JP2006052138A - プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌剤として有用な新規化合物の提供
【解決手段】
本発明は多剤耐性菌に対する抗菌剤として有用な下記式で表されるプロリン誘導体（Ｉ）およびその製造中間体等に関する。式（Ｉ）において、Ａ環はベンゼン環と融合していることもある５〜６員の異項環基であり、Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル基、５〜６員の飽和または不飽和の環状基（ａ）などであり、Ｒ₃およびＲ₄はＢ環のいずれかの位置に結合しており、Ｈまたは低級アルキル基などであり、ｎ、ｍは１または２の整数であり、Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、フェニル基などであり、ＸはＣ、Ｓ又はＯであり、ＹはＨまたはアミノ保護基であるか、下記式で表される基（ｂ）であり、ここにおいてＲ₇はアルキル基またはシクロアルキル低級アルキル基であり、Ｒ₈はＨまたはヒドロキシ保護基である。
【化１】

【化２】

【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な新規プロリン誘導体およびその製造中間体に関するものである。更に詳細には、本発明は、特に多剤耐性菌に対して優れた抗菌作用を有するプロリン誘導体またはその塩、その製造中間体、医薬ならびに薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
MRSAと略称されるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus)は、１９６１年に英国でその存在が初めて報告された難治性術後感染症、呼吸器や消化器における感染症の起因菌として知られている。MRSA感染症は、１９６０年代後半から１９７０年代の後半に欧米で流行し、日本では１９８０年代に院内感染の主要起因菌として世間の注目を集め、１９９０年代後半には全国的に蔓延した。現在、MRSAは、多剤に高度耐性化しており、MRSA感染症に対する抗菌剤であったバンコマイシン(Vancomycin)やアルベカシン(Arbekacin)に耐性の株も出現している。
【０００３】
また、医療界において高い関心を集めている多剤耐性菌としては、前述のMRSAのほかにペニシリン耐性肺炎球菌(Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP)やバンコマイシン耐性腸球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium, VRE)が知られている。肺炎球菌は、その毒性が強いことから恐れられている肺炎起因菌であり、腸球菌は、MRSAとともに臨床分離されることもある全身感染症および／または尿路感染症起因菌である。これらの多剤耐性菌による感染症に対しては、ニューキノロン系抗菌剤やオキサゾリジノン系抗菌剤などが使用されているが、これらの抗菌活性はそれほど強くなく、これらの抗菌剤に耐性な株の出現も報告されている。
【０００４】
そこで、本発明者らは、これらの多剤耐性菌、殊にMRSAに対して強い抗菌力を有する化合物の探索をおこない、後述のプロリン誘導体を選択することに成功し、本発明を完成した。
【０００５】
なお、ＷＯ９９／３９７０４号国際公開公報の請求の範囲の第１項には、次式で表される一般式が記載されている。
【０００６】
【化６】

【０００７】
後記本発明化合物を念頭において、前記（化６）における各置換基の定義を検討すれば本発明化合物にやや近い構造の化合物が想定できるが、後記本発明化合物のＡ環が存在しない点において本発明化合物とは相違する。この国際公開公報の明細書に具体的に記載されているプロリン誘導体としては、その実施例１２に記載されている次の化合物Ａだけである。
【０００８】
【化７】

【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式で表されるプロリン誘導体またはその塩に関するものである。
【００１０】
【化８】

【００１１】
（式中、Ａ環は環構成原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環と融合していることもある５〜６員の異項環基である。
Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはアミノカルボニル基（当該アミノ基は保護されているか、低級アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基またはシアノ基を意味するか、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂は５〜６員の飽和または不飽和の環状基（ａ）がＡ環と直接結合しているか、アミノ低級アルキレンもしくはオキシ低級アルキレンを介して結合しており、環状基（ａ）の構成原子としては１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキル基で置換されていることもある。
Ｒ₃およびＲ₄は、Ｂ環上のいずれかの位置に結合しており、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基であるか、両者が一緒になってオキソ基を形成していてもよい。
ｍは１または２の整数である。
Ｒ₅およびＲ₆は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルキルオキシ基、保護されていてもよいアミノ基であるか、両者が一緒になって飽和環状基を形成していてもよい。
Ｘは炭素原子、イオウ原子または酸素原子であり、ｎは１または２の整数である。
Ｙは水素原子またはアミノ保護基であるか、次式で表される基（ｂ）である。
【００１２】
【化９】

ここにおいてＲ₇はアルキル基またはシクロアルキル低級アルキル基であり、Ｒ₈は水素原子またはヒドロキシ保護基である。）
【００１３】
本発明化合物（Ｉ）は、主要構造を共通にするものの性格を異にするふたつのグループに分けられる。
第一のグループは、Ｙが水素原子またはアミノ保護基である次式（Ｉ―Ａ）で表されるプロリン誘導体またはその塩である。
【００１４】
【化１０】

（式中、Ｗは水素原子またはアミノ保護基であり、その他の置換基または記号の定義は前述の定義と同じである。）
【００１５】
第二のグループは、Ｙが式（ｂ）で表されるプロリン誘導体（Ｉ−Ｂ）またはその塩である。
【００１６】
【化１１】

（式中、各記号および置換基の定義は前掲の定義と同じである。）
【００１７】
化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（Ｉ−Ｂ）の製造中間体であり、化合物（Ｉ−Ｂ）は、抗菌作用、とりわけMRSAを始めとする多剤耐性菌に対して強い抗菌作用を有し抗菌剤として有用である。
【００１８】
前記化合物（Ｉ−Ｂ）の構造上の特徴は、▲１▼Ａ環が存在すること、▲２▼Ａ環を含めて少なくとも３個の異項環基を有すること、▲３▼Ａ環とＢ環とが直結していること、▲４▼Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミン部分を有すること、▲５▼置換基Ｒ₇が存在すること、およびこれらの組み合わせに存在し、特に▲１▼▲２▼および▲３▼、なかんずく▲１▼が特徴の本質である。
【００１９】
本発明（Ｉ−Ｂ）の内でも抗菌剤として好適な化合物は、次の一般式（Ｉ−Ｃ）で表されるプロリン誘導体またはその塩である。
【００２０】
【化１２】

