JPH02502378A - 抗生物質としての新規なN‐1置換β‐ラクタム - Google Patents
抗生物質としての新規なN‐1置換β‐ラクタムInfo
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- JPH02502378A JPH02502378A JP63502104A JP50210488A JPH02502378A JP H02502378 A JPH02502378 A JP H02502378A JP 63502104 A JP63502104 A JP 63502104A JP 50210488 A JP50210488 A JP 50210488A JP H02502378 A JPH02502378 A JP H02502378A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
デンコアミノコオキシ〕酢酸である請求の範囲第4項記載の化合物。
抗生物質としての新規なN−1置換β−ラクタムサイエンス(I ntersc
ience)会議において医学研究についてのスクイブ(Squibb)研究所
によって提示された論文のアブストラクトはN−1位においてスルホニルアミノ
カルボニル活性化基に置換複素環を、およびC8位において2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−イミノアセ
トアミド基を含有する抗菌性置換スルホニルアミノカルボニル−2−アゼチジノ
ンを開示している。
1986年5月6日に発行された1982年4月1日出願の米国特許第4587
047号は置換スルホニルアミノカルボニル−2−アゼチジノンを開示している
。1982年11月26日出願の米国特許出願444771号、および1983
年8月8日に公開された1983年3月1日出願の欧州特許出願0085291
号はスルホニルアミノカルボニル活性化基に置換複素環を含有する置換スルホニ
ルアミノカルボニル−2−アゼチジノンを開示している。1986年9月26日
出願の英国特許出願8623151号、およびベルギー特許第905502A号
は該活性化基にイミダゾリドニルアミノカルボニル−2−(1,4−ジヒドロ−
5−ヒドロキシ−4−オキソ)ピリジンを含有しているスルホニルアミノカルボ
ニル−2−アゼチジノンを開示している。前記出願等はいずれも本発明で特許請
求する複素環活性化基を有する置換スルホニルアミノカルボニル−2−アゼチジ
ノンを開示していない。
l匪21汐
本発明は菌増殖抑制剤として有用な新規な2−アゼチジノン同族体を教示する。
本発明はこれらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物およびラセ
ミ混合物を包含する。これらの化合物を製造するための中間体および製法も開示
す2る。
本発明の範囲内の新規な2−アゼチジノン同族体は式■:〔式中、R16および
R1,は同一または異なるものであって、a)水素、bXc+−c+t)アルキ
ル、cXct Cs)アルケニル、dXc*−cm)アルキニル、e)−CH
tOCOCH*NHR*、f)−CH*OCO*Rso、g)CHzF−または
h)CHFt;ここに、R4は水素または−COH:ここに、R3゜は(CI−
CS)アルキル、ここにR8゜はカルボン酸由来のアシル基;ここに、Aは酸素
または硫黄;およびここにR7゜はa)水素、b)(CI−C1)アルキル、C
)フェニル、d)−08,またはe)−SH;ここに、各項すまたはCは所望に
よりハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノよりなる群から選択される1〜2個の
置換基で置換されていてよい〕
またはその薬理学上許容される塩で表わされる。
菌増殖抑制作用する2−アゼチジノン同族体への中間体として有用な本発明の範
囲内の新規化合物はR4が一〇〇Hである式Iの化合物を包含する。
R2゜に包含されるアシル基の詳細な記載は米国特許第4478749号、8I
!、41行ないし121fl、50行に見い出され、それらの語句は7m、34
行ないし8欄、22行にて定義されており、それらすべてをここに参照のために
挙げる。
R1゜の好ましいアシル基は[ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・ベ
ーターラクタム・アンティバイオティックス(Chemistry and B
iology orβ−Lactam Antibiotics)J、巻11
アール・ビイ・マーチンおよびエム・ゴルハム(R,B 、Martin an
dM、Gorham)&:、アカデミツク・プレス(A cademic P
ress)、ニューヨーク(1982)中に見い出すことができる6−アミノペ
ニシラン酸、7−アミツセフアロスボリン酸およびそれらり誘導体をアシル化す
るのに用いられてきたものを包含し、それは以下の=2−シアノアセチル、アミ
ノフェニルアセチル、アミノ(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、α(チェシ
ー2−イル)テセチル、α(チェシー3−イル)アセチル、フェニルアセチル、
ヒドロキシフェニルアセチル、(ホルミルオキシ)フェニルアセチル、[(トリ
フルオロメチル)チオコアセチル、2−(3,5−ジクロロ−4−オキソ−1−
(4H)−ピリジル)アセチル、(18−テトラゾール−1−イル)アセチル、
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチル、2−r(シア
ノメチル)チオコアセチル、[[(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペリ
ジニル)カルボニルコアミノコフェニルアセチル、[[(4−エチル−2,3−
ジオキソ−ピペラジニル)カルボニル]アミノコ(4−ヒドロキシフェニル)ア
セチル、2−(アミノメチル)フェニルアセチル、4−(カルバモイルカルボキ
シメチレン)−1,3−ジチェタン−2−カルボニル、3−(o−クロロフェニ
ル)−5−メチル−4−イソオキサゾールカルボニル、2−P−[(1,4,5
,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニル)フェニルコアセチル、アミノ−1,4
−シクロへキサジエン−1−イル−アセチル、フェニルスルホアセチル、(2R
)−2−アミノ−2−(l−メタンスルホンアミドフェニル)アセチル、(2−
アミノ−4゛−チアゾリル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イ
ミノアセチル、2−(IH−テトラゾール−1−イル)アセチル、(2,3−ジ
ヒドロ−2−イミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル、(2−ア
ミノ−4−チアゾール)カルボキシメトキシイミノアセチル、(2−アミノピリ
ジン−6−イル)メトキシイミノアセチル、(2−アミノピリジン−6−イル)
カルボキシメトキシイミノアセチル、(4−アミノ−2−ピノミジル)メトキシ
イミノアセチル(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−
メトキシイミノアセチル、(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2−カルボキシメトキシイミノアセチル、(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノアセ
チル、D−α[[イミダゾリジン−2−オン−1−イル)−力ルボニルコアミノ
コフェニルアセチル、D−α[[(3−メシルイミダゾリジン−2−オン−1−
イル)カルボニル]アミノ]フェニルアセチル、2.6−シメチルベンゾイル、
(S)−2−(4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキシアミド
−2−ツエニルアセチルを包含する。
本発明の範囲内の好ましい化合物は有機酸誘導体、R1゜が式■;〔式中、R4
0はa)−CH,、b)−CHtCOtR41、c) C(CBs)tco
tRhIsd)−CH(CHs)CO*Ra1s e)−C(CH*)CO!R
411またはf)−X−CO!R41::l、Xは1.1−シクロプロピル、1
.1−シクロブチル、および1.1−シクロペンチ元よりなる群から選択され;
