JPH02502378A - 抗生物質としての新規なＮ‐１置換β‐ラクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 デンコアミノコオキシ〕酢酸である請求の範囲第４項記載の化合物。

抗生物質としての新規なＮ−１置換β−ラクタムサイエンス（Ｉ　ｎｔｅｒｓｃ ｉｅｎｃｅ）会議において医学研究についてのスクイブ（Ｓｑｕｉｂｂ）研究所 によって提示された論文のアブストラクトはＮ−１位においてスルホニルアミノ カルボニル活性化基に置換複素環を、およびＣ８位において２−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−イミノアセ トアミド基を含有する抗菌性置換スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノ ンを開示している。

１９８６年５月６日に発行された１９８２年４月１日出願の米国特許第４５８７ ０４７号は置換スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノンを開示している 。１９８２年１１月２６日出願の米国特許出願４４４７７１号、および１９８３ 年８月８日に公開された１９８３年３月１日出願の欧州特許出願００８５２９１ 号はスルホニルアミノカルボニル活性化基に置換複素環を含有する置換スルホニ ルアミノカルボニル−２−アゼチジノンを開示している。１９８６年９月２６日 出願の英国特許出願８６２３１５１号、およびベルギー特許第９０５５０２Ａ号 は該活性化基にイミダゾリドニルアミノカルボニル−２−（１，４−ジヒドロ− ５−ヒドロキシ−４−オキソ）ピリジンを含有しているスルホニルアミノカルボ ニル−２−アゼチジノンを開示している。前記出願等はいずれも本発明で特許請 求する複素環活性化基を有する置換スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジ ノンを開示していない。

ｌ匪２１汐 本発明は菌増殖抑制剤として有用な新規な２−アゼチジノン同族体を教示する。

本発明はこれらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物およびラセ ミ混合物を包含する。これらの化合物を製造するための中間体および製法も開示 す２る。

本発明の範囲内の新規な２−アゼチジノン同族体は式■：〔式中、Ｒ１６および Ｒ１，は同一または異なるものであって、ａ）水素、ｂＸｃ＋−ｃ＋ｔ）アルキ ル、ｃＸｃｔ　　Ｃｓ）アルケニル、ｄＸｃ＊−ｃｍ）アルキニル、ｅ）−ＣＨ ｔＯＣＯＣＨ＊ＮＨＲ＊、ｆ）−ＣＨ＊ＯＣＯ＊Ｒｓｏ、ｇ）ＣＨｚＦ−または ｈ）ＣＨＦｔ；ここに、Ｒ４は水素または−ＣＯＨ：ここに、Ｒ３゜は（ＣＩ− ＣＳ）アルキル、ここにＲ８゜はカルボン酸由来のアシル基；ここに、Ａは酸素 または硫黄；およびここにＲ７゜はａ）水素、ｂ）（ＣＩ−Ｃ１）アルキル、Ｃ ）フェニル、ｄ）−０８，またはｅ）−ＳＨ；ここに、各項すまたはＣは所望に よりハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノよりなる群から選択される１〜２個の 置換基で置換されていてよい〕 またはその薬理学上許容される塩で表わされる。

菌増殖抑制作用する２−アゼチジノン同族体への中間体として有用な本発明の範 囲内の新規化合物はＲ４が一〇〇Ｈである式Ｉの化合物を包含する。

Ｒ２゜に包含されるアシル基の詳細な記載は米国特許第４４７８７４９号、８Ｉ ！、４１行ないし１２１ｆｌ、５０行に見い出され、それらの語句は７ｍ、３４ 行ないし８欄、２２行にて定義されており、それらすべてをここに参照のために 挙げる。

Ｒ１゜の好ましいアシル基は［ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・ベ ーターラクタム・アンティバイオティックス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂ 　ｉｏｌｏｇｙ　ｏｒβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ、巻１１ アール・ビイ・マーチンおよびエム・ゴルハム（Ｒ，Ｂ　、Ｍａｒｔｉｎ　ａｎ ｄＭ、Ｇｏｒｈａｍ）＆：、アカデミツク・プレス（Ａ　ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ　 ｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９８２）中に見い出すことができる６−アミノペ ニシラン酸、７−アミツセフアロスボリン酸およびそれらり誘導体をアシル化す るのに用いられてきたものを包含し、それは以下の＝２−シアノアセチル、アミ ノフェニルアセチル、アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、α（チェシ ー２−イル）テセチル、α（チェシー３−イル）アセチル、フェニルアセチル、 ヒドロキシフェニルアセチル、（ホルミルオキシ）フェニルアセチル、［（トリ フルオロメチル）チオコアセチル、２−（３，５−ジクロロ−４−オキソ−１− （４Ｈ）−ピリジル）アセチル、（１８−テトラゾール−１−イル）アセチル、 （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−ｒ（シア ノメチル）チオコアセチル、［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペリ ジニル）カルボニルコアミノコフェニルアセチル、［［（４−エチル−２，３− ジオキソ−ピペラジニル）カルボニル］アミノコ（４−ヒドロキシフェニル）ア セチル、２−（アミノメチル）フェニルアセチル、４−（カルバモイルカルボキ シメチレン）−１，３−ジチェタン−２−カルボニル、３−（ｏ−クロロフェニ ル）−５−メチル−４−イソオキサゾールカルボニル、２−Ｐ−［（１，４，５ ，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）フェニルコアセチル、アミノ−１，４ −シクロへキサジエン−１−イル−アセチル、フェニルスルホアセチル、（２Ｒ ）−２−アミノ−２−（ｌ−メタンスルホンアミドフェニル）アセチル、（２− アミノ−４゛−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イ ミノアセチル、２−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセチル、（２，３−ジ ヒドロ−２−イミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル、（２−ア ミノ−４−チアゾール）カルボキシメトキシイミノアセチル、（２−アミノピリ ジン−６−イル）メトキシイミノアセチル、（２−アミノピリジン−６−イル） カルボキシメトキシイミノアセチル、（４−アミノ−２−ピノミジル）メトキシ イミノアセチル（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２− メトキシイミノアセチル、（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセチル、（５−アミノ−１，２，４−チ アジアゾール−３−イル）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセ チル、Ｄ−α［［イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−力ルボニルコアミノ コフェニルアセチル、Ｄ−α［［（３−メシルイミダゾリジン−２−オン−１− イル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル、２．６−シメチルベンゾイル、 （Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシアミド −２−ツエニルアセチルを包含する。