【００２１】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₇の定義は前掲の定義と同じであり、Ａ１環は１〜３個の二重結合を有する不飽和５〜６員単環異項環基であり、ここにおけるＺ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同一または異なって、炭素原子、窒素原子、イオウ原子または酸素原子から選択される原子である。但し、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄のいずれか１個は非存在である場合もあり、Ｒ₁およびＲ₂は、Ａ１環を構成するいずれかの炭素原子と結合しているものとする。）
【００２２】
本発明化合物のうち抗菌剤として有用な化合物の具体例としては、次の化合物またはその塩が挙げられる。
【００２３】
化合物（１）：（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２４】
化合物（２）：（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２５】
化合物（３）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２６】
化合物（４）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−[４−(６−クロロ−２−ピラジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２７】
化合物（５）： (２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−[（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２８】
化合物（６）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−[（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
【００２９】
一般式（Ｉ−Ｂ）に含まれる具体的化合物としては、後記実施例に記載の化合物が挙げられるが、この他にも以下の化合物およびその塩が例示できる。
【００３０】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【００３１】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（４−または５−メチル−２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【００３２】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（２−オキサゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【００３３】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−N−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（１―メチル−２−イミダゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【００３４】
次に、各置換基や記号について説明する。
本発明化合物（Ｉ）におけるＡ環は、環構成原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環と融合していることもある５〜６員の異項環基である。ここにおけるヘテロ原子としては、例えば、窒素原子、イオウ原子または酸素原子から選択され、少なくとも１個の窒素原子を含む場合が好適である。Ａ環は、飽和であってもよいが、不飽和が好ましい。Ａ環およびＢ環は、Ｂ環の窒素原子とＡ環の炭素原子との間の直接結合（以下、Ｎ−Ｃ結合）で結合しているのが好ましい。
【００３５】
Ａ環で示される５〜６員の異項環基の具体例としては、限定されることはないが、例えば、ピリジル、ピラニル、チエニル、フリル、ピロリルの如きヘテロ原子１個有する単環異項環基；ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルの如きヘテロ原子２個を有する単環異項環基；テトラゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２, ４−トリアジニル、テトラジニル、チアジアゾリルの如きヘテロ原子３−４個有する単環異項環基およびこれらの単環異項環基とベンゼン環が融合した融合異項環基が挙げられる。このような融合異項環基としては、例えばイソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００３６】
Ａ環で示されるこれらの５〜６員の異項環基の内でも、一般式（Ｉ−Ｃ）のＡ１環のようにＮ−Ｃ結合のＣ側の結合部位の隣にヘテロ原子たる窒素原子が存在する場合が、好適である。このような異項環基の最も好適な例としては、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニルが例示される。
【００３７】
本発明化合物（Ｉ）における置換基Ｒ₁またはＲ₂は、Ａ環のいずれの位置で置換していてもよいが、好ましくはＡ環上の炭素原子と結合する。Ｒ₁およびＲ₂に含まれるひとつの置換基として、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基がある。本明細書において「低級」なる用語は、特に断らない限り、この用語が付された基の炭化水素部分の炭素原子数が１〜６であることを意味する。「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状又は分岐状のものが挙げられる。また、「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。従って、「１〜３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書において、「低級アルコキシ」は、その低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルオキシ基であり、例えば、Ｒ₁またはＲ₂における低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書においては、「当該アミノ基は保護されている」、「保護されていてもよいアミノ基」または「アミノ保護基」なる用語が使用されているが、これらの用語はいずれも「アミノ基の保護基」に関する説明である。本明細書における「アミノ基の保護基」は、化学の分野、特にペプチド化学の分野において常用されるものが使用される。
【００４０】
「アミノ基の保護基」としては、保護基を還元的に脱離できるものと加水分解的に脱離できるものとがある。還元的に脱離できる「アミノ基の保護基」としては、ｐ−トルエンスルホニルの如きアリールスルホニル基；ベンジル、トリチル、ベンジルオキシメチルの如きフェニルまたはベンジルオキシによって置換されたメチル基；ベンジルオキシカルボニルやｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルの如きアリールメトキシカルボニル；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などがその例としてあげられる。一方、加水分解的に脱離できる「アミノ基の保護基」としては、エトキシカルボニルやＢｏｃと略称されるｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−トシルエトキシカルボニルの如きオキシカルボニルを含む基；ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルの如きアシル基などが挙げられ、このほかｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどが例示される。
【００４１】
同一分子内に２個のアミノ基が存在する場合は、一方は加水分解的に脱離できる「アミノ基の保護基」を、他方は還元的に脱離できる「アミノ基の保護基」を採用するのが得策である。例えば、Ｒ₁またはＲ₂における「アミノ基またはアミノカルボニル基（当該アミノ基は保護されている）」における「アミノ基の保護基」としては還元的に脱離できるものを採用し、Ｙのアミノ保護基として加水分解的に脱離できる「アミノ基の保護基」を選択するのが好ましい。
【００４２】
Ｒ₂における「５〜６員の飽和または不飽和の環状基（ａ）」としては、限定されないが、フェニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピラジニル基、テトラヒドロフラニル基などが例示でき、これらの環状基（ａ）はメチルやエチルの如き低級アルキル基で置換されていることもある。これらの環状基（ａ）は、直接結合；アミノエチレンの如きアミノ低級アルキレン；オキシエチレンの如きオキシ低級アルキレンを介してＡ環と結合している。
【００４３】
Ｒ₇として定義されているアルキル基は、その炭素数が２〜１０であれば、直鎖状または分岐状のいずれでもよいが、直鎖状が好ましい。好ましいアルキル基としては、炭素数５〜７、特に好ましくはｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。また、Ｒ₇として定義されている「シクロアルキル低級アルキル」におけるシクロアルキルとしては、炭素数４〜７個、好ましくは５または６個のものが例示される。従って、好適な「シクロアルキル低級アルキル」の具体例としては、シクロペンチルメチル基やシクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００４４】
Ｒ₈として定義されているヒドロキシ保護基としては、化学の分野において常用されるものであり、特に限定されないが、例えば、ベンジル、２，４−ジメトキシフェニルメチルがその例として挙げられる。これらのなかでも脱離の容易な２，４−ジメトキシフェニルメチルが好適である。
【００４５】
本発明化合物（Ｉ）は、分子中の塩基性窒素原子と酸との間で酸付加塩を形成し得る。ここにおける酸付加塩としては、酒石酸、フマル酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、アスパラギン酸の如きアミノ酸などの有機酸との塩または塩酸、リン酸などの無機酸との塩が挙げられる。また、本発明化合物のＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミン部分において、ナトリウムやカルシウムなどの金属塩を形成し得る。
【００４６】
本発明化合物（Ｉ）は、ときとして水和物や溶媒和物として、更には、光学異性体、立体異性体またはこれらの混合物として存在しており、これらの総てが本発明に包含される。
【００４７】
次に本発明化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。本発明化合物は、例えば、次の（化１３）で示される反応式に従って有利に製造される。（化１３）においてＷ’はアミノ保護基であり、Ｒ₈’はヒドロキシ基の保護基である。その他の置換基または記号の定義は前掲の定義と同じである。
【００４８】
【化１３】

