvente para el paso F normalmente es un solvente orgánico, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropllo, cloruro de metileno, y similares. El agente de activación puede ser un agente convencional conocido en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la publicación de March, "Advanced Organic Chemistry", Capítulo 19, 5a Edición, Wiley I nterscience, NY, incorporada a la presente como referencia. Los agentes de oxidación típicos incluyen peróxido de urea/hidrógeno con anhídrido ftálico; monoperoxiftalato de magnesio (MMPP); MCPBA, Oxona (disponible en Aldrich), y similares. Ya que la producción de los materiales de partida no se describe en forma particular, los compuestos son conocidos o pueden prepararse en forma análoga a los métodos conocidos en la técnica, o tal como se describe en los ejemplos que se encuentran más adelante. Se utilizan las siguientes abreviaturas: Ac acetilo CDMT = triazina de clorodimetoxi DIEA = di-isopropiletilamina DCC = diciclohexilcarbodimida DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida EDCI = cloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida 2-EHA ácido 2-etilhexanoico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Fmoc = 9-fluorenilmetil-oxicarbonilo HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño MeOH = metanol Mom = éter de metoxi-metilo Mem = éter de metoxi-etoxi-metilo NPEOC = 4-nitrofenetiloxicarbonilo NPEOM = 4-nitrofenetiloxi-metiloxicarbonilo Nvom = éter de oximetil-nitroveratrilo TBDMS = t-butildimetilsililo TMSCI = cloruro de trimetilsililo RT = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano Los ejemplos que se encuentran a continuación ilustran el proceso de la presente invención, pero no deben ser interpretados como una limitación de la misma. Esquema de Reacción I Los números del producto en los ejemplos que se encuentran a continuación, se refieren al esquema de reacción I, el cual se ilustra anteriormente. Producto A3 Se cargó un frasco con 2.80 g (19.2 mmol) de A1, 80 mL de THF, 20 mL de agua, y 4.73 g (38.4 mmol) de A2. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente y se ajustó el pH de la solución a 4.2-4.5 con solución de ácido HCI 2N. Se agregaron 5.52 g (28.8 mmol) de EDCI en tres partes (2.12 g, 2.26 g, 1.14 g) en 15 minutos. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, y se ajustó el pH de la solución a 4.2-4.5 durante la reacción. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante HPLC. Una vez que se concretó la reacción, se evaporó el THF bajo presión reducida y el residuo se extractó con 3x70 mL de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada en secuencias con 2.50 mL del 10% de solución de ácido cítrico, 50 mL de agua, 2x50 mL de 5% de solución de bicarbonato de sodio y 50 mL de salmuera secada sobre MgS04. La evaporación del solvente orgánico produjo 2.4 g de A3 (producción 94%). Producto A4 Se cargó un frasco con 7.53 (30 mmol) de A3 y 30 mL de piridina. Se enfrió la solución resultante a una temperatura de 0 + 2°C con un baño de hielo-sal. Posteriormente, se agregaron lentamente 2.78 mL (36 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se mantuvo la temperatura a 0 + 2°C durante 1.5 horas. Una vez que se concretó la reacción monitoreada mediante HPLC, la mezcla se vertió en 120 mL de ácido HCI 1N, y se extractó con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica en secuencias con 2x70 mL de ácido HCI 1N hasta que la solución acuosa se acidificó, 100 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada, 100 mL de salmuera y se secó sobre MgSCv La evaporación del solvente orgánico produjo 9.87 g de A4 (producción -100%). Producto A5 Se cargó un frasco con 16.07 g (116 mmol) de carbonato de potasio (pulverizado), 631 mL de acetona. La suspensión se calentó a reflujo. Posteriormente, se agregaron lentamente 12.49 (38 mmol) de A4 en 91 mL de acetona. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 1 hora. Después de que se concretó la reacción monitoreada mediante HPLC, la suspensión se filtró a través de Celite, y se lavó con 200 mL de acetato de etilo. El solvente orgánico se concentró y diluyó con 400 mL de acetato de etilo y se lavó con 100 mL de ácido HCI 1N, 100 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada, 100 mL de salmuera y se secó sobre gS04. La concentración de solvente orgánico bajo presión reducida produjo 7.96 g de A5 (producción 90%, líquido).