ここに、R41はa)水素、b)−C(CH3)s、c) CH(CsHs)
t、d)−cHt(csHs)、またはe)カチオン二二二に、Rsoはa)水
素、b) C00−C(CHs)s−1c) COOCHt (CsHs
)、またはd)−C(CsHs)sを意味する〕の化合物である化合物を包含す
る。
菌増殖抑制作用を有する2−アゼチジノン同族体への中間体として有用な式■に
よって表わされるオキシイミノアシル基を含有する本発明範囲内の新規化合物は
R41が一〇(CBs)s、−CH(CsHs)tまたは−CHx (C−Hs
)であり;および、ここに、R3゜が−CO−0−C(CHs)s、−CO−
OCH! −(C”s Hs )、またはC(CsHs)sである化合物を包含
する。
種々の炭素基は以下の如くに定義される:アルキルは脂肪族炭化水素基をいい、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、5e
C−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘ
キシル、イソヘキシル、n−へブチル、イソへブチル、n−オクチル、イソオク
チル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、およびn−ドデシルの如き分
岐鎖もしくは直鎖形を包含し;アルコキシは酸素が分子の残部に結合したアルキ
ル基をいい、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブト
キシ、イソブトキシ、5ee−ブトキシ、およびt−ブトキシの如き分岐鎖もし
くは直鎖形を包含し:アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素の基
をいい、エチニル、!−メチルー1−エチニル、l−プロペニル、2−プロペニ
ル、l−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、
1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、l−メチ
ル−4−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニ
ル、l−へキセニル、2−へキセニル、3−へキセニル、4−へキセニル、l−
メチル−4−へキセニル、3−メチル−1−へキセニル、3−メチル−2−へキ
セニル、1−ペンテニル、2−へブテニル、3−へブテニル、4−へブテニル、
1−メチル−4−へブテニル、3−メチル−1−へブテニル、3−メチル−2−
へブテニル、!−オクテニル、2−オクテニル、または3−オクテニルの如き分
岐鎖もしくは直鎖形をともに包含し:アルキニルは三重結合を有する脂肪族炭化
水素の基をいい、エチニル、I−メチル−1−エチニル、■−プロピニル、2−
プロピニル、l−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、2−メチル−ブチニ
ル、l−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−
メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−2−ペン
チニル、1−へキシニル、2−へキシニル、3−へキシニル、4−へキシニル、
l−メチル−4−ヘキシニル、3−メチル−1−へキシニル、3−メチル−2−
へキシニル、1−へブチニル、2゛−へブチニル、3−ペンチニル、4−へブチ
ニル、l−メチル−4−へブチニル、3−メチル−1−へブチニル、3−メチル
−2−ペンチニル、1−オクテニル、2−オクテニル、または3−オクテニルの
如き分岐鎖もしくは直鎖形をともに含有しニジクロアルキルはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオク
チルまたはアダマンチルの如き飽和環状炭化水素の基をいう。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の基をいう。
特に断りのない限り、前記の記載においておよび本明細書を通じて:(a)丸括
弧の項(Cn−Cm)は、包括的に、(CI−C,)の化合物は1.2.3およ
び4個の炭素原子の化合物およびその異性体形を包含するという王台である。
本発明の化合物が異なる互変異性体形で存在し得ることは当業者に明らかであろ
う。本発明の範囲は、本明細書中で用いた式で表わされたもの以外にすべての互
変異性体形を包含する。
もしくはジアステレオマーの混合物のいずれかである式I化合物のすべてのエナ
ンチオマーもしくはジアステレオマー形を包含する。
特に、本発明のアゼチジノンはβ−ラクタム環の3および4位にキラル炭素原子
を有する。好ましい形は中心3および4におけるシスであり、好ましいC3およ
びC4における立体化学は3(S)および4(S)である。「中心3および4に
おけるシス」なる語は、C−3およびC−4における置換基がともにβ−ラクタ
ム環の同じ側に配位することを意味する。
本発明の範囲は開示した化合物の薬理学上許容される塩を包含する。酸塩は本明
細書中で開示する化合物を適当な溶媒中で適当な酸と反応させることによって形
成される。この目的用の適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パルモ酸、シ
クロへキサスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、p−)
ルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、iたはシュウ酸を包含する。
本発明の範囲は、開示する化合物の薬理学上許容される塩を包含する。かかる塩
は以下のカチオンを包含するがこれらに限定されるものではない:カリウム、ナ
トリウム、リチウムの如きアルカリ金属イオン、マグネシウムまたはカルシウム
の如きアルカリ土類金属イオンおよびアンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ムの如きアンモニウムイオン、ならびにピリジニウム。金属塩は化合物を水また
は他の適当な溶媒に懸濁させ、pHが6および7間となるまで炭酸水素ナトリウ
ムもしくはカリウムの如き希薄な金属塩基を加えることによって形成される。
本発明の化合物およびその各薬理学上許容される塩はエシェリヒア・コリ(Es
cherichia coli)、クレブシェラ−・ニューモニエ(K 1e
bsiella pneumoniae)、およびシウドモナス・アエルギノー
ザ(P seudomonas aeruginosa)を包含する各種ダラム
陰性菌に対して抗生物質活性を有する。該化合物はヒトを包含する動物、最も好
ましくはヒトにおいて細菌感染を治療するのに有用である。本発明の化合物は、
臨床実験標準のための国家委員会(National Co++v+1ttee
for C11nical Laboratory 5tandards)、7
71イースト・ランカスター・アベニュー、ビラツバ(East Lancas
ter Avenue。
V i 11anova)、ペンシルベニア州19084、によって1985年
12月に発行された「好気的に増殖する細菌用の希釈抗罹患テスト法(Meth
ods for Dilution Antimicrobial 5usce
ptibilityTests for Bacteria That Gro
w Aerobically)J(M 7− A)による最小阻止濃度(MIC
)の測定の如き標準テスト法を用いてin vitro抗菌活性をテストする。
略言すれば、非補足ミュラー・ヒントン寒天(MHA)においてMIC値を測定
する。テストする化合物は47℃において融解MHA中に系列的に希釈する。寒
天をペトリ皿に注ぎ、固化させる。テストに用いる各種細菌を35℃にてMHA
上で一晩増殖させ、0.5濁度のマクファーランド(McFarland)標準
が達成されるまでトリプティアーゼ・ソイ・ブロス(T S B)に移す。該細
菌を1−12、TSB中に希釈し、平板(スティアズ(Steers)レプリケ
ータ−を用いる1μg)上に接種する。該平板を35℃にて20時間インキュベ
ートし、該細菌の目に見える増殖を完全に抑制する最小薬剤濃度を読み取る。2
つの典型的な本発明化合物、U−77938およびU−78284、のMICテ