【００４９】
工程１は、化合物（１）と化合物（２）とを反応（アミド化反応）させて新規化合物（Ｉ−Ａ−１）となす工程である。本工程はペプチド製造の常法に従って実施できる。例えば、本工程は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）の如き縮合剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルの如き反応促進剤の存在下、塩化メチレンの如き溶媒中において、両原料化合物を混合撹拌することにより実施できる。化合物（２）が酸付加塩を形成している場合にはトリエチルアミンの如き塩基の存在下に行うのが好ましい。本工程は−１０℃〜４５℃において１時間〜３日間行われる。
なお、化合物（１）は公知であり、化合物（２）も殆どが公知である。化合物（２）のうち新規な化合物は、後記参考例の記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
【００５０】
工程２は、工程１で製造された化合物（Ｉ−Ａ−１）のアミノ保護基Ｗ’を脱離して化合物（Ｉ−Ａ−２）となす工程である。脱離は、アミノ保護基Ｗ’の性格により還元的または加水分解的に行うことができる。通常は加水分解的、好ましくは酸分解により行うのが好適であり、酸分解に適したアミノ保護基Ｗ’を選択するのがよい。酸分解に適したＷ’としてはＢｏｃが好適である。酸分解によるアミノ保護基Ｗ’の脱離は、溶媒中、−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温において、化合物（Ｉ−Ａ−１）と酸を接触させることにより実施できる。ここにおける酸としては塩化水素、トリフルオロ酢酸などが例示でき、溶媒としては酢酸エチル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどが挙げられる。
かくして得られる化合物（Ｉ−Ａ−２）は次の工程３の原料として使用される。
【００５１】
工程３は、化合物（３）と前記化合物（Ｉ−Ａ−２）とを工程１と同様に反応（アミド化反応）させて化合物（Ｉ−Ｂ−１）となすことにより実施できる。化合物（３）は、公知であるが、ヒドロキシ保護基Ｒ₈’が２，４−ジメトキシフェニルメチルである場合は新規であり、後記参考例に記載の方法またはこれに準じる方法により有利に製造できる。
【００５２】
工程４は化合物（Ｉ―Ｂ−１）のヒドロキシ基の保護基Ｒ₈’を酸分解により脱離して本発明化合物（Ｉ−Ｂ−２）となす工程である。本工程は塩化メチレンの如き溶媒中、化合物（Ｉ−Ｂ−１）にトリフルオロ酢酸の如き酸を−１０℃〜４５℃において１〜２０時間作用させることにより実施できる。
【００５３】
かくして製造される本発明化合物の置換基を別な置換基に変換することも適宜おこなわれる。例えば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄またはＲ₅に「アミノ基の保護基」、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基が存在するときは、これらをアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に変換できる。また、光学異性体や立体異性体の混合物が得られた場合には、常法によりこれらを分離することもできる。生成物の精製は溶媒洗浄やシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより実施できる。
【００５４】
次に製造実施例または参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。以下の製造実施例または参考例は、シリーズＡ：原料化合物（２）およびそのＢｏｃ体の製造、シリーズＢ：中間体（Ｉ−Ａ）の製造、シリーズＣ：原料（３）の製造およびシリーズＤ：本発明化合物（Ｉ−Ｂ）の製造から構成されている。
【００５５】
一般式（Ｉ−Ｂ）に包含される本発明化合物はＮＭＲによってその物性を明らかにしている。また本発明化合物（Ｉ−Ｂ）の大部分は油状物質であり、以下の条件下において高速液体クロマトグラフィーの保持時間（シリカゲルカラムに本発明化合物を注入してから排出されるまでの時間）によってその物性を明らかにしていることもある。
【００５６】
保持時間（Ｔｒ）測定の条件：５０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整した化合物のジメチルスルホキシド溶液０．１μｌをカラムＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ₁₈ ＳＧ１２０（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，資生堂）に注入し、測定温度４０℃で、アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水＝３５：６５の溶媒を流速１ｍｌ／ｍｉｎで流し、検出波長２５４ｎｍにて分析し、化合物由来のピーク出現時間を求めこれを保持時間（Ｔｒ）とした。なお、この条件下におけるメタノールの保持時間（Ｔｒ）は２．８９分であった。
【００５７】
なお、以下の製造実施例において使用している略称は、次の通り定義される。ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
【００５８】
シリーズＡ：原料化合物（２）およびそのＢｏｃ体の製造
【００５９】
参考例Ａ−１：：
４−［２−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００６０】
【化１４】

【００６１】
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン２．０４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１００ｍｌにピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．９７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．５ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液６０ｍｌを滴下し室温で３時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムで抽出して粗製結晶３．７ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５０／１）により精製して４−［２−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．４４ｇ（収率４１％）を得た。
【００６２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４８（９Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【００６３】
参考例Ａ−２およびＡ−３：：
参考例Ａ−１に記載の方法と同様にして次の化合物を得た。
【００６４】
【表１】

【００６５】
参考例Ａ−４：：
４−［２−（１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００６６】
【化１５】