本発明の範囲内の好ましい化合物は有機酸誘導体、Ｒ１゜が式■；〔式中、Ｒ４ ０はａ）−ＣＨ，、ｂ）−ＣＨｔＣＯｔＲ４１、ｃ）　　Ｃ（ＣＢｓ）ｔｃｏ　 ｔＲｈＩｓｄ）−ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯ＊Ｒａ１ｓ　ｅ）−Ｃ（ＣＨ＊）ＣＯ！Ｒ ４１１またはｆ）−Ｘ−ＣＯ！Ｒ４１：：ｌ、Ｘは１．１−シクロプロピル、１ ．１−シクロブチル、および１．１−シクロペンチ元よりなる群から選択され； ここに、Ｒ４１はａ）水素、ｂ）−Ｃ（ＣＨ３）ｓ、ｃ）　　ＣＨ（ＣｓＨｓ） ｔ、ｄ）−ｃＨｔ（ｃｓＨｓ）、またはｅ）カチオン二二二に、Ｒｓｏはａ）水 素、ｂ）　　Ｃ００−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ−１ｃ）　　ＣＯＯＣＨｔ　　（ＣｓＨｓ ）、またはｄ）−Ｃ（ＣｓＨｓ）ｓを意味する〕の化合物である化合物を包含す る。

菌増殖抑制作用を有する２−アゼチジノン同族体への中間体として有用な式■に よって表わされるオキシイミノアシル基を含有する本発明範囲内の新規化合物は Ｒ４１が一〇（ＣＢｓ）ｓ、−ＣＨ（ＣｓＨｓ）ｔまたは−ＣＨｘ　（Ｃ−Ｈｓ 　）であり；および、ここに、Ｒ３゜が−ＣＯ−０−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ、−ＣＯ− ＯＣＨ！　−（Ｃ”ｓ　Ｈｓ　）、またはＣ（ＣｓＨｓ）ｓである化合物を包含 する。

種々の炭素基は以下の如くに定義される：アルキルは脂肪族炭化水素基をいい、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ Ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ キシル、イソヘキシル、ｎ−へブチル、イソへブチル、ｎ−オクチル、イソオク チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシルの如き分 岐鎖もしくは直鎖形を包含し；アルコキシは酸素が分子の残部に結合したアルキ ル基をいい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト キシ、イソブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシの如き分岐鎖もし くは直鎖形を包含し：アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素の基 をいい、エチニル、！−メチルー１−エチニル、ｌ−プロペニル、２−プロペニ ル、ｌ−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、 １−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、ｌ−メチ ル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニ ル、ｌ−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、ｌ− メチル−４−へキセニル、３−メチル−１−へキセニル、３−メチル−２−へキ セニル、１−ペンテニル、２−へブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、 １−メチル−４−へブテニル、３−メチル−１−へブテニル、３−メチル−２− へブテニル、！−オクテニル、２−オクテニル、または３−オクテニルの如き分 岐鎖もしくは直鎖形をともに包含し：アルキニルは三重結合を有する脂肪族炭化 水素の基をいい、エチニル、Ｉ−メチル−１−エチニル、■−プロピニル、２− プロピニル、ｌ−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−ブチニ ル、ｌ−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１− メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−２−ペン チニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル、４−へキシニル、 ｌ−メチル−４−ヘキシニル、３−メチル−１−へキシニル、３−メチル−２− へキシニル、１−へブチニル、２゛−へブチニル、３−ペンチニル、４−へブチ ニル、ｌ−メチル−４−へブチニル、３−メチル−１−へブチニル、３−メチル −２−ペンチニル、１−オクテニル、２−オクテニル、または３−オクテニルの 如き分岐鎖もしくは直鎖形をともに含有しニジクロアルキルはシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオク チルまたはアダマンチルの如き飽和環状炭化水素の基をいう。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の基をいう。

特に断りのない限り、前記の記載においておよび本明細書を通じて：（ａ）丸括 弧の項（Ｃｎ−Ｃｍ）は、包括的に、（ＣＩ−Ｃ，）の化合物は１．２．３およ び４個の炭素原子の化合物およびその異性体形を包含するという王台である。

本発明の化合物が異なる互変異性体形で存在し得ることは当業者に明らかであろ う。本発明の範囲は、本明細書中で用いた式で表わされたもの以外にすべての互 変異性体形を包含する。

もしくはジアステレオマーの混合物のいずれかである式Ｉ化合物のすべてのエナ ンチオマーもしくはジアステレオマー形を包含する。

特に、本発明のアゼチジノンはβ−ラクタム環の３および４位にキラル炭素原子 を有する。好ましい形は中心３および４におけるシスであり、好ましいＣ３およ びＣ４における立体化学は３（Ｓ）および４（Ｓ）である。「中心３および４に おけるシス」なる語は、Ｃ−３およびＣ−４における置換基がともにβ−ラクタ ム環の同じ側に配位することを意味する。

本発明の範囲は開示した化合物の薬理学上許容される塩を包含する。酸塩は本明 細書中で開示する化合物を適当な溶媒中で適当な酸と反応させることによって形 成される。この目的用の適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パルモ酸、シ クロへキサスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−） ルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ｉたはシュウ酸を包含する。

本発明の範囲は、開示する化合物の薬理学上許容される塩を包含する。かかる塩 は以下のカチオンを包含するがこれらに限定されるものではない：カリウム、ナ トリウム、リチウムの如きアルカリ金属イオン、マグネシウムまたはカルシウム の如きアルカリ土類金属イオンおよびアンモニウム、テトラアルキルアンモニウ ムの如きアンモニウムイオン、ならびにピリジニウム。金属塩は化合物を水また は他の適当な溶媒に懸濁させ、ｐＨが６および７間となるまで炭酸水素ナトリウ ムもしくはカリウムの如き希薄な金属塩基を加えることによって形成される。

本発明の化合物およびその各薬理学上許容される塩はエシェリヒア・コリ（Ｅｓ ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、クレブシェラ−・ニューモニエ（Ｋ　１ｅ ｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびシウドモナス・アエルギノー ザ（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を包含する各種ダラム 陰性菌に対して抗生物質活性を有する。該化合物はヒトを包含する動物、最も好 ましくはヒトにおいて細菌感染を治療するのに有用である。本発明の化合物は、 臨床実験標準のための国家委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ＋＋ｖ＋１ｔｔｅｅ ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　５ｔａｎｄａｒｄｓ）、７ ７１イースト・ランカスター・アベニュー、ビラツバ（Ｅａｓｔ　Ｌａｎｃａｓ ｔｅｒ　Ａｖｅｎｕｅ。

Ｖ　ｉ　１１ａｎｏｖａ）、ペンシルベニア州１９０８４、によって１９８５年 １２月に発行された「好気的に増殖する細菌用の希釈抗罹患テスト法（Ｍｅｔｈ ｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　５ｕｓｃｅ ｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓ　ｆｏｒ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　Ｔｈａｔ　Ｇｒｏ ｗ　Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）Ｊ（Ｍ　７−　Ａ）による最小阻止濃度（ＭＩＣ ）の測定の如き標準テスト法を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性をテストする。

略言すれば、非補足ミュラー・ヒントン寒天（ＭＨＡ）においてＭＩＣ値を測定 する。テストする化合物は４７℃において融解ＭＨＡ中に系列的に希釈する。寒 天をペトリ皿に注ぎ、固化させる。テストに用いる各種細菌を３５℃にてＭＨＡ 上で一晩増殖させ、０．５濁度のマクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準 が達成されるまでトリプティアーゼ・ソイ・ブロス（Ｔ　Ｓ　Ｂ）に移す。該細 菌を１−１２、ＴＳＢ中に希釈し、平板（スティアズ（Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケ ータ−を用いる１μｇ）上に接種する。該平板を３５℃にて２０時間インキュベ ートし、該細菌の目に見える増殖を完全に抑制する最小薬剤濃度を読み取る。２ つの典型的な本発明化合物、Ｕ−７７９３８およびＵ−７８２８４、のＭＩＣテ スト結果を第１表に掲げる。