スト結果を第1表に掲げる。
本発明の各種組成物は式■の化合物の適量を含有する錠剤、カプセル剤、乳剤、
散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤、点眼剤、液剤もしくは懸濁剤、
および乳剤の如き単位投与形でヒトおよび動物に投与するのに供される。
経口投与には、固体もしくは流動体単位投与形を調製することができる。固体組
成物を調製するには、本発明の化合物をタルク、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、スター
チ、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、または他の機能的に同様の医薬
賦形剤もしくは担体の如き通常の処方成分と混合する。カプセル剤は化合物を不
活性な医薬賦形剤と混合し、混合物を適当なサイズのハードゼラチンカプセルに
充填することによって調製する。ソフトゼラチンカプセル剤は化合物のスラリー
を許容される植物油、軽質流動ワセリンまたは他の不活性油と共に機械カプセル
化することによって調製する。流動体組成物を調製するには、本発明の化合物を
糖、芳香フレーバー剤および保存剤と共に水性ビヒクルに溶解してル性ビヒクル
、糖およびサッカリンの如き適当な甘味剤、および芳香フレーバー剤を用いるこ
とによって調製する。懸濁剤はアカシア、トラガント、またはメチルセルロース
の如き懸濁化剤の助けを利用して水性ビヒクル中で調製する。
非経口投与には、化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投
与形を調製する。ビヒクルおよび用いる濃度に応じ、化合物をビヒクル中に懸濁
もしくは溶解できる。液剤の調製には、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイ
アルもしくはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、次いで密封する。有利には、
局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤の如きアジ二バントをビヒクル中に溶解できる
。
安全性を促進するには、組成物をバイアル中に充填゛した後凍結し、水を真空下
で除去できる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水
の付属バイアルを供して使用に先立って液体を復元できる。非経口懸濁液は、化
合物を溶解する代りにビヒクル中に懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除
いて実質的に同様に調製できる。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレン
オキシドへの暴露によって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組
成物中に包含させて化合物の均一分散を容易にすることまた、式Iの化合物は、
局所投与に適した担体中にて投与することができ、かかる担体はクリーム、軟膏
、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、浴油、その他化合物
と治療すべき皮膚部分の表面間の直接接触を達成する医薬担体を包含する。一般
に、医薬製剤は適当な担体中に重量で約0.01%〜約lO%、好ましくは約0
.1%〜約5%の化合物を含有させることができる。
加えて、活性化合物を放出させるのに直腸坐薬を用いることができる。この投与
形は、年少の子供または衰弱した者の場合における如く、哺乳動物が経口もしく
は吸入の如き他の投与形によって都合よくは治療できない場合に特に有効である
。活性化合物は当該分野で公知の方法によっていずれの公知坐薬基剤中へも配合
できる。
かかる基剤の例はカカオバター、ポリエチレングリコール、カーボワックス、ポ
リエチレンソルビタンモノステアレート、およびこれらと融点または溶解速度を
変化させるための他の適合物質との混合物を包含する。これらの直腸坐薬は約l
〜2.5gの重量とすることができる。
本明細書中で用いる「単位投与形」なる語は、ヒトおよび動物用の単位の用量と
して適当な物理的に区分される単位をいい、各単位は所要の医薬賦形剤、担体ま
たはビヒクルと協働して所望の医薬効果を現わすよう計算した活性物質の所定量
を含有する。本発明の新規投与単位形の仕様は、活性物質の特別な性質、達成す
べき個々の効果、およびヒトおよび動物に用いる活性物質の如き調合分野に固有
の制限によって指示され、かつそれらに直接依存する。本発明に関する適当な単
位投与形の例は錠剤、カプセル剤、火剤、生薬、粉末パケット、ウェハー、顆粒
剤、カシェ剤、茶匙一杯量、食上一杯量、点眼剤、アンプル、バイアル、計量放
出エアロゾル、または前記例の独立集合体である。
有効量の化合物を治療で用いる。治療のための化合物の用量は当業者によく知ら
れた多くのファクターに依存する。これらのファクターは、投与経路および個々
の化合物の効能を包含する。平均体重70kgのヒトの投与法は、単−用量中約
50〜約3000z9の化合物である。さらに好ましくは、単一用量は化合物的
100+9〜2000iyである。典型的には、該用量は1日当たり1〜4回投
与する。
式Iの化合物の製造工程はチャートAおよびBに示す。チャートAおよびBの工
程における保護基の要件は有機化学合成分野の当業者によく知られており、適当
な保護基をチャートAおよびBの工程で用いる。保護基の導入および除去の条件
は分子中のいずれの他の基も不利に変更すべきでないことがわかる。
適当な窒素保護基の例は:
(1)ベンジル;
(2)トリフェニルメチル(トリチル);(3)トリメチルシリルまたはt−ブ
チルジメチルシリルの如きトリアルキルシリル:
(4)t−ブトキシカルボニル(t−BOCまたはB OC);(5)ベンジル
オキシカルボニル(Cbz) ;(6)トリフルオロアセチルまたはトリフルオ
ロプロピオニルの如きトリフルオロアルカノイル;または
(7)ジフェニル(メチル)シリル;
である。
これらの窒素保護基の導入および除去は有機化学の分野でよく知られている:例
えば、(1)ジェイ・エフ・ダブリュー・マクオミー(J 、F 、W、McO
mie)、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー(Advanc
es in Organic Chemistry)、3:191〜281(1
963);(2)アール・エイ・ボイソナス(R,A。
Boissonas)、アドバーンシズ・イン・オーガニック゛・ケミストリー
(Advances in Organic Chemistry )、3:1
59〜190(1963):(3)「プロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック−ケミストリー(Protective Groups in Org
anic Chemistry )J、ジェイ・エフ・ダブリュー・マクオミ−
(J 、F 、W、McOmie)編、プレナム・プレス(P lenum P
ress)、ニューヨーク、74頁(1973)、および(4)「プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シナセシス(Protective
Groups in OrganicS ynthesis)J、チオドラ・ダ
ブリュー・グリーネ(Theodora W。
G reene)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley
andSons)J、ニューヨーク、1981参照。
ある糧の状況下では、2またはそれ以上の窒素原子を異なる保護基で保護して、
lの保護基を選択的に除去し、一方残存する保護基をそのままの位置に残したま
まにしておく必要があり得る。例えば、BOC基の存在においてCbz基を選択
的に除去でき、逆も可能である。
本発明の化合物はチャートAおよびBに概略を示した手順により調製される。R
1゜およびRI5によって定義される04位における置換基はチャートAに概略
を示した手順により調製される。出発化合物シス−(±)4−(メトキシカルボ
ニル)−3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノコー2−アゼチジノン