【００６７】
参考例Ａ−１で得た化合物１．４４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液７０ｍｌを氷冷し、これに１０％Ｐｄ−Ｃ０．４３ｇ及びトリエチルアミン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え室温、水素雰囲気下接触還元した。ろ過して触媒を除去後、ろ液を濃縮し粗製物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）により精製して４−［２−（１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．９４ｇ（収率８２％）を得た。
【００６８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４９（９Ｈ，ｓ），３．４６−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），８．５４（２Ｈ，ｓ）．
【００６９】
参考例Ａ−５：：
４−（４−ピリミジニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００７０】
【化１６】

【００７１】
参考例Ａ−４に記載の方法と同様にして参考例Ａ−３記載のピリミジンを接触還元し、標記化合物を製造した。
【００７２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４９（９Ｈ，ｓ），３．４８−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ）， ６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，Ｓ）．
【００７３】
参考例Ａ−６：：
４−［２−（４−クロロ−６−エトキシ−１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化１７】

【００７５】
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン１．９８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム２．５７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）及びエタノール２５ｍｌからなる混合物にピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液８０ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。水を加え結晶をろ過し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して４−［２−（４−クロロ−６−エトキシ−１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２．１２ｇ（収率６１％）を得た。
【００７６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【００７７】
参考例Ａ−７：：
４−［２−（４−エトキシ−１，３，５−トリアジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１８】

【００７９】
参考例Ａ−４に記載の方法と同様にして参考例Ａ−６で得た化合物を接触還元し、標記化合物を得た。
【００８０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．９３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
【００８１】
参考例Ａ−８：：
４−［２−（４−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および、４−［４−（２−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００８２】
【化１９】

【００８３】
（１） 氷冷下ベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム４．４ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え生成した懸濁溶液を、２，４−ジクロロピリミジン１５ｇ（０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に氷冷下ゆっくりと加えた。一晩室温で攪拌後、反応液を酢酸水で中和し減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−ベンジルオキシ−２−クロロピリミジンとその位置異性体の混合物を２５．０ｇ得た。
【００８４】
（２） 上記で得られた混合物２５．０ｇにピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２２．３５ｇ（０．１２ｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム１６．８ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えエタノール中８０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／２〜１／１）により精製し、４−［２−（４−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２１．１ｇ（収率５７％）と、その位置異性体である４−［４−（２−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１４．４ｇ（収率３９％）を得た。
【００８５】
４−［２−（４−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４９（９Ｈ，ｓ），３．４５−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（４Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【００８６】
４−［４−（２−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４８（９Ｈ，ｓ），３．４７−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【００８７】
参考例Ａ−９：：
４−［２−（４−ヒドロキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００８８】
【化２０】

【００８９】
参考例Ａ−８で得た４−［２−（４−ベンジルオキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１４．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３００ｍｌを氷冷し１０％Ｐｄ−Ｃ０．５ｇを加え、室温で水素雰囲気下接触還元した。反応終了後、析出結晶にクロロホルムを加え溶解後、触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、４−［２−（４−ヒドロキシピリミジニル）］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１３．２ｇ（１００％）を得た。
【００９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４９（９Ｈ，ｓ），３．５２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００９１】
参考例Ａ−１０：：
２−（１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン ２塩酸塩
【００９２】
【化２１】

【００９３】
参考例Ａ−２で得た化合物０．５ｇに４モル／１０００ｍｌＨＣｌ酢酸エチル溶液１０ｍｌを氷冷下に加え、室温で３時間撹拌後、濃縮して２−（１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン２塩酸塩の粗製物を得た。この化合物は、精製することなく次の工程に使用した。
【００９４】
参考例Ａ−１１〜Ａ−１６：：
参考例Ａ−１０に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。これらの化合物は、精製することなく次の工程に使用した。
【００９５】
【表２】

【００９６】
参考例Ａ−１７：：
２−（１−ピペラジニル）ニコチン酸 エチルエステル
【００９７】
【化２２】

【００９８】
ピペラジン３．７４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）および２−クロロニコチン酸エチルエステル１．８６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアルコール１００ｍｌからなる混合物を１３０℃で２日間加熱した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜２０／１）により精製して目的とする２−（１−ピペラジニル）ニコチン酸 エチルエステル１．６８ｇ（収率７２％）を得た。
【００９９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．７Ｈｚ）．
【０１００】
参考例Ａ−１８〜Ａ−２０：：
参考例Ａ−１７に記載の方法と同様にして、以下の化合物を得た。
【０１０１】
【表３】

【０１０２】
参考例Ａ−２１：：
２−（１−ピペラジニル）ピリジン−４−カルボン酸 ｎ−ブチルエステル
【０１０３】
【化２３】

【０１０４】
２−クロロピリジン−４−カルボン酸 エチルエステルを参考例Ａ−１７に記載の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
【０１０５】
シリーズＢ：化合物（Ｉ−Ａ）の製造
【０１０６】
実施例Ｂ−１：：
（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１０７】
【化２４】

【０１０８】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン１５．０ｇ（６９．８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ１６．０ｇ（８３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物９．４ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン１５０ｍｌからなる混合物を室温で３０分撹拌後、氷冷下２−ピペラジニルピリミジン１２．６ｇ（７６．７ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌した。水を加え不溶物をろ過後、ろ液を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗製結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、更に再結晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）することにより（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン２０．９ｇ（収率８３％）を得た。
【０１０９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４０（０．５×９Ｈ，ｓ），１．４６（０．５×９Ｈ，ｓ），１．７６−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．０５（１０Ｈ，ｍ），４．５５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６０（１Ｈ，ｍ），８．３２（０．５×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３４（０．５×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
【０１１０】
実施例Ｂ−２〜Ｂ−４４：：
シリーズＡの参考例において製造した化合物を、実施例Ｂ−１に記載の方法と同様にして処理し以下の化合物を得た。
【０１１１】
【表４】