A7 Cuando el producto A5 es racémico, el ataque con A6 quirálico da como resultado dos diastereómeros A7 y A7'. Se pueden separar mediante columna de gel de sílice utilizando EtOAc y hexanos (1:1) como el sistema de elución. A7 fue la segunda fracción de la columna y se identificó comparándola con la muestra auténtica procedente del otro método. Existen diversos métodos para abrir el anillo ß-lactam en A5. Los resultados de abrir el anillo lactam se resumen en la tabla 1. Tabla 1. Condiciones de Reacción y Resultados del Acoplamiento de A5 y A6.

Producto A7 y A7' Se cargó un frasco con 1.165 g (5 mmol) de A5, 10 mL de THF, 1.24 g (6 mmol) de A6 y 0.2 mL (1.25 mmol) de ácido 2-etil-hexanoico. Se calentó la solución resultante a reflujo (70°C) durante 7 horas, y se monitoreó la reacción mediante HPLC. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en 100 mi de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica en secuencias con 25 mL de agua, 25 mL de bicarbonato de sodio saturado, 25 mL de salmuera y se secó sobre MgSCv La concentración del solvente orgánico produjo un aceite, el cual se purificó en forma adicional mediante separación de columna sobre gel de sílice para producir 0.95 g de A7 y 0.85 g de A7' (producción total de 84%). Producto A8 Se cargó un frasco pequeño con 0.35 g (3.43 mmol) de anhídrido acético, y se enfrió a una temperatura <10°C. Posteriormente, se agregaron lentamente (25 minutos) 0.50 g (10.8 mmol) de ácido fórmico (96%). Después de la adición, se templó la solución a RT y se agitó en esta temperatura durante 30 minutos. El frasco se cargó con 0.62 g (1.40 mmol) de A7 y 5 mL de acetato de etilo. La solución se enfrió a una temperatura de -3 a 0°C con un baño de hielo-sal. Posteriormente, la solución preparada a partir del procedimiento anterior, se agregó lentamente (30 minutos). Después de la adición, se completó la adición (monitoreado mediante HPLC). La solución fue diluida con 100 mL de acetato de etilo, y se lavó en secuencias con 25 ml_ de agua, 2x25 ml_ de bicarbonato de sodio saturado, 25 ml_ de salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente orgánico fue evaporado para producir 0.61 g de A8. El anillo de lactam también puede ser abierto mediante una base, tal como hidróxido de litio. Tal como se ilustrará más adelante, se obtuvo el producto del anillo abierto en 91.5% de producción con una pureza superior después de la operación.

Se cargó un frasco con 1.165 g (5 mmol) de A5, 15 mide THF, 5 ml_ de metanol. La solución resultante se enfrió a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregaron 0.25 g de monohidrato de hidróxido de litio en 5 ml_ de agua. La solución se agitó y se dejó templar a una temperatura de 22°C durante 18 horas. Una vez que se concretó la reacción monitoreada mediante HPLC, se ajustó el pH de la mezcla a 2 con ácido HCI 2N. Se eliminaron los solventes orgánicos, y el residuo se extractó con 2x50 mL de acetato de etilo, y se lavó con 2x30 mL de salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente orgánico produjo 1.15 g del producto deseado en 91.5% de producción con pureza superior.

Esquema de Reacción II C10 C9 Los números del producto en los ejemplos que se encuentran a continuación, se refieren al Esquema de Reacción II ilustrado anteriormente.