、A−1は公知である。
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J 、 Org、 Chem
、)2765〜2767(1982)。トランス化合物は公知であるかまたは公
知の方法によって製造される。かくして、化合物A−1はC5およびC4上の置
換基に関してシスもしくはトランスのいずれかである、化合物A−1のベンジル
オキシカルボニル基の代りに別の保護基を用いることができるのは理解されるで
あろう。また、ダブりニー・エフ・フッマンら(W、F、Huffman et
al、)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J 、
A層。
ChetSoc、)、2352(1977);ディ・ビイ・ブライアンラ(D、
B、Bryan et al、 )、ジャーナル・才ブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテ4 (J 、Am、Chea、Soc、)2353(1977)も
参照。
0°〜80℃の温度範囲において、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
の如きエーテル溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化亜鉛の如き金属
水素化物還元剤の使用により化合物、A−1,のC4−カルボメトキシ基を化合
物A−2のC4−ヒドロキシメチル基まで還元する。通常の水性仕上げ処理手順
、ひき続いてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を得る。
はぼ等モル量の酸、l−ヒドロキシ−1−ベンゾトリアゾール(HOBT)、お
よびジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の如きカルボジイミド、ならび
に触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを使用して化合物、A−2、のヒドロキ
シメチル基をR1が−COHまたはもう1つの保護基であるH Ot CCHt
N HR4と反応させて化合物A−4を得る。溶媒の選択は塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミドまたは双方の溶媒の組合せであり、反応は一般にθ℃〜室温
の温度範囲で行う。沈殿したジシクロヘキシル尿素の濾過、水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液での洗浄によるHOBTの除去およびシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーの後、所望の化合物を得る。
A−3により表わされる化合物を調製するには、ヒドロキシメチル化合物、A−
2、をR5゜が(C,−C,)アルキルである式Cl2CO*R,。
の適当な保護クロロギ酸エステルと反応させて化合物、A−3、を得る。反応条
件は、ピリジン、2.4−ルチジン、またはトリエチルアミンの如きわずかに過
剰の有機塩基の存在における一20℃〜30℃での塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、またはジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒の使用を含む。酸および
塩基での順次の洗浄を含む抽出仕上げ処理に続き、クロマトグラフィーまたは結
晶化によって生成物を単離する。いくつかのクロロギ酸エステルは商業的に入手
可能であり、他のものはハントレス(Huntress)、「オーガニック・ク
ローリン・コンパウンダ(Organic ChlorineCompound
s)J、シュン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーホレイティラド(Jon
e Wiley and 5ons、 I nc、)、ニューヨーク、ニュー
ヨーク州、194 s;エフ・スタインら(F、5tain et al、)、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J、AtChetS
oc、)、72:1254(1950)、エイチ:ジイ・アシュバーンら(H,
G、Ashburn et al、)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテ4 (J 、At Chew、 S oc、)、60 :293
3(193B)の教示により調製される。これらの文献に記載された方法では、
アルコールを過剰のホスゲン鈍物と、あるいは有機溶媒中のホスゲンと接触させ
る。仕上げ処理の後、生成物を通常、真空蒸留によって単離する。
所望のクロロギ酸エステルが入手できない場合、A−3によって表わされる化合
物を調製する別法工程を用いることができる。ピリジン、トリエチルアミン、ま
たは2.4−ルチジンの如きわずかに過剰の有機塩基を含有する塩化メチレン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルの如き溶媒に化合物A
−2を入れ、トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中、−2
0℃〜30℃にてホスゲンと反応させる。かくして形成された中間体クロロギ酸
エステルを単離せずに、20℃〜30℃で不活性溶媒中、有機塩基の存在におい
て等量の適当に保護されたアルコール、R8゜が(C,−C,)アルキルである
R5゜OHで処理する。この別法もしくは逆工程がステロイド化学分野で公知で
ある。シイ・シューベルト(G 、 S chubert)、ディ・ファルマツ
ィ−(D ie P harmazie)。
35:453(1980)。
R8゜またはRIBがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまた
はフルオロアルキルである本発明の化合物を調製するには、当該分野で公知の方
法によって化合物A−2のヒドロキシル置換基を適当な脱離基、Lg、に変換し
て化合物、A−5、を得る。
当該分野で公知の方法によって該脱離基を公知の求核試薬によって置き換えてR
′がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフルオロアル
キルである化合物A−6を得る。
R1゜またはR1,が同一である本発明の化合物を調製するには、公知の方法に
よって適当なアミノ酸誘導体、A−7、を環化して置換された4員環、A−8を
得る。スルサルシフ・ダブリュー・エイら(Slusarchyh、 W、A、
、 et al、)、テトラヘドロン・レターズ(T etrahedron
L etters)、2789〜2792(1986)。ラクタム窒素の脱保護
はヒドロキシアミド、A−9、を与え、これをテトラヒドロフランおよび水中の
三塩化チタンによってβ−ラクタムまで還元する。ミラー・エム・ジェイら(M
iller、M、J 、、 et al、)、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(J、Org、Chem、)、1126(1985)、ミラー・
エム・ジェイら(Miller、 M、 J 、。
et al、)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J、Org
、Chem、)、410(1980)、ミラー・エム・ジェイら(Miller
、 M、J、、et al、)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、
257(1983)。置換アゼチジノンを調製する他の方法は当該分野で公知で
ある:例えば、トイチ・ジーら(Teutsch、 G、、 et al、)、
テトラへドロン(Tetrahedron)、2677〜2684(1986)
、トイチ・ジーら(Teutsch、 G、er al、)、テトラヘドロン・
レターズ(Tetrahedron Letters)、1561〜1562(
1984)、および米国特許第4478749号、191i1!、1〜40行参
照。
本発明の式Iの光学活性化合物は、公知の方法、タケダ(Takeda)の欧州
特許出願8310461−3号、によって調製した化合物、A−1、の適当な光