本発明の各種組成物は式■の化合物の適量を含有する錠剤、カプセル剤、乳剤、 散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤、点眼剤、液剤もしくは懸濁剤、 および乳剤の如き単位投与形でヒトおよび動物に投与するのに供される。

経口投与には、固体もしくは流動体単位投与形を調製することができる。固体組 成物を調製するには、本発明の化合物をタルク、ステアリン酸マグネシウム、リ ン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、スター チ、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、または他の機能的に同様の医薬 賦形剤もしくは担体の如き通常の処方成分と混合する。カプセル剤は化合物を不 活性な医薬賦形剤と混合し、混合物を適当なサイズのハードゼラチンカプセルに 充填することによって調製する。ソフトゼラチンカプセル剤は化合物のスラリー を許容される植物油、軽質流動ワセリンまたは他の不活性油と共に機械カプセル 化することによって調製する。流動体組成物を調製するには、本発明の化合物を 糖、芳香フレーバー剤および保存剤と共に水性ビヒクルに溶解してル性ビヒクル 、糖およびサッカリンの如き適当な甘味剤、および芳香フレーバー剤を用いるこ とによって調製する。懸濁剤はアカシア、トラガント、またはメチルセルロース の如き懸濁化剤の助けを利用して水性ビヒクル中で調製する。

非経口投与には、化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投 与形を調製する。ビヒクルおよび用いる濃度に応じ、化合物をビヒクル中に懸濁 もしくは溶解できる。液剤の調製には、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイ アルもしくはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、次いで密封する。有利には、 局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤の如きアジ二バントをビヒクル中に溶解できる 。

安全性を促進するには、組成物をバイアル中に充填゛した後凍結し、水を真空下 で除去できる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水 の付属バイアルを供して使用に先立って液体を復元できる。非経口懸濁液は、化 合物を溶解する代りにビヒクル中に懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除 いて実質的に同様に調製できる。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレン オキシドへの暴露によって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組 成物中に包含させて化合物の均一分散を容易にすることまた、式Ｉの化合物は、 局所投与に適した担体中にて投与することができ、かかる担体はクリーム、軟膏 、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、浴油、その他化合物 と治療すべき皮膚部分の表面間の直接接触を達成する医薬担体を包含する。一般 に、医薬製剤は適当な担体中に重量で約０．０１％〜約ｌＯ％、好ましくは約０ ．１％〜約５％の化合物を含有させることができる。

加えて、活性化合物を放出させるのに直腸坐薬を用いることができる。この投与 形は、年少の子供または衰弱した者の場合における如く、哺乳動物が経口もしく は吸入の如き他の投与形によって都合よくは治療できない場合に特に有効である 。活性化合物は当該分野で公知の方法によっていずれの公知坐薬基剤中へも配合 できる。

かかる基剤の例はカカオバター、ポリエチレングリコール、カーボワックス、ポ リエチレンソルビタンモノステアレート、およびこれらと融点または溶解速度を 変化させるための他の適合物質との混合物を包含する。これらの直腸坐薬は約ｌ 〜２．５ｇの重量とすることができる。

本明細書中で用いる「単位投与形」なる語は、ヒトおよび動物用の単位の用量と して適当な物理的に区分される単位をいい、各単位は所要の医薬賦形剤、担体ま たはビヒクルと協働して所望の医薬効果を現わすよう計算した活性物質の所定量 を含有する。本発明の新規投与単位形の仕様は、活性物質の特別な性質、達成す べき個々の効果、およびヒトおよび動物に用いる活性物質の如き調合分野に固有 の制限によって指示され、かつそれらに直接依存する。本発明に関する適当な単 位投与形の例は錠剤、カプセル剤、火剤、生薬、粉末パケット、ウェハー、顆粒 剤、カシェ剤、茶匙一杯量、食上一杯量、点眼剤、アンプル、バイアル、計量放 出エアロゾル、または前記例の独立集合体である。

有効量の化合物を治療で用いる。治療のための化合物の用量は当業者によく知ら れた多くのファクターに依存する。これらのファクターは、投与経路および個々 の化合物の効能を包含する。平均体重７０ｋｇのヒトの投与法は、単−用量中約 ５０〜約３０００ｚ９の化合物である。さらに好ましくは、単一用量は化合物的 １００＋９〜２０００ｉｙである。典型的には、該用量は１日当たり１〜４回投 与する。

式Ｉの化合物の製造工程はチャートＡおよびＢに示す。チャートＡおよびＢの工 程における保護基の要件は有機化学合成分野の当業者によく知られており、適当 な保護基をチャートＡおよびＢの工程で用いる。保護基の導入および除去の条件 は分子中のいずれの他の基も不利に変更すべきでないことがわかる。

適当な窒素保護基の例は： （１）ベンジル； （２）トリフェニルメチル（トリチル）；（３）トリメチルシリルまたはｔ−ブ チルジメチルシリルの如きトリアルキルシリル： （４）ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣまたはＢ　ＯＣ）；（５）ベンジル オキシカルボニル（Ｃｂｚ）　；（６）トリフルオロアセチルまたはトリフルオ ロプロピオニルの如きトリフルオロアルカノイル；または （７）ジフェニル（メチル）シリル； である。

これらの窒素保護基の導入および除去は有機化学の分野でよく知られている：例 えば、（１）ジェイ・エフ・ダブリュー・マクオミー（Ｊ　、Ｆ　、Ｗ、ＭｃＯ ｍｉｅ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃ ｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３：１９１〜２８１（１ ９６３）；（２）アール・エイ・ボイソナス（Ｒ，Ａ。

Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック゛・ケミストリー （Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、３：１ ５９〜１９０（１９６３）：（３）「プロテクティブ・グループス・イン・オー ガニック−ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）Ｊ、ジェイ・エフ・ダブリュー・マクオミ− （Ｊ　、Ｆ　、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）編、プレナム・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍ　Ｐ 　ｒｅｓｓ）、ニューヨーク、７４頁（１９７３）、および（４）「プロテクテ ィブ・グループス・イン・オーガニック・シナセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　 Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、チオドラ・ダ ブリュー・グリーネ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ。

Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ 　ａｎｄＳｏｎｓ）Ｊ、ニューヨーク、１９８１参照。

ある糧の状況下では、２またはそれ以上の窒素原子を異なる保護基で保護して、 ｌの保護基を選択的に除去し、一方残存する保護基をそのままの位置に残したま まにしておく必要があり得る。例えば、ＢＯＣ基の存在においてＣｂｚ基を選択 的に除去でき、逆も可能である。