Compuesto C3 A partir de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico: Se cargó un frasco de fondo redondo con cuatro cuellos de 5 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital y entrada-salida de nitrógeno, con 102.39 g de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico, 123.0 q de clorhidrato de O- bencilhidroxilamina y 2.25 L de agua. Se ajustó el pH agregando 1 equivalente de NaOH a un pH de 4-5. Se agitó la mezcla de reacción a una temperatura de 18°C ± 3°C (temperatura externa: 15-18°C) durante 30 minutos para producir una solución nebulosa. Se agregaron 161.3 q de clorhidrato de 1 3-(dimetilamino)propill-3-etilcarbodi-imida (EDCI) en un período de 60 minutos en 6 porciones, mientras que se mantuvo la temperatura interna a 18°C + 3°C (temperatura externa: 10°C +. 3°C). Se lavó el embudo una vez con 50 ml_ de agua. Se agitó la suspensión gruesa a una • temperatura de 20°C +. 3°C durante 2 horas. Se filtraron a través de un trapo de filtro de polipropileno y un embudo Büchner, posteriormente se lavó el frasco y se filtró la pasta una vez con 0.5 L de agua. Se secó con aire la pasta a una temperatura de 20°C + 3°C (vacío en el alojamiento) durante 2 horas, posteriormente se secó la pasta húmeda (-265 g de peso) a una temperatura de 65°C + 3°C (15 mbar) durante 24 horas para producir 162 g de (2R)-2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida (C3), en la forma de un sólido blanco con una producción de 95%. P.f. 100-102°C; [a]D25 = +0.556 (c, 1.0, MeOH). A partir de sal de sodio: Se cargó un frasco de fondo redondo con cuatro cuellos de 5 ml_, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital y entrada-salida de nitrógeno, con 117.8 g de sal de sodio de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico, 123.0 g de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, y 2.25 L de agua. Se agitó la mezcla de reacción a una temperatura de 18°C + 3°C (temperatura externa: 15-18°C) durante 30 minutos para producir una solución nebulosa. Se agregaron 161.3 g de 1 -í3-(dimetilamino)propil1-3-EDCI en un período de 60 minutos en seis porciones, mientras se mantuvo la temperatura interna a 18°C + 3°C (temperatura externa: 10°C + 3°C). Se lavó el embudo una vez con 50 ml_ de agua. Se agitó la suspensión espesa a una temperatura de 20°C +_ 3°C durante 2 horas. Se filtraron los sólidos a través de un trapo de filtro de polipropileno y un embudo Büchner, posteriormente se lavó el frasco y se filtró la pasta una vez con 0.5 L de agua. La pasta se secó con aire a una temperatura de 20°C + 3°C (vacío en el alojamiento) durante 2 horas, posteriormente se secó la pasta húmeda (-265 g de peso) a una temperatura de 65°C +_ 3°C (15 mbar) durante 24 horas para producir 162 g de (2R)-2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida (C3) en la forma de un sólido blanco con una producción de 95%. P.f. 100-102°C; [a]D25 = +0.556 (c, 1.0, MeOH). A partir de sal de R-a-metilbencilamonio: Se cargó un frasco de fondo redondo con cuatro cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital y entrada-salida de nitrógeno, con 300 g de sal de R-a-metilbencilamonio de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico y 1.12 L de agua y 2.2 L de éter de terbutil-metilo. Se enfrió la suspensión a una temperatura interna de 18 a 22°C en un período de 20 minutos y se agregó una solución de 94.24 g de NaOH acuoso (50% p/p). Se agitó la solución durante 30 minutos y se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con 2.2 L de éter de ter-butil-metilo. Se separaron las capas y se guardó la capa acuosa que contiene la sal de sodio de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico y se procedió, tal como se mencionó en el ejemplo 1, para obtener el compuesto 3 en una producción de 91%; p.f. 100-102°C; [a]D25 = +0.556 (c, 1.0, MeOH).

En forma alternativa también se utilizaron en este paso, tal como se describió en el ejemplo 2, sales de potasio o calcio correspondientes de ácido (2R)-2- (hidroximetil)hexanoico. Además, se pueden utilizar cualesquiera otras sales de amonio de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanoico para eliminar el componente de amina tal como se describe en el ejemplo 3.

Compuestos C3 — » C4 Se cargó un frasco con 7.53 g (30 mmol) de C3, y 15 mide piridina. Se enfrió la solución resultante a una temperatura de 0 + 4°C con un baño de hielo-sal. Posteriormente, se agregaron lentamente 2.78 m (42 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se mantuvo la temperatura a 0 ± 4°C durante 2 horas. Una vez que se completó la reacción monitoreada mediante HPLC, la mezcla se extinguió a través de la adición lenta de 95 mi de de HCI 2N a una temperatura de -5 ±5°C posteriormente se templó a RT y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y lavaron con agua (30 ml_), se secaron en un horno a una temperatura de 50°C durante 14 horas para producir 9.86 g de C4 (producción -100%); [a]D25 = + 5.901 (c, 1.0, MeOH).