【０１１２】
【表５】

【０１１３】
【表６】

【０１１４】
【表７】

【０１１５】
【表８】

【０１１６】
【表９】

【０１１７】
【表１０】

【０１１８】
実施例Ｂ−４５：：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１１９】
【化２５】

【０１２０】
実施例Ｂ−３５で得た化合物９００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム１１４ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を加え３０分室温で攪拌後、氷冷下ヨウ化メチル２２２μｌ（３．５７ｍｍｏｌ）を加え一晩室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え目的物を有機層に抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜２０／１）により精製し（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン７６０ｍｇ（収率８２％）を得た。
【０１２１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４０（０．５×９Ｈ，ｓ），１．４５（０．５×９Ｈ，ｓ），１．９７−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．１５（１１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５９（１Ｈ，ｍ），８．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
【０１２２】
実施例Ｂ−４６：：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１２３】
【化２６】

【０１２４】
（１） 実施例Ｂ−３５で得た化合物７．１１ｇ（１８．８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン４．０ｍｌ（２．９０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ），４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン４６０ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン１２０ｍｌからなる混合物を氷例下撹拌する中へ塩化ｐ−トルエンスルホニル４．３１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残さに酢酸エチルを加え、氷冷希塩酸、希食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝−４−トシルオキシピロリジン９．８３ｇ（収率９８％）を得た。
【０１２５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．３８，１．４１（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．５−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．７７（０．５×１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８４（０．５×１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９８−５．０５（０．５×１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１６（０．５×１Ｈ，ｍ），６．５４（０．５×１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５７（０．５×１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３２（０．５×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３４（０．５×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１２６】
（２） 前項で得た化合物にアジ化ナトリウム１．８０ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ７０ｍｌを加えて、６０℃で４日間、次いで８０℃で３時間、加熱撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残さに酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジンの粗製物８．５５ｇを得た。
【０１２７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４０，１．４６（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），１．９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．３５−４．１５（１０Ｈ，ｍ），４．６２（０．５×１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．１Ｈｚ），４．７３（０．５×１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３６（２Ｈ，ｍ）．
【０１２８】
（３） 前項で得た化合物に５％Ｐｄ−Ｃ８００ｍｇ及びエタノール１００ｍｌを加えて４０℃にて５時間かけて常圧接触還元した。活性炭を加えて濾過し、濾液から溶媒を減圧下に留去し結晶性の残さを得た。ジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの１：１混合物により洗浄し乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン４．８１ｇ（トシル体からの収率６１％）を得た。
【０１２９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４０，１．４６（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４ （１Ｈ，ｍ），３．３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−４．０５（１０Ｈ，ｍ），４．６１（０．５×１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．３Ｈｚ），４．７２（０．５×１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．４Ｈｚ），６．５１−６．５９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．３６（２Ｈ，ｍ）．
【０１３０】
（４） 前項で得た化合物２００ｍｇ、無水酢酸６０μｌ（６４．９ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１１μｌ（８０．６ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン５．０ｍｌから成る混合物を室温下に１８時間撹拌した。減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝４０／１〜２０／１）により精製し（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン２４９ｍｇ得た。
【０１３１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ １．４１，１．４５（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），１．９３，１．９６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），２．３３−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．４５−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．６４−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．５２−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３０−８．３６（２Ｈ，ｍ）．
【０１３２】
シリーズＣ：原料（３）の製造
【０１３３】
参考例Ｃ−１：：
（２Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンアミド
【０１３４】
【化２７】

【０１３５】
（１） 公知化合物（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ヘキサノイル］−２−オキサゾリジノン２４０ｇ（０．６０６ｍｏｌ）に、５％Ｐｄ-Ｃ２５．０ｇ、エタノール１．６ｌを加え４０℃に加温しながら、水素雰囲気下接触還元した。ろ過して触媒を除去後、ろ液を濃縮し固体残さを得た。ヘキサン３００ｍｌを加えて一旦加温した後、攪拌しながら徐々に冷却した。濾過により結晶を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］−２−オキサゾリジノン１７７．９ｇ（収率９６％）を得た。
【０１３６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０−１．８（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．４Ｈｚ），３．７５−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０１３７】
（２） 前項で得た化合物に、３０〜３５．５％過酸化水素水２２６ｍｌ、水３５０ｍｌ、ＴＨＦ１４００ｍｌを加えて、氷冷しながら水酸化リチウム１水和物４８．９ｇ（１．１７ｍｏｌ）の水溶液（３５０ｍｌ）を滴下した後、室温下に２時間撹拌した。反応液へ氷冷しながら亜硫酸ナトリウム３３０ｇを１．５時間かけて加えた後、室温で３時間撹拌し溶媒留去した。得られた残さに水を加えてクロロホルムで４回洗浄した後、濃塩酸にてｐＨ４とし遊離した目的化合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン酸の粗製物７８．２ｇを得た。
【０１３８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．６２（１３Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１３９】
（３） 前項で得た化合物 １０．０ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）、公知化合物Ｏ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ヒドロキシルアミン １５．０ｇ（８２．１ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１．０５ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン１００ｍｌからなる混合溶媒に氷冷しながらＷＳＣ１４．４ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下に３日間撹拌した後、濃縮してＴＨＦを除去して得られた残さに酢酸エチルを加えて、氷片存在下に希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して（２Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンアミドの粗製物を２１．３ｇ得た。
【０１４０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．０−２．６（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７７−５．０（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
【０１４１】
参考例Ｃ−２〜Ｃ−４：：
参考例Ｃ−１に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０１４２】
【表１１】

【０１４３】
参考例Ｃ−５：：
（２Ｒ）−２−[｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］アミノ｝メチル｝ヘキサン酸
【０１４４】
【化２８】

【０１４５】
（１） 参考例Ｃ−１で得た化合物にトリフェニルホスフィン１８．８ｇ（７１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ３００ｍｌを加え氷冷し、ジエチルアゾジカルボキシレート１３．１ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液を徐々に添加した。室温下に１７時間撹拌後、濃縮した。
【０１４６】
（２） 前項で得た残さにＴＨＦ２４０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを加え氷冷した。この反応液に水酸化リチウム１水和物３．４２ｇ（８１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍｌ）を滴下し、室温で２日間撹拌後、減圧下に濃縮して溶媒を除去した。水を加えて濾過し酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％ＨＣｌを加えて中性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して（２Ｒ）−２−[｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］アミノ｝メチル｝ヘキサン酸 ８．３５ｇ（収率３９％）を得た。
【０１４７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５−１．４（６Ｈ，ｍ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４−６．５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ ｍ）．
【０１４８】
参考例Ｃ−６〜Ｃ−８：：
参考例Ｃ−５に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０１４９】
【表１２】