本発明の化合物はチャートＡおよびＢに概略を示した手順により調製される。Ｒ １゜およびＲＩ５によって定義される０４位における置換基はチャートＡに概略 を示した手順により調製される。出発化合物シス−（±）４−（メトキシカルボ ニル）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノコー２−アゼチジノン 、Ａ−１は公知である。

ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、）２７６５〜２７６７（１９８２）。トランス化合物は公知であるかまたは公 知の方法によって製造される。かくして、化合物Ａ−１はＣ５およびＣ４上の置 換基に関してシスもしくはトランスのいずれかである、化合物Ａ−１のベンジル オキシカルボニル基の代りに別の保護基を用いることができるのは理解されるで あろう。また、ダブりニー・エフ・フッマンら（Ｗ、Ｆ、Ｈｕｆｆｍａｎ　ｅｔ 　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ　、 Ａ層。

ＣｈｅｔＳｏｃ、）、２３５２（１９７７）；ディ・ビイ・ブライアンラ（Ｄ、 Ｂ、Ｂｒｙａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・才ブ・アメリカン・ケミカル ・ソサイエテ４　（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅａ、Ｓｏｃ、）２３５３（１９７７）も 参照。

０°〜８０℃の温度範囲において、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン の如きエーテル溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化亜鉛の如き金属 水素化物還元剤の使用により化合物、Ａ−１，のＣ４−カルボメトキシ基を化合 物Ａ−２のＣ４−ヒドロキシメチル基まで還元する。通常の水性仕上げ処理手順 、ひき続いてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を得る。

はぼ等モル量の酸、ｌ−ヒドロキシ−１−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、お よびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の如きカルボジイミド、ならび に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを使用して化合物、Ａ−２、のヒドロキ シメチル基をＲ１が−ＣＯＨまたはもう１つの保護基であるＨ　Ｏｔ　ＣＣＨｔ 　Ｎ　ＨＲ４と反応させて化合物Ａ−４を得る。溶媒の選択は塩化メチレン、ジ メチルホルムアミドまたは双方の溶媒の組合せであり、反応は一般にθ℃〜室温 の温度範囲で行う。沈殿したジシクロヘキシル尿素の濾過、水性炭酸水素ナトリ ウム溶液での洗浄によるＨＯＢＴの除去およびシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーの後、所望の化合物を得る。

Ａ−３により表わされる化合物を調製するには、ヒドロキシメチル化合物、Ａ− ２、をＲ５゜が（Ｃ，−Ｃ，）アルキルである式Ｃｌ２ＣＯ＊Ｒ，。

の適当な保護クロロギ酸エステルと反応させて化合物、Ａ−３、を得る。反応条 件は、ピリジン、２．４−ルチジン、またはトリエチルアミンの如きわずかに過 剰の有機塩基の存在における一２０℃〜３０℃での塩化メチレン、テトラヒドロ フラン、またはジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒の使用を含む。酸および 塩基での順次の洗浄を含む抽出仕上げ処理に続き、クロマトグラフィーまたは結 晶化によって生成物を単離する。いくつかのクロロギ酸エステルは商業的に入手 可能であり、他のものはハントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）、「オーガニック・ク ローリン・コンパウンダ（Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｌｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄ ｓ）Ｊ、シュン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーホレイティラド（Ｊｏｎ ｅ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　　Ｉ　ｎｃ、）、ニューヨーク、ニュー ヨーク州、１９４　ｓ；エフ・スタインら（Ｆ、５ｔａｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）、 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、ＡｔＣｈｅｔＳ ｏｃ、）、７２：１２５４（１９５０）、エイチ：ジイ・アシュバーンら（Ｈ， Ｇ、Ａｓｈｂｕｒｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサイエテ４　（Ｊ　、Ａｔ　Ｃｈｅｗ、　Ｓ　ｏｃ、）、６０　：２９３ ３（１９３Ｂ）の教示により調製される。これらの文献に記載された方法では、 アルコールを過剰のホスゲン鈍物と、あるいは有機溶媒中のホスゲンと接触させ る。仕上げ処理の後、生成物を通常、真空蒸留によって単離する。

所望のクロロギ酸エステルが入手できない場合、Ａ−３によって表わされる化合 物を調製する別法工程を用いることができる。ピリジン、トリエチルアミン、ま たは２．４−ルチジンの如きわずかに過剰の有機塩基を含有する塩化メチレン、 酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルの如き溶媒に化合物Ａ −２を入れ、トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中、−２ ０℃〜３０℃にてホスゲンと反応させる。かくして形成された中間体クロロギ酸 エステルを単離せずに、２０℃〜３０℃で不活性溶媒中、有機塩基の存在におい て等量の適当に保護されたアルコール、Ｒ８゜が（Ｃ，−Ｃ，）アルキルである Ｒ５゜ＯＨで処理する。この別法もしくは逆工程がステロイド化学分野で公知で ある。シイ・シューベルト（Ｇ　、　Ｓ　ｃｈｕｂｅｒｔ）、ディ・ファルマツ ィ−（Ｄ　ｉｅ　Ｐ　ｈａｒｍａｚｉｅ）。

３５：４５３（１９８０）。

Ｒ８゜またはＲＩＢがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまた はフルオロアルキルである本発明の化合物を調製するには、当該分野で公知の方 法によって化合物Ａ−２のヒドロキシル置換基を適当な脱離基、Ｌｇ、に変換し て化合物、Ａ−５、を得る。

当該分野で公知の方法によって該脱離基を公知の求核試薬によって置き換えてＲ ′がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフルオロアル キルである化合物Ａ−６を得る。

Ｒ１゜またはＲ１，が同一である本発明の化合物を調製するには、公知の方法に よって適当なアミノ酸誘導体、Ａ−７、を環化して置換された４員環、Ａ−８を 得る。スルサルシフ・ダブリュー・エイら（Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｈ、　Ｗ、Ａ、 、　ｅｔ　ａｌ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）、２７８９〜２７９２（１９８６）。ラクタム窒素の脱保護 はヒドロキシアミド、Ａ−９、を与え、これをテトラヒドロフランおよび水中の 三塩化チタンによってβ−ラクタムまで還元する。ミラー・エム・ジェイら（Ｍ ｉｌｌｅｒ、Ｍ、Ｊ　、、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１１２６（１９８５）、ミラー・ エム・ジェイら（Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｍ、　Ｊ　、。

ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、）、４１０（１９８０）、ミラー・エム・ジェイら（Ｍｉｌｌｅｒ 、　Ｍ、Ｊ、、ｅｔ　ａｌ、）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、 ２５７（１９８３）。置換アゼチジノンを調製する他の方法は当該分野で公知で ある：例えば、トイチ・ジーら（Ｔｅｕｔｓｃｈ、　Ｇ、、　ｅｔ　ａｌ、）、 テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２６７７〜２６８４（１９８６） 、トイチ・ジーら（Ｔｅｕｔｓｃｈ、　Ｇ、ｅｒ　ａｌ、）、テトラヘドロン・ レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１５６１〜１５６２（ １９８４）、および米国特許第４４７８７４９号、１９１ｉ１！、１〜４０行参 照。