学活性形の使用によって調製される。分割剤は商業的に入手可能であって光学活
性ショウノウスルホン酸、ビスー〇−トルオイル酒石酸、酒石酸、およびジアセ
チル酒石酸の如きアミンの分割に通常用いる分割剤である。(−)−酒石酸での
R−(+)および5−(−)−α−フェニルエチルアミンの分割を記載するオー
ガニック・シンセシス(Organic S ynthesis)、コル(Co
ll)、7巻、932頁(1978)参照。
式■の光学活性化合物を製造するための好ましい出発化合物、シス−(±’)−
1−[(2’ 、4’ −ジメトキシフェニル)メチルニー4−(メトキシカル
ボニル)−3−フェニルメトキシカルボキシアミノ−2−アゼチジノンは公知で
ある。ケム・ファルム・プル(Chew。
Pharm、Bull、)、2646〜2659(1984)。水素化分解によ
って03保護基を除去して対応する遊離アミンを得る。次いで、(+)−ジーp
−)ルオイルーD−酒石酸の如き適当な置換酒石酸エナンチオマーを加え、反応
条件を変更して適当なアゼチジノンジアステレオマー塩の沈殿を容易とする。水
性炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基で化合物を処理することによって酒石酸を
除去して所望の分割したアミノ−アゼチジノンを得る。
やはりチャートAに示す式Iの複素環活性化基は室温にてHOBTおよびDCC
の存在において、ジメチルホルムアミド中、化合物、A−11,を保護ピリドン
カルボン酸、A−12、にカップリングさせることによって調製する。
Aが酸素であってRt。が水素、所望により置換されていてよいアルキル、また
は所望により置換されていてよいフェニルである化合物、A−11,はカルボエ
トキシヒドラゾン、A−14、をヒドラジンヒトレートと反応させてトリアゾー
ル、A−16、とすることによって調製される。ミルセント、アールら(M 1
lcent、 R、、et al、)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック
・ケミストリー(J 、 Hetero、 Chem、)、403(9179)
、ミルセント・アールら(M 1lcent、 R、、et al、)、ニーロ
ビーアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、シミー・テラベティ
ク(Eur、 J 、Med。
Chem、 −Chim、 T her、)、215(1983)。該トリアゾ
ールはオルトギ酸トリエチル、A−15、をカルボヒドラジドと反応させてトリ
アゾール、A−16、とすることによって調製される。クロゲル・シイ−・エフ
(Kroger、 C,−F、)、ヘミシイ・ベリヒテ(Chim、Ber、)
、3025(1965)。
R7゜が−OHであるトリアゾール化合物は当該分野で公知であり、ルヌワール
・ジエー・アーら(Lenoir、 J、A、、et al、)、゛カナディ
アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can、 J 、Chim、)、26
61(1972)、当該分野で公知の方法によってヒドロキシ基を適当な脱離基
に変換し、適当なハライドの如き公知の求核試薬で脱離基を置き換えることによ
って他のトリアゾールを調製するのに用いることができる。適当なハライドを当
該分野で公知の方法によってチオールを調製するのに用いることができる。
Aが硫黄である複素環化合物、A−11,は前記した如く調製した複素環を当該
分野で公知のチオール化剤と反応させてカルボニル酸素原子を硫黄原子で置き換
えることによって調製される。
分子の残部を完成させるための別法手順はチャートBに概略を示す。チャートB
に示す如く、室温にて、アルコール溶媒、エーテル溶媒または酢酸エチルの如き
適当な溶媒中、水素ガス雰囲気下で炭素上に支持されたパラジウム金属またはパ
ラジウム金属それ自体を使用する接触水素化分解によって化合物、B−1、のベ
ンジルオキシカルボニル基を除去する。固体触媒の除去および減圧下での溶媒の
除去によって化合物、B−2、を得る。
化合物、B−2、のC3−アミノ基を適当なカルボン酸でアシル化して化合物、
B−3を得る。この変換は、メトーデン・デル・オルガニジエムΦヘミ−(Me
thoden der Organischem Chemie)、第4版、X
V/2巻、ニー・ブンハ(E、Wunch)編、ゲルク・ティーメ(Georg
Thime)出版社、シュツットガルト、第1頁、に記載されている如きいず
れの多数のアミドもしくはペプチド形成反応系列によっても行うことができる。
好ましいアシル化工程は、はぼ等モル量の所望の酸、HOBT、およびDCCの
如きカルボジイミドの使用である。選択する溶媒は塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミドまたは双方の溶媒の組合せであり、反応は一般に0℃〜室温のシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーの後、所望の化合物を得る。また、当該分野で
公知の他の方法によって該化合物を製造することができる。例えば、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ4 (J 、As、Ches+、S
oc、)、2401〜2404(1973)参照。
塩化メチレン、アセトニトリルまたは双方の溶媒の組合せの如き有機溶媒中、−
20°〜0℃にてアミド、B−3、をほぼ1.2〜1.6当量のクロロスルホニ
ルイソシアナートと反応させて活性化されたアゼチジノンB−4を得、これを室
温にてアセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの如き有機溶媒
中、N−メチル−N−(トリメチルシリル)−トリフロオロアセトアミドまたは
ビス−(トリメチルシリル)−トリフロオロアセトアミドとトリアシロン、A−
13、とを反応させることにより調製したシリル化トリアシロンにカップリング
させる。シリル化トリアシロンを約0℃にて所望により2.6−ルチジンの如き
第3級アミンの存在において化合物B−4と反応させ、混合物を1〜5時間にわ
たり0℃にて撹拌するかまたは徐々に室温まで加温する。通常の水性仕上げ処理
手順、ひき続いてのダイアイオン(D 1aion)HP −20樹脂(三菱化
学工業(株))またはXAD−樹脂(ローム・アンド・ハース(Rohm an
dHaas)社)上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって粗生成物を
得る。公知の方法によりいずれの残存する保護基も除去してN−1−スルホニル
−アミノカルボニル化合物、B−5、を得る。
別法として、チャートBに概略を示した方法により、B−1および2.6−ルチ
ジンの塩化メチレン溶液をクロロスルホニルイソシアナートと0°で反応させて
B−6を得る。室温にて、B−6をN−メチル−N−(トリメチルシリル)−ト
リフロオロアセトアミドおよびトリアシロン、A−13、のアセトニトリル溶液
と反応させてB−7を得る。公知の方法によってC,アミノ基におけるベンジル
基を除去して化合物B−8を得、室温でHOBTおよびDCCの存在において遊
離アミンをカルボン酸とカップリングさせる。公知の方法によりいずれの残存す
る保護基も除去してN−1−スルホニル−アミノカルボニル化合物、B−5、を
得る。
当業者ならば、さらに技功を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を
最大限に実施することができると信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の調
製の仕方および本発明の各種方法の実施の仕方を記載するものであるが、単に例
示的なものであって断じて本発明を限定するものと解釈されるべきものではない
。当業者ならば、反応物質ならびに反応の条件および技術の双方に関する手順か
ら適当な変法を直ちに認識するであろう。
実施例1 シス−(±)−4−(ヒドロキシメチル)−3−[((フェニルメト
キシ)−カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン
0℃において塩化亜鉛23.2gの無水テトラヒドロフラン300m(中撹拌溶
液にホウ水素化ナトリウム13.8gを加え、混合物を室温まで加温し、−晩撹