【０１５０】
参考例Ｃ−９：：
（２Ｒ）−２−[｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘキサン酸
【０１５１】
【化２９】

【０１５２】
参考例Ｃ−５で得た（２Ｒ）−２−｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］アミノメチル｝ヘキサン酸 ７．９３ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液８０ｍｌに、１−ホルミルベンゾトリアゾール１０．１ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日撹拌した。濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して油状粗製物３０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１〜１／１）により精製して、目的とする（２Ｒ）−２−[｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘキサン酸 ０．７９ｇ（収率９．１％）を得た。
【０１５３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．７５−３．０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７−５．０（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１５４】
参考例Ｃ−１０〜Ｃ−１２：：
参考例Ｃ−９に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０１５５】
【表１３】

【０１５６】
シリーズＤ：化合物（Ｉ−Ｂ）の製造
【０１５７】
実施例Ｄ−１：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１５８】
【化３０】

【０１５９】
（１） 実施例Ｂ−１で得られた化合物５３０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）に４モル／１０００ｍｌＨＣｌ酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌後、減圧下に留去して（２Ｓ）−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン２塩酸塩の粗製物を得た。
【０１６０】
（２） 前項で合成した粗製物に参考例Ｃ−９で得られた化合物０．７９ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２０ｍｌ（８７１ｍｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２２４ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン８．０ｍｌを加え、氷冷下にＷＳＣ４９０ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２日間撹拌した後、酢酸エチルを加え希酢酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝１００／１〜３０／１）により精製して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン５２８ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０１６１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５８３（ＭＨ⁺），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．７６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．０５（１０Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．７−５．０１（３Ｈ，ｍ），６．４２−６．５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１６２】
（３） 前項で合成した化合物に３％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液２５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。クロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して目的とする（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン８６ｍｇ（収率２２％）を得た。
【０１６３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ⁺），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−２．３（１０Ｈ，ｍ），２．９−３．０，３．１−３．２５（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｍ），３．４−４．０５（１２Ｈ，ｍ），４．７４（０．３５×１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），４．８４−４．９８（０．６５×１Ｈ，ｍ），６．５１−６．６１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．３６（２Ｈ，ｍ）．
Ｔｒ＝４．０６ｍｉｎ．
【０１６４】
実施例Ｄ−２：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１６５】
【化３１】

【０１６６】
（１） 実施例Ｂ−２７の化合物６６１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）に４モル／１０００ｍｌＨＣｌジオキサン溶液８ｍｌを加え、室温で２時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去して（２Ｓ）−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン２塩酸塩の粗製物を得た。
【０１６７】
（２） 前項で得た粗製物に参考例Ｃ−１１で得られた化合物６５９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２６ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２４４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン５．０ｍｌを加え、氷冷下にＷＳＣ４１５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、水を加え有機層を分取した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝４／１〜３／２）により精製して（２Ｓ）−１−[（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン８２７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【０１６８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．９８−２．２２（１５Ｈ，ｍ），２．８９−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３８−４．００（１２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７０−５．０５（３Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８３（０．５×１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（０．５×１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１６９】
（３） 上記生成物８２５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）に３％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液１６ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）により精製して目的とする（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン３９８ｍｇ（収率６４％）を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ⁺），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ／ｐｐｍ ０．９２−２．２３（１５Ｈ，ｍ），２．８７−３．９６（１３Ｈ，ｍ），４．７３−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
Ｔｒ＝３．７１ｍｉｎ．
【０１７１】
実験例Ｄ−３〜Ｄ−５１：：
実施例Ｄ−１または実施例Ｄ−２に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０１７２】
【表１４】

【０１７３】
【表１５】

【０１７４】
【表１６】

【０１７５】
【表１７】

【０１７６】
【表１８】

【０１７７】
【表１９】

【０１７８】
【表２０】

【０１７９】
【表２１】

【０１８０】
【表２２】

【０１８１】
実施例Ｄ−５２：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−エトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１８２】
【化３２】

【０１８３】
（１） 実施例Ｄ−２４の途中の過程で得られた（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン４００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル７８μｌ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に炭酸カリウム１８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−エトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン３８０ｍｇ（収率９１％）を得た。
【０１８４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．７９−０．９４（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．３８−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．８５（０．５×１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１１（０．５×１Ｈ，ｓ）．
【０１８５】
（２） 実施例Ｄ−１（３）記載の方法と同様にして、（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−エトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジンを得た。
【０１８６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．７７−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．２−２．３（１２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９−３．０，３．１２−３．２３（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｍ），３．４−４．０５（１２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７−４．７７（０．３０×１Ｈ，ｂｒｄ），４．８４−４．９６（０．７０×１Ｈ，ｍ），５．９８−６．０６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０（１Ｈ，ｍ）．
【０１８７】
実施例Ｄ−５３：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１８８】
【化３３】

【０１８９】
実施例Ｄ−５２に記載の方法と同様にして標記化合物を得た。
【０１９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．００−６．０９（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１２（１Ｈ，ｍ）．
Ｔｒ＝４．０８ｍｉｎ．
【０１９１】
実施例Ｄ−５４：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１９２】
【化３４】

【０１９３】
実施例Ｄ−２４の途中の過程で得られた（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン６１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４２２μｌ（３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１２ｍｌ溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２０２μｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜２５／１）により精製し（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン３００ｍｇ（収率４０％）を得た。
【０１９４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：
δ／ｐｐｍ ０．６５−０．９７（３Ｈ，ｍ），４．７１−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８５（０．５×１Ｈ，ｓ），８．１２（０．５×１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例Ｄ−５５：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−モルホリノ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０１９６】
【化３５】