本発明の式Ｉの光学活性化合物は、公知の方法、タケダ（Ｔａｋｅｄａ）の欧州 特許出願８３１０４６１−３号、によって調製した化合物、Ａ−１、の適当な光 学活性形の使用によって調製される。分割剤は商業的に入手可能であって光学活 性ショウノウスルホン酸、ビスー〇−トルオイル酒石酸、酒石酸、およびジアセ チル酒石酸の如きアミンの分割に通常用いる分割剤である。（−）−酒石酸での Ｒ−（＋）および５−（−）−α−フェニルエチルアミンの分割を記載するオー ガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、コル（Ｃｏ ｌｌ）、７巻、９３２頁（１９７８）参照。

式■の光学活性化合物を製造するための好ましい出発化合物、シス−（±’）− １−［（２’　、４’　−ジメトキシフェニル）メチルニー４−（メトキシカル ボニル）−３−フェニルメトキシカルボキシアミノ−２−アゼチジノンは公知で ある。ケム・ファルム・プル（Ｃｈｅｗ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）、２６４６〜２６５９（１９８４）。水素化分解によ って０３保護基を除去して対応する遊離アミンを得る。次いで、（＋）−ジーｐ −）ルオイルーＤ−酒石酸の如き適当な置換酒石酸エナンチオマーを加え、反応 条件を変更して適当なアゼチジノンジアステレオマー塩の沈殿を容易とする。水 性炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基で化合物を処理することによって酒石酸を 除去して所望の分割したアミノ−アゼチジノンを得る。

やはりチャートＡに示す式Ｉの複素環活性化基は室温にてＨＯＢＴおよびＤＣＣ の存在において、ジメチルホルムアミド中、化合物、Ａ−１１，を保護ピリドン カルボン酸、Ａ−１２、にカップリングさせることによって調製する。

Ａが酸素であってＲｔ。が水素、所望により置換されていてよいアルキル、また は所望により置換されていてよいフェニルである化合物、Ａ−１１，はカルボエ トキシヒドラゾン、Ａ−１４、をヒドラジンヒトレートと反応させてトリアゾー ル、Ａ−１６、とすることによって調製される。ミルセント、アールら（Ｍ　１ ｌｃｅｎｔ、　Ｒ、、ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック ・ケミストリー（Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏ、　Ｃｈｅｍ、）、４０３（９１７９） 、ミルセント・アールら（Ｍ　１ｌｃｅｎｔ、　Ｒ、、ｅｔ　ａｌ、）、ニーロ ビーアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、シミー・テラベティ ク（Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　−Ｃｈｉｍ、　Ｔ　ｈｅｒ、）、２１５（１９８３）。該トリアゾ ールはオルトギ酸トリエチル、Ａ−１５、をカルボヒドラジドと反応させてトリ アゾール、Ａ−１６、とすることによって調製される。クロゲル・シイ−・エフ （Ｋｒｏｇｅｒ、　Ｃ，−Ｆ、）、ヘミシイ・ベリヒテ（Ｃｈｉｍ、Ｂｅｒ、） 、３０２５（１９６５）。

Ｒ７゜が−ＯＨであるトリアゾール化合物は当該分野で公知であり、ルヌワール ・ジエー・アーら（Ｌｅｎｏｉｒ、　Ｊ、Ａ、、ｅｔ　　ａｌ、）、゛カナディ アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ　、Ｃｈｉｍ、）、２６ ６１（１９７２）、当該分野で公知の方法によってヒドロキシ基を適当な脱離基 に変換し、適当なハライドの如き公知の求核試薬で脱離基を置き換えることによ って他のトリアゾールを調製するのに用いることができる。適当なハライドを当 該分野で公知の方法によってチオールを調製するのに用いることができる。

Ａが硫黄である複素環化合物、Ａ−１１，は前記した如く調製した複素環を当該 分野で公知のチオール化剤と反応させてカルボニル酸素原子を硫黄原子で置き換 えることによって調製される。

分子の残部を完成させるための別法手順はチャートＢに概略を示す。チャートＢ に示す如く、室温にて、アルコール溶媒、エーテル溶媒または酢酸エチルの如き 適当な溶媒中、水素ガス雰囲気下で炭素上に支持されたパラジウム金属またはパ ラジウム金属それ自体を使用する接触水素化分解によって化合物、Ｂ−１、のベ ンジルオキシカルボニル基を除去する。固体触媒の除去および減圧下での溶媒の 除去によって化合物、Ｂ−２、を得る。

化合物、Ｂ−２、のＣ３−アミノ基を適当なカルボン酸でアシル化して化合物、 Ｂ−３を得る。この変換は、メトーデン・デル・オルガニジエムΦヘミ−（Ｍｅ ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉｅ）、第４版、Ｘ Ｖ／２巻、ニー・ブンハ（Ｅ、Ｗｕｎｃｈ）編、ゲルク・ティーメ（Ｇｅｏｒｇ 　Ｔｈｉｍｅ）出版社、シュツットガルト、第１頁、に記載されている如きいず れの多数のアミドもしくはペプチド形成反応系列によっても行うことができる。

好ましいアシル化工程は、はぼ等モル量の所望の酸、ＨＯＢＴ、およびＤＣＣの 如きカルボジイミドの使用である。選択する溶媒は塩化メチレン、ジメチルホル ムアミドまたは双方の溶媒の組合せであり、反応は一般に０℃〜室温のシリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィーの後、所望の化合物を得る。また、当該分野で 公知の他の方法によって該化合物を製造することができる。例えば、ジャーナル ・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４　（Ｊ　、Ａｓ、Ｃｈｅｓ＋、Ｓ ｏｃ、）、２４０１〜２４０４（１９７３）参照。

塩化メチレン、アセトニトリルまたは双方の溶媒の組合せの如き有機溶媒中、− ２０°〜０℃にてアミド、Ｂ−３、をほぼ１．２〜１．６当量のクロロスルホニ ルイソシアナートと反応させて活性化されたアゼチジノンＢ−４を得、これを室 温にてアセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの如き有機溶媒 中、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフロオロアセトアミドまたは ビス−（トリメチルシリル）−トリフロオロアセトアミドとトリアシロン、Ａ− １３、とを反応させることにより調製したシリル化トリアシロンにカップリング させる。シリル化トリアシロンを約０℃にて所望により２．６−ルチジンの如き 第３級アミンの存在において化合物Ｂ−４と反応させ、混合物を１〜５時間にわ たり０℃にて撹拌するかまたは徐々に室温まで加温する。通常の水性仕上げ処理 手順、ひき続いてのダイアイオン（Ｄ　１ａｉｏｎ）ＨＰ　−２０樹脂（三菱化 学工業（株））またはＸＡＤ−樹脂（ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎ ｄＨａａｓ）社）上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって粗生成物を 得る。公知の方法によりいずれの残存する保護基も除去してＮ−１−スルホニル −アミノカルボニル化合物、Ｂ−５、を得る。