Compuesto C5 Se cargó un frasco con 3.86 g de (227.8 mmol) de carbonato de potasio, 50 mL de THF y 0.3 g de bromuro de tetrabutilamonio. suspensión se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron 3.0 g (9.1 mmol) de C4 en una porción. La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Una vez que se completó la reacción monitoreada mediante HPLC, el sólido se filtró y lavó con 20 mL de THF. El solvente orgánico se concentró a 8.58 mL/g (THF/C5) para el siguiente paso sin purificación adicional. El compuesto C5 puro: [a]D25 = + 24.63 (c, 1.0, MeOH).

Compuesto C6 Se cargó frasco con 2.12 g (9.1 mmol) de C5 procedente del experimento anterior en 20 mL de THF, 2.26 g (10.9 mmol) de Y5a y 0.8 de ácido 2-etil hexanóico. Se calentó la solución resultante a reflujo (70°C) durante 8 horas, y la reacción se monitoreó mediante HPLC. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo.

La capa orgánica fue lavada en secuencias con 20 mL de agua 2 x 20 mL de solución HCI 1N, 20 mL de bicarbonato de sodio saturado y 20 mL de salmuera. La concentración del solvente orgánico produjo 3.78 g de C6 (producción 94%) en 21 mL de acetato de etilo, el cual se utilizó para el siguiente paso. El compuesto C6 puro [a]D25 = 74.43 (c, 1.0, MeOH). Paso C6 + C7 ? C8 C6 C6=A11 Se cargó un frasco con 22.6 g (0.22 mole) de anhídrido acético, y se enfrió a una temperatura <10°C. Posteriormente, se agregaron lentamente al frasco (25 minutos) 32.3 g (0.674 mole) de ácido fórmico (96%) y se mantuvo la temperatura entre 5-10°C. Después de la adición, se templó la solución a RT y agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se cargó un frasco con 36 g (81.4 mmol) de C6 y 200 mL de acetato de etilo. La solución se enfrió a una temperatura de -5°C a -10°C con un baño de metanol-hielo. Posteriormente, la solución preparada a partir del procedimiento anterior, se agregó lentamente (30 minutos). Una vez que se completó la reacción (monitoreada mediante HPLC), la solución se diluyó con 100 mL de agua y se calentó a una temperatura de 10°C, y se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica fue lavada en secuencias con 3 x 100 mL de bicarbonato de sodio saturado, 100 mL de salmuera. Se agregaron 374 mL de acetato de etilo, y se destiló el acetato de etilo bajo vacío en un alojamiento con vacío hasta que el volumen del residuo fue de aproximadamente 274 mL. Se calentó la solución a una temperatura >50°C y se agregaron 822 mL de heptano, mientras que se mantuvo la temperatura <50°C. Se enfrió la solución a una temperatura de 10°C, y se alimentó con Planta A11. Se mantuvo la temperatura de la suspensión de 0 a 5°C durante 4 horas, posteriormente se templó a RT (24°C) durante 14 horas, se enfrió a una temperatura de -5°C a una temperatura de 10°C durante 3 horas. El sólido fue filtrado y lavado con 100 mL de heptano/acetato de etilo frío (4/1 por volumen) y se secó para producir 24.0 g de C8 con una producción del 63%. El compuesto C8 puro [a]D25 = -97.02 (c, 1.0, MeOH).