【０１９７】
（１） 実施例Ｄ−５４で得た化合物４６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）とモルホリン２１８μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液を７０℃に加熱しながら一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−モルホリノ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン４５０ｍｇ（収率１００％）を得た。
【０１９８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．７９−０．９４（３Ｈ，ｍ），４．７１−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４１−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．８５（０．５×１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（０．５×１Ｈ，ｓ）
【０１９９】
（２） 実施例Ｄ−１（３）記載の方法と同様にして（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−モルホリノ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジンを得た。
【０２００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８１−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．２０−２．３（１２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０，３．１７−３．２２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｍ），３．３０−４．０５（２０Ｈ，ｍ），４．７０−４．７６（０．３０×１Ｈ，ｂｒｄ），４．８２−４．９６（０．７０×１Ｈ，ｍ），５．８６−５．９４（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０２０１】
実施例Ｄ−５６〜Ｄ−６０：：
実施例Ｄ−５５に記載の方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０２０２】
【表２３】

【０２０３】
実施例Ｄ−６１：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（３−カルボキシ−２−ピリジル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０２０４】
【化３６】

【０２０５】
実施例Ｄ−１４で得た（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン０．２７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１ｍｌに１モル／１０００ｍｌＮａＯＨ１ｍｌを加え室温で１日撹拌した。濃縮してエタノールを除去後、水、１０％酢酸を加えクロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗製物０．２２ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜６／１）により精製して目的とする（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（３−カルボキシ−２−ピリジル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン８０ｍｇ（収率３１％）を得た。
【０２０６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ⁺），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｂｒｔ），１．０５−２．５０（１２Ｈ，ｍ），２．５０−４．５０（１３Ｈ，ｍ），４．７０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０−８．７０（２Ｈ，ｍ）．
【０２０７】
実施例Ｄ−６２：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ピリジル］ピペラジニル｝カルボニル｝ピロリジン
【０２０８】
【化３７】

【０２０９】
（１） 実施例Ｄ−１４の途中の過程で得られた（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン１．２５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２ｍｌに１モル／１０００ｍｌＮａＯＨ４ｍｌを加え、室温で４日間撹拌した。濃縮して酢酸，水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（３−カルボキシ−２−ピリジル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジンの粗製物１．０８ｇを得た。
【０２１０】
（２） 前項で得た化合物０．１９ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１２ｍｌに５０％ジメチルアミン水溶液９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ９０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１日間撹拌後、濃縮した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗製結晶０．２３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２０／１）により精製し、（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ピリジル］ピペラジニル｝カルボニル｝ピロリジン０．１３ｇ（２工程の収率６６％）を得た。
【０２１１】
（３） 前記化合物を実施例Ｄ−１（３）に記載の方法と同様に処理し、（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ピリジル］ピペラジニル｝カルボニル｝ピロリジン４１ｍｇ（収率４１％）を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７（ＭＨ⁺），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８８（３Ｈ，ｂｒｔ），１．００−２．２７（１４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．５０−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．７３−５．００（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１７−８．３０（１Ｈ，ｍ）．
【０２１３】
実施例Ｄ−６３：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−｛４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジル］ピペラジニル｝カルボニル｝ピロリジン
【０２１４】
【化３８】

【０２１５】
実施例Ｄ−６２に記載の方法と同様にして標記化合物を得た。
【０２１６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：
δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｂｒｔ），１．００−２．２７（１８Ｈ，ｍ），３．０７−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．７３−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．３０Ｈｚ），８．１７−８．３０（１Ｈ，ｍ）．
【０２１７】
実施例Ｄ−６４：：
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ピバロイルオキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン
【０２１８】
【化３９】

【０２１９】
（１） 実施例Ｄ−２４の途中の過程で得られた（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン３０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２１１μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に氷冷下、塩化ピバロイル７４μｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え目的物を有機層に抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜２５／１）により精製し（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−｛｛Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−Ｎ−ホルミルアミノ｝メチル｝ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ピバロイルオキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン３４０ｍｇ（収率１００％）を得た。
【０２２０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．７９−０．９７（３Ｈ，ｍ），４．７１−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３８−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．８５（０．５×１Ｈ，ｓ），８．１２（０．５×１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０２２１】
（２） 前記化合物を実施例Ｄ−１（３）に記載の方法と同様に処理し、（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（４−ピバロイルオキシ−２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジンを得た。
【０２２２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ／ｐｐｍ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），６．２６−６．３９（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３９（１Ｈ，ｍ）．
【０２２３】
かくして得られる本発明化合物（Ｉ−Ｂ）は、優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。
次に本発明化合物（Ｉ−Ｂ）の抗菌作用を掲載する。
【０２２４】
実験例 １：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗菌活性（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）：
The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)の定める標準法に準じて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定し、表２７の結果を得た。
【０２２５】
【表２４】

【０２２６】
菌株A: Staphylococcus aureus Smith
菌株B: Staphylococcus aureus KT0116 (MRSA)^*
菌株C: Staphylococcus aureus KT0150 (MRSA)^*
菌株D: Staphylococcus aureus KT0130 (MRSA)^*
菌株E: Staphylococcus aureus FDA 209P
菌株F: Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA)^*
菌株G: Staphylococcus epidermidis ATCC12228
菌株H: Streptococcus pneumoniae ATCC49619
菌株I: Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP)^*
菌株J: Streptococcus pneumoniae KB2534 (PRSP)^*
菌株K: Streptococcus pyogenes ATCC12344
菌株L: Streptococcus agalactiae ATCC13813
菌株M: Enterococcus faecium ATCC19434
菌株N: Enterococcus faecium ATCC51559 (VRE)
菌株O: Listeria monocytogenes ATCC15313
菌株P: Moraxella (B.) catarrhalis K1209^*,**
*本株は臨床分離株である。
^**本株はグラム陰性菌であり、他はグラム陽性菌である。
【０２２７】
実験例 ２：マウス全身感染症に対する効果：
マウス全身症に対する効果（ＥＤ₅₀：ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ）は、ＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）に一匹あたり５０％感染致死量の約５０倍量の上記記載病原菌（Ａ〜Ｄ）の生菌を腹腔内投与（ｉｐ）して感染せしめ、テスト化合物を生理食塩水に溶解したものを感染後１時間後および４時間後の２回皮下投与（ｓｃ）し、感染７日後のマウスの生存率からプロビット法により算出した。その結果を表２８に示す。
【０２２８】
【表２５】