別法として、チャートＢに概略を示した方法により、Ｂ−１および２．６−ルチ ジンの塩化メチレン溶液をクロロスルホニルイソシアナートと０°で反応させて Ｂ−６を得る。室温にて、Ｂ−６をＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−ト リフロオロアセトアミドおよびトリアシロン、Ａ−１３、のアセトニトリル溶液 と反応させてＢ−７を得る。公知の方法によってＣ，アミノ基におけるベンジル 基を除去して化合物Ｂ−８を得、室温でＨＯＢＴおよびＤＣＣの存在において遊 離アミンをカルボン酸とカップリングさせる。公知の方法によりいずれの残存す る保護基も除去してＮ−１−スルホニル−アミノカルボニル化合物、Ｂ−５、を 得る。

当業者ならば、さらに技功を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施することができると信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の調 製の仕方および本発明の各種方法の実施の仕方を記載するものであるが、単に例 示的なものであって断じて本発明を限定するものと解釈されるべきものではない 。当業者ならば、反応物質ならびに反応の条件および技術の双方に関する手順か ら適当な変法を直ちに認識するであろう。

実施例１　シス−（±）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメト キシ）−カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン ０℃において塩化亜鉛２３．２ｇの無水テトラヒドロフラン３００ｍ（中撹拌溶 液にホウ水素化ナトリウム１３．８ｇを加え、混合物を室温まで加温し、−晩撹 拌する。混合物にシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−［（（フェ ニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン３９．２ｇを加え、反 応混合物を６５゛℃まで徐々に加熱し、その温度で２時間撹拌する。反応混合物 を０℃まで冷却し、撹拌しながら６Ｎ塩酸２００ｍ（１！を滴下する。混合物を 酢酸エチル１１２中に注ぎ、有機層を採取する。水性層を塩化ナトリウムで飽和 させ、酢酸エチル２００−で再抽出する。合した有機層を水２００ｍ（！でおよ び食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

減圧下で溶媒を濃縮して黄色油を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィー（溶出液として酢酸エチル）によって精製して表記生成物２４．３ｇを得 る。物理特性値は以下のとおりである：融点、９８〜１００℃。

実施例２　シス−（＝＝）−３−［２［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ４−チアゾリル１２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノココア セトアミド−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン シス−（±）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）−カ ルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン！　９．５ｇのメタノール１５〇−中撹 拌溶液にエタノール２５＋ｌ１１２でスラリー化したパラジウム黒７．６ｇを加 え、水素ガス１気圧下で反応混合物を２４時間撹拌する。反応混合物にトルエン １００−を加え、それを１５分間撹拌する。固体物質を濾過し、濾液溶液を減圧 下で濃縮する。残渣を塩化メチレン２００ｍρおよびジメチルホルムアミド５０ ０ｍＮに溶解し、水浴中で冷却する。この冷却溶液に２−［（２ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）−４−チアゾリル］−［（ｉｔ−ブトキシカルボニルメトキシ ）−イミノコーカルボン酸２３．８ｇ、続いてジシクロへキシルカルボジイミド １２．６ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．２ｇを加える。０℃に て反応混合物を３時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液溶液を酢酸エチル ２．５Ｃおよび水ｌａ間に分配する。有機層をとり、水性層を酢酸エチル５００ −で２回洗浄する。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを濾過し、濾液溶液を減圧下で濃 縮し、残存する物質をｌ：１：：ヘキサン：酢酸エチルおよび酢酸エチルで溶出 するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物１４．１ｇを得る。

物理特性値は以下の通りである：融点１９５℃（分解）。

実施例３　シス−（±）−３−［２［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４ −チアゾリルコ２−［（ｌｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノ〕］アセト アミドー４−Ｎ−ホルミル−グリシノイルオキシメチル−２−アゼチジノン 塩化メチレン６０ｄおよびジメチルホルムアミド６＋ｎ（中の少量の４Ａモレキ ユラシーブの存在において、シス−（±）−３−［２［（２’−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−４−チアゾリル］２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキ シ）イミノ］］アセトアミドー４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン４．５ ｇ、１−ヒドロキシベンドトリアゾール１．２１６ｇ、ジメチルアミノピリジン １２２１！９、Ｎ−ホルミルグリシン１．６２ｇの混合物に室温にて撹拌しなが らジシクロへキシルカルボジイミド３．２５ｇを加える。反応は２時間のうちに 完了する。沈殿しに固体を濾過し、塩化メチレン５０＋ｎ（で洗浄し、室温にて 濾液溶液を水性炭酸水素ナトリウム（水４０ｍ（！中に炭酸水素ナトリウム１． ８９ｇ）と共に１５分間撹拌する。有機層をとり、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下で濃縮する。残渣を３：１：ヘキサン：酢酸エチルおよび酢酸エチルで溶 出する中圧シリカゲルカラムを通して表記化合物３．６ｇを得る。物理特性値は 以下の通りである。

融点１０８〜１１０℃ 実施例４　シス−（±）−４−（ヒドロキシ−メチル）−３−［（（フェニルメ トキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノンの別法調製 ホウ水素化ナトリウム１．６３ｇの水２５ｍｆｆ中溶液をテトラヒドロン１９Ｏ ａｆｆ中のシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−［（（フェニルメ トキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン３．０ｇのよく撹拌した溶液 に滴下する。滴下は水浴中で撹拌しながら１０分間にわたって行う。反応物を３ 時間撹拌する。塩化メチレン２５０−１続いて無水硫酸ナトリウムを加える。濾 過によって清澄な溶液を得る。溶媒を除去し、残渣をアセトンに溶解する。濾過 によって溶液下のとおりである。

”ＣＮＭＲ（δ、ＣＨｓＯＨ−ｄｓ）：５５．９．６０．２．６１．６．６７． ９．１２８．７〜１２９．３．１３７．６．１５８．１７０．７実施例５　シス −（±）−４−［メトキシカルボニル）オキシメチルコ−３−［（（フェニルメ トキシカルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン ０℃に撹拌しなからシス−（±）−４−（ヒドロキシ−メチル）−３−［（（フ ェニルメトキシ）カルボニル）−アミノクー２−アゼチジノン３．２ｇおよびピ リジン３．０３ｇの塩化メチレン１００ｍ１２中溶液にクロロギ酸メチル２．４ ２ｇを滴下する。１時間後、さらにクロロギ酸メチル０．５ｇを加える。反応混 合物をさらに０．５時間撹拌し、次いで順次希鉱酸（例えば、ＨＯ２）または） Ｉ、Ｓｏ、）、水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を蒸発させ、 残渣を酢酸エチルでトリチュレートして表記化合物２．４８ｇを得る。物理特性 値は以下のとおりである。融点１５５〜１５８℃。

実施例５の方法により、以下の化合物も調製する。

メチル３−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジ ノン； シス−（±）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル）オ キシメチル’ｒ−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−ア ゼチジノン； シス−Ｃ：！：）−４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）オキ シメチルコー３−［（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジ ノン：および シス−（±）−４−［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチルコー３−　［ （（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン実施例６　シ ス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（メトキ シカルボニル）オキシメチルコー３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）ア ミノコ−２−アゼチジノン 水浴中で撹拌しながらシス−（±）−４−［メトキシカルボニル）オキシメチル ］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン３ ８２＋９の塩化メチル５ＩＩＩＣ中懸濁液にクロロスルホニルイソシアナート１ ７５ｘ９を滴下する。２０分後に浴を取り除き、混合物を室温で撹拌する。真空 下で溶媒を蒸発させて表記化合物をガラス状物として得、これを精製することな く用いる。