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un proceso para preparar un compuesto fórmula (VIII) que comprende el paso A: contactar un compuesto de la fórmula (I): con un compuesto de la fórmula (II) Y— O— H2 (II) en la presencia de un agente de activación-carboxi , en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (III): seguido del paso B: contactar el compuesto (III) con un compuesto de la fórmula (XIII):
'— SO— X- (XIII) en la presencia de una base en un solvente adecuado, bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (IV): seguido del paso C: contactar el compuesto (IV) con una base en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (V): seguido del paso D: contactar el compuesto (V) con un compuesto de la fórmula (VI):
(VI) en un solvente adecuado, opcionalmente en la presencia de un activador bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (VII): seguido del paso E: contactar el compuesto (VII) con un agente de formilación en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto (VIII): en donde Y es un grupo de protección hidroxi; cada uno de R2, 3, R y R5 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) forman colectivamente un C4-7Cicloalquilo; X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C = N(OR)-, ó -CH(F)-; en donde: R es alquilo; G es -OH ó -0T? + , en donde M es un metal o una porción de amonio; R-i es arilo o heteroarilo; XI es halo; R' es alquilo o arilo; y n es de O a 3, siempre y cuando n sea 0, X sea -CH2-. 2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, seguido del paso F adicional, el cual comprende contactar el compuesto de la fórmula (VIII), en donde Ri es un heteroarilo que tiene un heteroátomo N, con un agente de oxidación para formar el derivado N-óxido correspondiente. 3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, seguido del paso adicional de eliminar el grupo de protección-hidroxilo contactando el compuesto (VIII) con un catalizador de paladio para formar el compuesto de la fórmula (IX) en donde Ri, R2, R3, R , R5 X y n son tal como se definió anteriormente.
4.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es butilo; X es -CH2-; n es 1 ; Y es bencilo o t-butildimetilsililo; y R1 es de la fórmula en donde R6 y 9 son hidrógeno; R7 es hidrógeno o C1-7akquilo; y R8 es hidrógeno, halógeno o Ci-7alquilo.
5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es hidrógeno; y R8 es flúor.
6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es Ci.7alquilo; y R8 es hidrógeno.
7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es de la fórmula (Xla) en donde R6, R7 y 9 son hidrógeno; y R8 es halógeno o C1 7alquilo
8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es flúor.
9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, con un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12, y en uno o más solventes seleccionados de dioxano, cloruro de metileno, diclorometano, tolueno, acetona, cetona de metil etilo, THF, acetato de isopropilo, DMF y alcohol.
10.- Un proceso que comprende contactar un compuesto de la fórmula (I ) con un compuesto de la fórmula (II) Y— O— NH2 (II) en la presencia de un agente de activación-carboxi en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (III) en donde cada R2, R3 R4 y R5 , independientemente son hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) colectivamente forman un C4.7cicloalquilo; y Y es un grupo de protección-hidroxi .
11.- El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es n-butilo; y Y es bencilo o t-butildimetilsililo.
12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 35°C durante de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 horas, a un pH de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5, en donde el agente de activación-carboxi es DCC, CDMT, ó EDCI y el solvente es THF/agua.
13. - Un proceso que comprende contactar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (XIII) R' — SO— " (XIII) en la presencia de una base en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (IV) i donde cada 2, 3 R4 y R5, independientemente, son hidrógeno alquilo, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) colectivamente forman un C4-7Cicloalquilo; Y es un grupo de protección-hid roxi ; X' es halo; y R' es alquilo o arilo.
14.- El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada uno de R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es C1-7alquilo; X' es cloro; R' es metilo o fenilo o toluilo; y Y es bencilo o t-butildimetilsililo.
15. - El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es n-butilo; y R' es metilo.
16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C durante de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 horas a un pH de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 10, en donde la base es piridina, DMAP, una trialquilamina, base de enlace-resina o una base Hunig, y el solvente es piridina, THF ó EtOAc.
17. - Un proceso que comprende contactar un compuesto de la fórmula (IV) con una base en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (V) en donde cada uno de R2, R3 4 y R5, independientemente, son hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) colectivamente forman un C -7cicloalquilo; y Y es un grupo de protección-hidroxi.