^*表２７と同様の株を意味する。
【０２２９】
上記表２７及び表２８に示すように本発明化合物は、極めて優れた抗菌活性を有した。しかも、その毒性も低い。従って、本発明化合物（Ｉ−Ｂ）またはその生理的に許容される塩は抗菌剤として有用である。
【０２３０】
本発明化合物（Ｉ−Ｂ）の投与量は、投与方法、症状、年齢などにより異なるが、通常、１日につき、体重６０ｋｇ当たり約２〜５０００ｍｇ、好ましくは約５〜５００ｍｇ、特に好ましくは３０〜３００ｍｇである。投与経路は、経口投与でもよいが、非経口投与、特に静脈内投与が推奨される。
【０２３１】
本発明化合物（Ｉ−Ｂ）は、製剤の形で投与されるのが一般的である。これらの製剤は、化合物（Ｉ−Ｂ）と製剤化成分とを配合することにより調製できる。例えば、非経口投与製剤たる液剤における製剤化成分としては、水、生理食塩水などの溶剤が必須の成分であり、このほか等張化剤、無痛化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤などの補助成分が、適宜、配合される。
【０２３２】
注射剤（injection）の如き液剤は、化合物（Ｉ−Ｂ）を注射用生理食塩水などの溶剤に溶解し、所望により溶解の前もしくは後にその他の補助成分を配合することにより調製できる。凍結乾燥製剤は、このような液剤を凍結乾燥することにより調製でき、投与するとき再溶解される。
【０２３３】
【発明の効果】
本発明化合物（Ｉ−Ｂ）は、多剤耐性菌に対して優れた作用を有し、抗菌剤として有用である。また、本発明化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（Ｉ−Ｂ）の直接的な製造中間体として有用である。

Claims (17)

1. 一般式（Ｉ）で表されるプロリン誘導体またはその塩：
   

   

   （式中、Ａ環は環構成原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、ベンゼン環と融合していることもある５〜６員の異項環基である。
   Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはアミノカルボニル基（当該アミノ基は保護されているか、低級アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、またはシアノ基を意味するか、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂は５〜６員の飽和または不飽和の環状基（ａ）がＡ環と直接結合しているか、アミノ低級アルキレンもしくはオキシ低級アルキレンを介して結合しており、環状基（ａ）の構成原子としては１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキル基で置換されていることもある。
   Ｒ₃およびＲ₄は、Ｂ環上のいずれかの位置に結合しており、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基であるか、両者が一緒になってオキソ基を形成していてもよい。
   ｍは１または２の整数である。
   Ｒ₅およびＲ₆は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルキルオキシ基、保護されていてもよいアミノ基であるか、両者が一緒になって飽和環状基を形成していてもよい。
   Ｘは炭素原子、イオウ原子または酸素原子であり、ｎは１または２の整数である。
   Ｙは水素原子またはアミノ保護基であるか、次式で表される基（ｂ）である。
   

   

   ここにおいてＲ₇はアルキル基またはシクロアルキル低級アルキル基であり、Ｒ₈は水素原子またはヒドロキシ保護基である。）
2. 化合物が次式（Ｉ−Ａ）で表される請求項１記載のプロリン誘導体またはその塩：
   

   

   （式中、Ｗは水素原子またはアミノ保護基であり、その他の置換基または記号の定義は請求項１記載の定義と同じである。）
3. 一般式（Ｉ−Ｂ）で表されるプロリン誘導体またはその塩：
   

   

   （式中、各記号および置換基の定義は請求項１記載の定義と同じである。）
4. 化合物が次式（Ｉ−Ｃ）で表される請求項３記載のプロリン誘導体またはその塩：
   

   

   （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₇の定義は請求項１記載の定義と同じであり、Ａ１環は１〜３個の二重結合を有する不飽和５〜６員単環異項環基であり、ここにおけるＺ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同一または異なって、炭素原子、窒素原子、イオウ原子または酸素原子から選択される原子である。但し、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄のいずれか１個は非存在である場合もあり、Ｒ₁およびＲ₂は、Ａ１環を構成するいずれかの炭素原子と結合しているものとする。）
5. Ｒ₁およびＲ₂が共に水素原子である請求項３または４記載のプロリン誘導体またはその塩。
6. Ａ環がピリジル、ピラニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、テトラジニル、チアジアゾリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルのいずれかである請求項３記載のプロリン誘導体またはその塩。
7. Ａ１環がピリミジニル、チアゾリルまたはピラジニルである請求項４記載のプロリン誘導体またはその塩。
8. Ｒ₇がｎ−ペンチル基、ｎ−ブチル基、シクロぺンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基のいずれかである請求項３または４記載のプロリン誘導体またはその塩。
9. 化合物が次のいずれかである請求項４記載のプロリン誘導体またはその塩：
   化合物（１）：（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−N−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
   化合物（２）：（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
   化合物（３）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
   化合物（４）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−２−｛１−［４−(６−クロロ−２−ピラジニル)ピペラジニル］カルボニル]ピロリジン；
   化合物（５）： (２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン；
   化合物（６）：(２Ｓ)−１−｛（２Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）メチル］プロピオニル｝−２−｛１−［４−（２−チアゾリル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジン。
10. 塩が酸付加塩または金属塩である請求項１〜９の内のいずれか記載のプロリン誘導体。
11. 請求項３記載の式（Ｉ−Ｂ）で表されるプロリン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬。
12. 請求項４記載の式（Ｉ−Ｃ）で表されるプロリン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする請求項１１記載の医薬。
13. 有効成分が請求項９記載のプロリン誘導体またはその生理的に許容される塩である請求項１１または１２記載の医薬。
14. 医薬が抗菌剤である請求項１１〜１３の内のいずれか記載の医薬。
15. 抗菌剤が多剤耐性菌に対するものである請求項１４記載の医薬。
16. 請求項３記載の式（Ｉ−Ｂ）で表されるプロリン誘導体またはその生理的に許容される塩および製剤化成分からなる薬学的組成物。
17. 薬学的組成物の形態が液状製剤または用時溶解型製剤である請求項１６記載の薬学的組成物。