調製例６の方法により、以下のクロロスルホニル化合物も調製する。

シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル〕−４−［（ホル ミルアミノエトキシカルボニル）−オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキ シ）カルボニル）アミノロー２−アゼチジノン：シス−（±）−１−［（クロロ スルホニル）アミノカルボニルコー４−［（１−ブトキシカルボニルアミノエト キシカルボニル）−オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル ）アミノクー２−アゼチジノン； シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニルヨー４−３−口（ フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ３−２−アゼチジノン；および シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４＝［（クロ ロエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボ ニル）アミノコ−２−アゼチジノン実施例７　　Ｎ　　（１，５−ジヒドロ−５ −オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアシー４−イル）−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキシアミド ＤＭＦ２００ｍ１２中の４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−５−オンＣ５ ，Ｏｇｓ　５０．Ｏミリモル）、５−ベンジルオキシ−４−ピリドン−２−カル ボン酸（１２，２５２ｇ、　５０．０ミリモル）、およびｌ−ヒドロキシーペン ゾトリアゾールヒトレー）（６，７５１ｇ。

５０．０　ミリモル）の窒素下撹拌混合物を固体のジシクロへキシルカルボジイ ミド（１２，８８５ｇ、６２．４ミリモル）で処理する。得らロヘキシル尿素を 除去する。濾液を真空中で濃縮し、最小量の熱ＭｅＯＨに溶解する。冷却し、放 置して白色沈殿が形成され、これを濾過により収集し、真空中で乾燥して表記化 合物を得る。

物理特性値は以下のとおりである。融点、２６３〜２６４℃、分解実施例８　２ −［［１−［［［クロロスルホニルコアミノコカルボニル〕−２−オキソ−３− アゼチジニルコアミノコー！−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−アミノコ＝４−チアゾリルコプロパン酸、１．１−ジメチルエチルエス テル 乾燥ＴＨＦ６ｍ１２中のピリドンＮ−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４８− １，２，４−トリアシー４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フ ェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキシアミドＣ３２７，３ｇｇ、１．０ミ リモル）の室温での窒素下撹拌スラリーをＮ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル ）トリフルオロアセトアミド１．１９６ｇ（６，０ミリモル）で処理する。室温 にて溶液を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して油を得る。

窒素下、２−［［［１−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコ アミノ］−４−チアゾリルコ−２−オキソ−２−［（２−オキソ−３−アゼチジ ニル）アミノコエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチル−プロパン酸の１． １−ジメチルエチルエステル（４９７，６ｇｇ、１．０ミリモル）および乾燥塩 化メチレンＩＯ−を乾燥したセパレートフラスコ中で混合し、撹拌しながら０℃ まで冷却し、次いでクロロスルホニルイソシアナート１６９．８ｏ（または１０ ４μｍ、１．２ミリモル）を滴下して処理する。滴下の後、混合物を０℃にてさ らに３０分間撹拌する。シリル化Ｎ（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１ ，２，４−トリアシー４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェ ニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキシアミドを乾燥ＴＨＦ５社中にとり、冷 クロロスルホニルイソシアナートアダクツに加える。０℃にて溶液を１．７５時 間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。粗製の濃縮した残渣をＨ，ＯおよびＥｔＯ Ａｃ間に分配し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮゛して表記化合物を得る。物理特 性値は以下のとおりである。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｆ　　ｄｙ）δ８．９２．８．３２．８．２３．８ ，０１．７．６４．７．６７〜７．３０．７．３９．５．３５．５．１７〜４． ９０．４．００〜３．４０．１．５５．１．４９．１．４７実施例９　２−［［ ［２−［［１−［［［４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ ソ−２−ピリジニル）カルボニルコアミノツー４．５−ジヒドロ−５−オキソ− ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルコスルホニルコアミノ］カルボニル コー２−才キソー３−アゼチジニルコアミノ］−１−［２−［［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニルコアミノ１−４−）リアゾリルコー２−オキソエチリ デン］アミノコオキシコ−２−メチル−プロパン酸の１．１−ジメチルエチルエ ステル パラジウム黒１３６！！９のメタノール５１中スラリーを触媒がフラスコの底に 集塊するまでＨ２で予め活性化する。メタノール１ＯｌＱ中の２−Ｃ［１−［［ ［クロロスルホニル］アミノ］カルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル］ アミノコ−１−［２−［［（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノコ ー４−チアゾリル］−プロパン酸の１．１−ジメチルエチルエステル１３６ｉｉ Ｆ（０，１５ミリモル）を窒素流通下で加える。排気および流入をくりかえすこ とによって雰囲気を水素で置換する。４５分後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌ ｉｔｅ）を通して濾過し、濾過詰め物をメタノールで洗浄する。濾液を真空中で 濃縮して表記化合物を得る。物理特性値は以下のとおりである。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ、）δ８．９５．８．１０．８．０！、７．６２．７ ．３９．８．０〜５．２．５，２３〜４．９０．４．００〜３．５０、１．５５ ．１．４９．１．４７ 実施例１０　２−［［［１２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［ ４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル） カルボニルコアミノ］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−１，２，４−ト リアゾール−１−イルコスルホニルコアミノコカルボニルコー２−オキソ−３− アゼ孕ジニルコアミノコー２−オキソエチリデンコアミノ］オキシコ−２−メチ ル−プロパン酸 ２−［［［２−［［１−［［［４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ− ４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコアミノ］　−４、５−ジヒドロ−５ −オキソ−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルコスルホニルコアミノコ カルボニルつ−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−１−４２−［［（１ ，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノクー４−チアゾリル］−２−オキ ソエチリデンコアミノコオキシコ−２−メチル−プロパン酸の１．１−ジメチル エチルエステルカリウム塩７４　Ｂ１．９（０，８５１ミリモル）の乾燥塩化メ チレン８−中窒素下撹拌スラリーを０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸で処理す る。