拌する。混合物にシス−(±)−4−(メトキシカルボニル)−3−[((フェ
ニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン39.2gを加え、反
応混合物を65゛℃まで徐々に加熱し、その温度で2時間撹拌する。反応混合物
を0℃まで冷却し、撹拌しながら6N塩酸200m(1!を滴下する。混合物を
酢酸エチル112中に注ぎ、有機層を採取する。水性層を塩化ナトリウムで飽和
させ、酢酸エチル200−で再抽出する。合した有機層を水200m(!でおよ
び食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
減圧下で溶媒を濃縮して黄色油を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー(溶出液として酢酸エチル)によって精製して表記生成物24.3gを得
る。物理特性値は以下のとおりである:融点、98〜100℃。
実施例2 シス−(==)−3−[2[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−
4−チアゾリル12−[(1−t−ブトキシカルボニルメトキシ)イミノココア
セトアミド−4−ヒドロキシメチル−2−アゼチジノン
シス−(±)−4−(ヒドロキシメチル)−3−[((フェニルメトキシ)−カ
ルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン! 9.5gのメタノール15〇−中撹
拌溶液にエタノール25+l112でスラリー化したパラジウム黒7.6gを加
え、水素ガス1気圧下で反応混合物を24時間撹拌する。反応混合物にトルエン
100−を加え、それを15分間撹拌する。固体物質を濾過し、濾液溶液を減圧
下で濃縮する。残渣を塩化メチレン200mρおよびジメチルホルムアミド50
0mNに溶解し、水浴中で冷却する。この冷却溶液に2−[(2t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−4−チアゾリル]−[(it−ブトキシカルボニルメトキシ
)−イミノコーカルボン酸23.8g、続いてジシクロへキシルカルボジイミド
12.6gおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.2gを加える。0℃に
て反応混合物を3時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液溶液を酢酸エチル
2.5Cおよび水la間に分配する。有機層をとり、水性層を酢酸エチル500
−で2回洗浄する。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを濾過し、濾液溶液を減圧下で濃
縮し、残存する物質をl:1::ヘキサン:酢酸エチルおよび酢酸エチルで溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物14.1gを得る。
物理特性値は以下の通りである:融点195℃(分解)。
実施例3 シス−(±)−3−[2[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4
−チアゾリルコ2−[(lt−ブトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕]アセト
アミドー4−N−ホルミル−グリシノイルオキシメチル−2−アゼチジノン
塩化メチレン60dおよびジメチルホルムアミド6+n(中の少量の4Aモレキ
ユラシーブの存在において、シス−(±)−3−[2[(2’−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−4−チアゾリル]2−[(1−t−ブトキシカルボニルメトキ
シ)イミノ]]アセトアミドー4−ヒドロキシメチル−2−アゼチジノン4.5
g、1−ヒドロキシベンドトリアゾール1.216g、ジメチルアミノピリジン
1221!9、N−ホルミルグリシン1.62gの混合物に室温にて撹拌しなが
らジシクロへキシルカルボジイミド3.25gを加える。反応は2時間のうちに
完了する。沈殿しに固体を濾過し、塩化メチレン50+n(で洗浄し、室温にて
濾液溶液を水性炭酸水素ナトリウム(水40m(!中に炭酸水素ナトリウム1.
89g)と共に15分間撹拌する。有機層をとり、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮する。残渣を3:1:ヘキサン:酢酸エチルおよび酢酸エチルで溶
出する中圧シリカゲルカラムを通して表記化合物3.6gを得る。物理特性値は
以下の通りである。
融点108〜110℃
実施例4 シス−(±)−4−(ヒドロキシ−メチル)−3−[((フェニルメ
トキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノンの別法調製
ホウ水素化ナトリウム1.63gの水25mff中溶液をテトラヒドロン19O
aff中のシス−(±)−4−(メトキシカルボニル)−3−[((フェニルメ
トキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン3.0gのよく撹拌した溶液
に滴下する。滴下は水浴中で撹拌しながら10分間にわたって行う。反応物を3
時間撹拌する。塩化メチレン250−1続いて無水硫酸ナトリウムを加える。濾
過によって清澄な溶液を得る。溶媒を除去し、残渣をアセトンに溶解する。濾過
によって溶液下のとおりである。
”CNMR(δ、CHsOH−ds):55.9.60.2.61.6.67.
9.128.7〜129.3.137.6.158.170.7実施例5 シス
−(±)−4−[メトキシカルボニル)オキシメチルコ−3−[((フェニルメ
トキシカルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン
0℃に撹拌しなからシス−(±)−4−(ヒドロキシ−メチル)−3−[((フ
ェニルメトキシ)カルボニル)−アミノクー2−アゼチジノン3.2gおよびピ
リジン3.03gの塩化メチレン100m12中溶液にクロロギ酸メチル2.4
2gを滴下する。1時間後、さらにクロロギ酸メチル0.5gを加える。反応混
合物をさらに0.5時間撹拌し、次いで順次希鉱酸(例えば、HO2)または)
I、So、)、水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルでトリチュレートして表記化合物2.48gを得る。物理特性
値は以下のとおりである。融点155〜158℃。
実施例5の方法により、以下の化合物も調製する。
メチル3−3−[((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジ
ノン;
シス−(±)−4−[(t−ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル)オ
キシメチル’r−3−[((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−ア
ゼチジノン;
シス−C:!:)−4−[(アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル)オキ
シメチルコー3−[(フェニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジ
ノン:および
シス−(±)−4−[(クロロエトキシカルボニル)オキシメチルコー3− [
((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン実施例6 シ
ス−(±)−1−[(クロロスルホニル)アミノカルボニル]−4−[(メトキ
シカルボニル)オキシメチルコー3−[((フェニルメトキシ)カルボニル)ア
ミノコ−2−アゼチジノン
水浴中で撹拌しながらシス−(±)−4−[メトキシカルボニル)オキシメチル
]−3−[((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノコ−2−アゼチジノン3
82+9の塩化メチル5IIIC中懸濁液にクロロスルホニルイソシアナート1
75x9を滴下する。20分後に浴を取り除き、混合物を室温で撹拌する。真空
下で溶媒を蒸発させて表記化合物をガラス状物として得、これを精製することな