18.- El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque cada uno de R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es Ci-7alquilo; X' es cloro; R' es metilo o fenilo; y Y es bencílo o t-butildimetilsililo.
19.- El proceso de conformidad con la rei indicación 17 caracterizado porque R4 es n-butilo; y R' es metilo.
20.- El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C durante de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 4 horas a un pH de entre aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12, caracterizado porque la base es carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o un litio de alquilo, y el solvente es acetona o metiletilcetona.
21.- Un proceso que comprende contactar un compuesto fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) en un solvente adecuado, opcionalmente en la presencia de un activador bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (VII) en donde cada uno de R2, R3 R4 y R5, independientemente, son hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) y/o (R4 y R5) colectivamente forman un C .7cicloalquilo; Y es un grupo de protección-hidroxi; X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)- -CF2-, -C = N(OR)- ó -CH(F)-; en donde R es alquilo; Ri es arilo o heteroarilo; y n es de 0 a 3, siempre y cuando n sea 0, X es -CH2-.
22.- El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque cada uno de R2, R3, y R5 son hidrógeno; R4es Ci.7alquilo; X es -CH2-; Y es bencilo o t-butildimetilsililo; y R1 es una porción de la fórmula (Xla) en donde R6 y Rg son hidrógeno; R7 es hidrógeno o Ci-7alquilo; y R es hidrógeno, halógeno o Ci-7alquilo.
23.- El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es n-butilo; y es una porción de la fórmula en donde R7 es hidrógeno; y R8 es flúor.
24. - El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C durante de aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 10 horas a un pH de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 11, caracterizado porque el activador es ácido 2-etilhexanoíco, ácido acético o ácido isobutírico y los solventes son THF, dioxano o dimetoxietano.
25. - El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque se llevó a cabo en la ausencia de un activador, y en donde el solvente es MeOH»H20 ó EtOH»H20.
26.- Un proceso que comprende contactar un compuesto de la fórmula (VI I ) con un agente de formilacion en un solvente adecuado bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de la fórmula (VIII) en donde cada uno de R2, R3 R y R5, independientemente son hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) colectivamente forman un C4- 7cicloalquilo; Y es un grupo de protección-hidroxi ; X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)- -CF2-, -C = N(OR)- ó -CH(F)-; en donde R es alquilo; R1 es arilo o heteroarilo; y n es de 0 a 3, siempre y cuando n sea 0, X es -CH2-,
27.- El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada uno de R2, R3, y R5 son hidrógeno; R4es C-|.7alquilo; X es -CH2-; Y es bencilo o t-butildimetilsililo; y R1 es una porción de la fórmula (Xla) (Xla) en donde R6 y Rg son hidrógeno; R7 es hidrógeno o C -7alquilo; y R8 es hidrógeno, halógeno o C -7alquilo.
28.- El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R4 es n-butilo; y Ri es una porción de la fórmula en donde R7 es hidrógeno; y R8 es fluoro.
29. - El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C durante de aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 1 hora, en donde el agente de formilación es HC02H/Ac20 ó trifluoroetilformato, y el solvente es EtOAc, isopropilacetato, t-butilacetato ó THF.
30. - Un compuesto de la fórmula (I) en donde cada uno de R2, 3 R4 y R5, independientemente, son hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) colectivamente forman un C4-7C¡cloalquilo, siempre y cuando ya sea R4 ó R5 sean hidrógeno, y el otro substituyente, es decir R4 ó R5 no sean hidrógeno o metilo.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R5 es hidrógeno; y R4 es C2-7alquilo.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib) en donde G es -OH ó -OM®, en donde M es un metal o una porción de amonio; y cada uno de R2, R3 y R5, independientemente, son hidrógeno o alquilo o (R2 y R3) colectivamente forman C4. 7cicloalquilo, siempre que R5 no es n-butilo.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 que tiene la fórmula (la) Un compuesto que tiene la fórmula (VII) en donde cada uno de R2, R3 R4 y R5, independientemente, hidrógeno o alquilo, o (R2 y R3) colectivamente forman un ycicloalquilo; Y es un grupo de protección-hidroxi ; X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)- -CF2-, -C = N(OR)- ó -CH(F)-; en donde R es alquilo; Ri es arilo o heteroarilo; y n es de 0 a 3, siempre y cuando n sea 0, X es -CH2-, y que R4 y R5 sean diferentes. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque cada uno de R2, 3 y R5 son hidrógeno; R4 es C1-7alquilo; X es -CH2-; Y es bencilo o t-butildimetilsililo; y R1 es una porción de la fórmula (Xla) en donde R6 y R9 son hidrógeno; R7 es hidrógeno o C -7alquilo; y R8 es hidrógeno, halógeno o C-i-7alquilo. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R4 es n-butilo; y R1 es una porción de la fórmula nde R7 es hidrógeno; y R8 es fluoro