水浴を取り除き、溶液を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。

残渣を最小量の１　：３ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，０に溶解し、ＨＰ−２０樹脂４００ｍ １！上のクロマトグラフィーに付し、最初に水、次いで５％およびｌＯ％ＣＨｓ ＣＮ／ＨｔＯで溶出して表記化合物を得る。物理特性値は以下のとおりである。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄｔ）δ９．２８〜８．９８．８．２８〜７．８８．８． １２．８．０１，７．９０−５．２０．７．６２．７．１３．５．２０−４．９ ２．４．０２−３．６９．３．６８−３．４５２−［［［１−［２−［［（１， １，ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノツー４−チアゾリルコ−２−オキソ −２−［（２−オキソ−３−アゼチジニル）アミノ］エチリデンコアミノ］オキ シコ−２−メチル−プロパン酸１．１−ジ−チルエチルエステルの代りに２−［ ［［１−［２−［ｒ（１，１，ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノコー４− チアゾリルコー２−オキソ−２−［（２−オキソ−３−アゼチジニル）アミノコ エチリデンコアミノコオキシ］酢酸１．１−ジメチルエチルエステルを用いる以 外は実施例８．９およびｌＯに記載した方法により、５−２−［［［１−２−ア ミノ−４−チアゾリル）−２−ｒ［１−［［［４−［Ｃ（１、４−ジヒドロ−５ −ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコアミノツー４，５− ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルコスルホニ ルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコーアミノ〕−２− オキソエチリデンコアミノコオキシコ酢酸を得る。物理特性値は以下のとおりで ある。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＦ　　ｄｓ）δ１１．４３．９．２８．８，０７．８．０ ３．７．５１．６．９０．５．７〜５．２．４．９１，４．６６．３．７３．３ ．４１ チャートＡ Ａ−１ Ａ−５Ａ−２Ａ−３ Ａ−５Ａ−４ チヤート、へ（続き） ＣｂＺＯＮＨ（：（０）ＣＨ（ＮＨＢＯＩ：）Ｃ（Ｒ１□）　（Ｒ１５）ＯＨ＾ −８ チャートへ（続き） チャートＢ チャートＢ（続き） Ｂ−１ 第１表 最小阻止濃度（μｇ／ｍ（２） 菌　　　　　　　　　　　　　培養物　　　化合物番号　Ｕ−７７９３８　Ｕ− ７８２８４スタフイロコツカスΦアウレウス　　　９２１ｇ　　　＞１２８　　 　＞６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　Ａｕｒｅｕｓ）スタフィロコッカ ス・アウレウス　　　３６６５　　　＞１２８　　　＞６４スタフイロコツカス ・アウレウス　　　６６８’５　　　＞１２８　　　＞６４ストレプトコツカス ・フェカリス　　　　６９４　　　＞１２８　　　＞６４（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃ ｏｃｃｕｓ　Ｆ　ａｅｃａｌｉｓ）ストレプトコッカス・ニューモニエ　　　４ １　　　１２８６４（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｐ　ｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）ストレプトコッカス・ピオゲネス　　　　１５２　　　　１６　　　　３２（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｐｙｏｇｅｎｅｓ）シトロバクタ−・フレンドリ イ　　　　　３０５７　　　０．０６　　　０．０６（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ 　Ｆｒｅｕｎｄｌｉ）エンテロバクタ−・クロアカニ　　　　９３８１　　　　 １６　　　　１６（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　Ｃ　ｌｏａｃａｅ）エンテロ バクタ−・クロアカニ　　　　　９３ｇ２　　　０．５　　　０．２５エシエリ ヒア・コリ　　　　　　　　　　９３７９　　＜０．０１５　　＜０．００８（ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｔ）エシェリヒア・コリ　　　　　　　　　　 ９３８０　　＜０．０１５　　＜０．００８エシエリヒア・コリ　　　　　　　 　　　９４５１　　＜０．０１５　　＜０．０１５クレブシエラ・オキシト力　 　　　　　９３８３　　　０．１２５　　０．２５（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　Ｏ ｘｙｔｏｃａ）クレブシェラ・オキシト力　　　　　　９：（８４　　　０．０ ６　　　Ｇ．０３クレブシエラ・ニューモニエ　　　　　　５ｇ　　　０．２５ 　　　０．２５（Ｋ　ｌｅｂｓｉｅｌｌａ　Ｐ　ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）プロテウ ス・ブルガリス　　　　　　　９６７９　　　０．０３　　　０．１２５（Ｐ　 ｒｏｔｅｕｓ　Ｖ　ｕｌｇａｒｉｓ）セラチア・マルセセンス　　　　　　　　 ６８８８０．０３　　　０．０３（Ｓ　ｅｒｒａｔｉａ　Ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）シュードモナス・アエルギノーザ　　　　２３１　　　０．１２５　　　　２ （Ｐｓｅｕｄｏａ＋ｏｎａｓ　Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）シュードモナス・アエル ギノーザ　　　９１９１　　　０．２５　　　　２Ｕ−７７９３８は２−［［（ １−２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１　−［［［［４−［［（１　、 ４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコア ミノ］−　４　、　５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−１．２．４−）リアゾー ル−１−イル］スルホニル］アミノ〕カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジ ニルコアミノ］−２−才キソエチリデンコアミノコオキシ］−２−メチル−プロ パン酸である。

Ｕ−７８２８４はＳ−２−［［［１−２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［ １　−［［［［４−［［（１　、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ− ２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−４．５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ −１．２．４−トリアゾール−Ｉ−イル］スルホニルコアミノコカルボニルコ− ２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］ー２ーオキソエチリデンコアミノコオ キシコ酢酸である。

手続補正書（方式） 平成　２年　５月１４日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、Ｒ１０およびＲ１５は同一また は異なるものであって、ａ）水素、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、 ｃ）（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、 ｄ）（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、 ｅ）−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＮＨＲ４、 ｆ）−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３０、 ｇ）−ＣＨ２Ｆ、または ｈ）−ＣＨＦ２； ここに、Ｒ４は水素または−ＣＯＨ； ここに、Ｒ３０は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル：ここに、 Ｒ２０はカルボン酸由来のアシル基； ここに、 Ａは酸素または硫黄： ここにＲ７０は ａ）水素、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、 ｃ）フェニル、 ｄ）−ＯＨ、または ｅ）−ＳＨ； ここに、ｂまたはｃの各項は所望によりハロゲン、ヒドロキシおよびアミノより なる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されていてよい］ の化合物またはその薬理学上許容される塩。
2. ２．Ｒ２０が式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ〔式中、Ｒ４０は ａ）−ＣＨ３、 ｂ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４１、 ｃ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ４１、 ｄ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ４１、 ｅ）−Ｃ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｒ４１、またはｆ）−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４１： ここに、Ｘは１，１−シクロプロピル、１，１−シクロブチルおよび１，１−シ クロペンチルよりなる群から選択され：ここに、Ｒ４１は ａ）水素、 ｂ）−Ｃ（ＣＨ３）３、 ｃ）−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）２、または ｅ）カチオン： ここに、Ｒ５０は ａ）水素、 ｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ ｃ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）、またはｄ）−Ｃ−（Ｃ６Ｈ５）３ を意味する］ の化合物である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１０およびＲ１５が水素であり、ここにＲ４１が水素またはカチオンであ って、Ｒ５０が水素である請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ７０が水素である請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．Ｓ−２−［［［１−２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［ ４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル） カルボニル］アミノ］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３− アゼチジニル〕アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキシ］−２−メチ ル−プロパン酸またはＳ−２−［［［１−２−アミノ−４−チアゾリル）−２− ［［１−［［［［４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ− ２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ −１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル］アミノ］カルボニル］− ２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ キシ］酢酸である請求の範囲第４項記載の化合物。