く用いる。
調製例6の方法により、以下のクロロスルホニル化合物も調製する。
シス−(±)−1−[(クロロスルホニル)アミノカルボニル〕−4−[(ホル
ミルアミノエトキシカルボニル)−オキシメチル]−3−[((フェニルメトキ
シ)カルボニル)アミノロー2−アゼチジノン:シス−(±)−1−[(クロロ
スルホニル)アミノカルボニルコー4−[(1−ブトキシカルボニルアミノエト
キシカルボニル)−オキシメチル]−3−[((フェニルメトキシ)カルボニル
)アミノクー2−アゼチジノン;
シス−(±)−1−[(クロロスルホニル)アミノカルボニルヨー4−3−口(
フェニルメトキシ)カルボニル)アミノ3−2−アゼチジノン;および
シス−(±)−1−[(クロロスルホニル)アミノカルボニル]−4=[(クロ
ロエトキシカルボニル)オキシメチル]−3−[((フェニルメトキシ)カルボ
ニル)アミノコ−2−アゼチジノン実施例7 N (1,5−ジヒドロ−5
−オキソ−4H−1,2,4−トリアシー4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−5−(フェニルメトキシ)−2−ピリジンカルボキシアミド
DMF200m12中の4−アミノ−1,2,4−)リアゾール−5−オンC5
,Ogs 50.Oミリモル)、5−ベンジルオキシ−4−ピリドン−2−カル
ボン酸(12,252g、 50.0ミリモル)、およびl−ヒドロキシーペン
ゾトリアゾールヒトレー)(6,751g。
50.0 ミリモル)の窒素下撹拌混合物を固体のジシクロへキシルカルボジイ
ミド(12,885g、62.4ミリモル)で処理する。得らロヘキシル尿素を
除去する。濾液を真空中で濃縮し、最小量の熱MeOHに溶解する。冷却し、放
置して白色沈殿が形成され、これを濾過により収集し、真空中で乾燥して表記化
合物を得る。
物理特性値は以下のとおりである。融点、263〜264℃、分解実施例8 2
−[[1−[[[クロロスルホニルコアミノコカルボニル〕−2−オキソ−3−
アゼチジニルコアミノコー!−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]−アミノコ=4−チアゾリルコプロパン酸、1.1−ジメチルエチルエス
テル
乾燥THF6m12中のピリドンN−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−48−
1,2,4−トリアシー4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−(フ
ェニルメトキシ)−2−ピリジンカルボキシアミドC327,3gg、1.0ミ
リモル)の室温での窒素下撹拌スラリーをN−メチル−N−()リメチルシリル
)トリフルオロアセトアミド1.196g(6,0ミリモル)で処理する。室温
にて溶液を1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して油を得る。
窒素下、2−[[[1−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニルコ
アミノ]−4−チアゾリルコ−2−オキソ−2−[(2−オキソ−3−アゼチジ
ニル)アミノコエチリデンコアミノ]オキシ]−2−メチル−プロパン酸の1.
1−ジメチルエチルエステル(497,6gg、1.0ミリモル)および乾燥塩
化メチレンIO−を乾燥したセパレートフラスコ中で混合し、撹拌しながら0℃
まで冷却し、次いでクロロスルホニルイソシアナート169.8o(または10
4μm、1.2ミリモル)を滴下して処理する。滴下の後、混合物を0℃にてさ
らに30分間撹拌する。シリル化N(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1
,2,4−トリアシー4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−(フェ
ニルメトキシ)−2−ピリジンカルボキシアミドを乾燥THF5社中にとり、冷
クロロスルホニルイソシアナートアダクツに加える。0℃にて溶液を1.75時
間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。粗製の濃縮した残渣をH,OおよびEtO
Ac間に分配し、EtOAcで抽出する。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮゛して表記化合物を得る。物理特
性値は以下のとおりである。
’ HN M R(D M F dy)δ8.92.8.32.8.23.8
,01.7.64.7.67〜7.30.7.39.5.35.5.17〜4.
90.4.00〜3.40.1.55.1.49.1.47実施例9 2−[[
[2−[[1−[[[4−[[(1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−2−ピリジニル)カルボニルコアミノツー4.5−ジヒドロ−5−オキソ−
IH−1,2,4−)リアゾール−1−イルコスルホニルコアミノ]カルボニル
コー2−才キソー3−アゼチジニルコアミノ]−1−[2−[[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニルコアミノ1−4−)リアゾリルコー2−オキソエチリ
デン]アミノコオキシコ−2−メチル−プロパン酸の1.1−ジメチルエチルエ
ステル
パラジウム黒136!!9のメタノール51中スラリーを触媒がフラスコの底に
集塊するまでH2で予め活性化する。メタノール1OlQ中の2−C[1−[[
[クロロスルホニル]アミノ]カルボニルコ−2−オキソ−3−アゼチジニル]
アミノコ−1−[2−[[(1,t−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノコ
ー4−チアゾリル]−プロパン酸の1.1−ジメチルエチルエステル136ii
F(0,15ミリモル)を窒素流通下で加える。排気および流入をくりかえすこ
とによって雰囲気を水素で置換する。45分後、反応混合物をセライト(Cel
ite)を通して濾過し、濾過詰め物をメタノールで洗浄する。濾液を真空中で
濃縮して表記化合物を得る。物理特性値は以下のとおりである。
’H−NMR(DMF−d、)δ8.95.8.10.8.0!、7.62.7
.39.8.0〜5.2.5,23〜4.90.4.00〜3.50、1.55
.1.49.1.47
実施例10 2−[[[12−アミノ−4−チアゾリル)−2−[[1−[[[
4−[[(1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)
カルボニルコアミノ]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−IH−1,2,4−ト
リアゾール−1−イルコスルホニルコアミノコカルボニルコー2−オキソ−3−
アゼ孕ジニルコアミノコー2−オキソエチリデンコアミノ]オキシコ−2−メチ
ル−プロパン酸
2−[[[2−[[1−[[[4−[[(1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−
4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニルコアミノ] −4、5−ジヒドロ−5
−オキソ−IH−1,2,4−)リアゾール−1−イルコスルホニルコアミノコ
カルボニルつ−2−オキソ−3−アゼチジニルコアミノ]−1−42−[[(1
,1−ジメチルエトキシ)カルボニルコアミノクー4−チアゾリル]−2−オキ
ソエチリデンコアミノコオキシコ−2−メチル−プロパン酸の1.1−ジメチル
エチルエステルカリウム塩74 B1.9(0,851ミリモル)の乾燥塩化メ
チレン8−中窒素下撹拌スラリーを0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸で処理す
る。
水浴を取り除き、溶液を2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。
残渣を最小量の1 :3CH,CN/H,0に溶解し、HP−20樹脂400m
1!上のクロマトグラフィーに付し、最初に水、次いで5%およびlO%CHs
CN/HtOで溶出して表記化合物を得る。物理特性値は以下のとおりである。
’HNMR(DMF−dt)δ9.28〜8.98.8.28〜7.88.8.
12.8.01,7.90−5.20.7.62.7.13.5.20−4.9
2.4.02−3.69.3.68−3.452−[[[1−[2−[[(1,
1,ジメチルエトキシ)カルボニルコアミノツー4−チアゾリルコ−2−オキソ
−2−[(2−オキソ−3−アゼチジニル)アミノ]エチリデンコアミノ]オキ
シコ−2−メチル−プロパン酸1.1−ジ−チルエチルエステルの代りに2−[
[[1−[2−[r(1,1,ジメチルエトキシ)カルボニルコアミノコー4−
チアゾリルコー2−オキソ−2−[(2−オキソ−3−アゼチジニル)アミノコ
エチリデンコアミノコオキシ]酢酸1.1−ジメチルエチルエステルを用いる以
外は実施例8.9およびlOに記載した方法により、5−2−[[[1−2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−r[1−[[[4−[C(1、4−ジヒドロ−5
−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニルコアミノツー4,5−
ジヒドロ−5−オキソ−IH−1,2,4−トリアゾール−1−イルコスルホニ
ルコアミノ]カルボニル]−2−オキソ−3−アゼチジニルコーアミノ〕−2−
オキソエチリデンコアミノコオキシコ酢酸を得る。物理特性値は以下のとおりで
ある。
’HNMR(DMSOF ds)δ11.43.9.28.8,07.8.0
3.7.51.6.90.5.7〜5.2.4.91,4.66.3.73.3
.41
チャートA
A−1
A−5A−2A−3
A−5A−4
チヤート、へ(続き)
CbZONH(:(0)CH(NHBOI:)C(R1□) (R15)OH^
−8
チャートへ(続き)
チャートB
チャートB(続き)
B−1
第1表
最小阻止濃度(μg/m(2)
菌 培養物 化合物番号 U−77938 U−
78284スタフイロコツカスΦアウレウス 921g >128
>64(Staphylococcus Aureus)スタフィロコッカ
ス・アウレウス 3665 >128 >64スタフイロコツカス
・アウレウス 668’5 >128 >64ストレプトコツカス
・フェカリス 694 >128 >64(S treptoc
occus F aecalis)ストレプトコッカス・ニューモニエ 4
1 12864(S treptococcus P neumoniae
)ストレプトコッカス・ピオゲネス 152 16 32(
Streptococcus Pyogenes)シトロバクタ−・フレンドリ
イ 3057 0.06 0.06(Citrobacter
Freundli)エンテロバクタ−・クロアカニ 9381
16 16(E nterobacter C loacae)エンテロ
バクタ−・クロアカニ 93g2 0.5 0.25エシエリ
ヒア・コリ 9379 <0.015 <0.008(
Escherichia Colt)エシェリヒア・コリ
9380 <0.015 <0.008エシエリヒア・コリ
9451 <0.015 <0.015クレブシエラ・オキシト力
9383 0.125 0.25(Klebsiella O
xytoca)クレブシェラ・オキシト力 9:(84 0.0
6 G.03クレブシエラ・ニューモニエ 5g 0.25
0.25(K lebsiella P neumoniae)プロテウ
ス・ブルガリス 9679 0.03 0.125(P
roteus V ulgaris)セラチア・マルセセンス
68880.03 0.03(S erratia Marcescens
)シュードモナス・アエルギノーザ 231 0.125 2
(Pseudoa+onas Aeruginosa)シュードモナス・アエル
ギノーザ 9191 0.25 2U−77938は2−[[(
1−2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[[1 −[[[[4−[[(1 、
4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニルコア
ミノ]− 4 、 5−ジヒドロ−5−オキソ−IH−1.2.4−)リアゾー
ル−1−イル]スルホニル]アミノ〕カルボニルコー2−オキソ−3−アゼチジ
ニルコアミノ]−2−才キソエチリデンコアミノコオキシ]−2−メチル−プロ
パン酸である。
U−78284はS−2−[[[1−2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[[
1 −[[[[4−[[(1 、4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−
2−ピリジニル)カルボニル]アミノ]−4.5−ジヒドロ−5−オキソ−IH
−1.2.4−トリアゾール−I−イル]スルホニルコアミノコカルボニルコ−
2−オキソ−3−アゼチジニル]アミノ]ー2ーオキソエチリデンコアミノコオ
キシコ酢酸である。
手続補正書(方式)
平成 2年 5月14日
Claims (5)
- 1.式1: ▲数式、化学式、表等があります▼式I〔式中、R10およびR15は同一また は異なるものであって、a)水素、 b)(C1−C12)アルキル、 c)(C2−C8)アルケニル、 d)(C2−C8)アルキニル、 e)−CH2OCOCH2NHR4、 f)−CH2OCO2R30、 g)−CH2F、または h)−CHF2; ここに、R4は水素または−COH; ここに、R30は(C1−C8)アルキル:ここに、 R20はカルボン酸由来のアシル基; ここに、 Aは酸素または硫黄: ここにR70は a)水素、 b)(C1−C8)アルキル、 c)フェニル、 d)−OH、または e)−SH; ここに、bまたはcの各項は所望によりハロゲン、ヒドロキシおよびアミノより なる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてよい] の化合物またはその薬理学上許容される塩。
- 2.R20が式II: ▲数式、化学式、表等があります▼式II〔式中、R40は a)−CH3、 b)−CH2CO2R41、 c)−C(CH3)2CO2R41、 d)−CH(CH3)CO2R41、 e)−C(CH2)CO2R41、またはf)−X−CO2R41: ここに、Xは1,1−シクロプロピル、1,1−シクロブチルおよび1,1−シ クロペンチルよりなる群から選択され:ここに、R41は a)水素、 b)−C(CH3)3、 c)−CH2(C6H5)2、または e)カチオン: ここに、R50は a)水素、 b)−CO−O−C(CH3)3 c)−CO−O−CH2−(C6H5)、またはd)−C−(C6H5)3 を意味する] の化合物である請求の範囲第1項記載の化合物。
- 3.R10およびR15が水素であり、ここにR41が水素またはカチオンであ って、R50が水素である請求の範囲第2項記載の化合物。
- 4.R70が水素である請求の範囲第3項記載の化合物。
- 5.S−2−[[[1−2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[[1−[[[[ 4−[[(1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル) カルボニル]アミノ]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−IH−1,2,4−ト リアゾール−1−イル]スルホニル]アミノ]カルボニル]−2−オキソ−3− アゼチジニル〕アミノ]−2−オキソエチリデン]アミノ〕オキシ]−2−メチ ル−プロパン酸またはS−2−[[[1−2−アミノ−4−チアゾリル)−2− [[1−[[[[4−[[(1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ− 2−ピリジニル)カルボニル]アミノ]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−IH −1,2,4−トリアゾール−1−イル]スルホニル]アミノ]カルボニル]− 2−オキソ−3−アゼチジニル〕アミノ]−2−オキソエチリデン]アミノ]オ キシ]酢酸である請求の範囲第4項記載の化合物。
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