DK164404B - 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne - Google Patents

3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK164404B
DK164404B DK007584A DK7584A DK164404B DK 164404 B DK164404 B DK 164404B DK 007584 A DK007584 A DK 007584A DK 7584 A DK7584 A DK 7584A DK 164404 B DK164404 B DK 164404B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
radical
amino
radicals
group
formula
Prior art date
Application number
DK007584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK7584A (da
DK164404C (da
DK7584D0 (da
Inventor
Jean Georges Teutsch
Michel Klich
Jean-Francois Chantot
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK7584D0 publication Critical patent/DK7584D0/da
Publication of DK7584A publication Critical patent/DK7584A/da
Publication of DK164404B publication Critical patent/DK164404B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164404C publication Critical patent/DK164404C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

- i -
DK 164404 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-amino-2-oxo-azet-idiner med en nitrogenholdig heterocyklisk ring i 1-stil-1ingen, en analogifremgangsmåde til deres fremstilling samt 5 lægemidler indeholdende 3-amino-2-oxo-azetidinerne. De nye forbindelser har en nyttig antibiotisk virkning.
Opfindelsen angår forbindelserne med den i krav l's kendetegnende del angivne almene formel (I1) samt salte af 10 forbindelserne med formel (I') med baser og syrer.
Blandt de heterocykliske grupper, som kan betegne, skal især nævnes de forskellige mulige isomere. Således kan R^ f.eks. betegne pyrrol-2-yl eller pyrrol-3-yl, pyrazol-3-yl eller pyrazol-4-yl, imidazol-2-yl eller imida-15 zol-4-yl, l,2,3-triazol-4-yl eller 1,2,4-triazol-3-yl.
Blandt forbindelserne med formlen (I') ovenfor angår opfindelsen især forbindelserne med formlen (I1), hvor R' betegner hydrogen, methyl, phenyl, difluormethy1, 1-methyl--1-carboxyethyl, cyanmethyl, carboxymethyl eller (methyl-20 sulfonyl)-carbamoylmethyl, R'^ betegner hydrogen, methyl, fluormethyl, trifluor-methyl, ethoxycarbonyl eller carbamoyl, og R*2 betegner lH-tetrazol-5-yl eller 1,3,4-triazol-2--yl, som eventuelt er substitueret med trifluormethyl eller 25 carboxymethyl.
Man foretrækker tetrazolyl og navnlig: 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)--amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, 30 - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)~2-carboxymethoxyimino- acetyl)-amino)-4-ethyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol4-yl)-2-(l-carboxy-l-methyl)- -ethoxyiminoacetyl)-amino)4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-35 -azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 2 -
DK 164404 B
- 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)- -amino)-4-fluormethyl-1-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyimino-5 acetyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv.
Opfindelsen angår ligeledes en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I1), og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10 4's kendetegnende del anførte.
I det tilfælde, hvor R^p omfatter hydroxyl eller amino, kan det være fordelagtigt at beskytte disse grupper ved hjælp af eliminerbare beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsesgrupper for aminogruppen kan f.eks. være en 15 alkylgruppe, fortrinsvis tert.-butyl eller tert.-amyl, det kan ligeledes dreje sig om aliphatiske, aromatiske eller hetero-cycliske acylgrupper og carbamoyl.
Man kan ligeledes nævne lavmolekylære alcanoylgrupper såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, 20 isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl. R^p kan ligeledes omfatte en lavmolekylær alkoxy- eller cycloalkoxycarbonylgruppe såsom f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclo-propylethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, tert.-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 25 benzoyl, toluolyl, naphtoyl, phtaloyl, mesyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, aralkoxycarbonyl, f.eks. benzyloxycarbonyl.
Acylgrupperne kan være substitueret med f.eks. chlor, brom, jod eller fluor.
Man kan nævne chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl eller trifluoracetyl.
Man kan ligeledes benytte en lavmolekylær aralkylgruppe såsom benzyl, 4-methoxybenzyl eller phenylethyl, trityl, 3 94-di-methoxybenzyl eller benzhydryl.
Man kan ligeledes benytte en halogenalkylgruppe såsom 35 trichlorethyl.
- 3 _
DK 164404 B
Man kan ligeledes benytte chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, phenoxyacetyl, caprylyl, n-decanoyl, acryloyl, trichlorethoxycarbonyl.
Man kan ligeledes benytte methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphtiQLcarbamoyl samt tilsvarende thiocarbamoylgrupper.
5 Man kan ligeledes benytte allyl, benzyloxyalkyl, alkoxy- alkoxyalkyl eller også ω-phenylsulfonylalkyl.
Listen ovenfor er ikke begrænsende, det er klart, at andre beskyttelsesgrupper for aminogrupperne, hvilke grupper navnlig kendes i peptidkemien, ligeledes kan benyttes.
10 Beskyttelsesgruppen for hydroxylgruppen kan vælges fra følgende liste:
Det kan dreje sig om en acylgruppe såsom f.eks. formyl, acetyl, chloracetyl, bromacetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoyl-15 formyl, p-nitrobenzoyl. Man kan ligeledes nævne ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl ,propoxycarbonyl, g,$,g-trichlorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonylP tert.-butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxy-carbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetra-hydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methoxybenzyl, fcenzhydryl, tri-20 chlorethyl, 1-methy1-1-methoxyethyl, phtaloyl.
Man kan ligeledes nævne andre acylgrupper såsom propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl og pivaloyl.
Man kan ligeledes nævne phenylacetyl, phenylpropionyl, 25 mesyl, chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthyl-carbamoyl .
Naturligvis kan værdierne for substitmenterne Rb, når disse ikke betegner et hydrogenatom, samt værdierne for de beskyt-30 telsesgrupper, som Rp eventuelt kan betegne eller omfatte, navnlig når Rp omfatter en amin, tages fra ovenstående lister.
Det samme gælder for de grupper, som R2p kan omfatte.
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden, behandler man forbindelsen med formlen (II) med et funktionelt 35 derivat af en forbindelse med formlen (III). Dette funktionelle derivat kan f.eks. være et halogenid, et symmetrisk - 4 -
DK 164404 B
eller blandet anhydrid, en amid eller en aktiveret ester.
Som eksempler på blandet anhydrid kan man nævne sådanne, som dannes med isobutylchlorformiat og med pivaloylchlorid, og de blandede carboxylsyre-sulfonsyre-anhydrider, som f.eks.
5 dannes med p-toluensulfonylchlorid. Som eksempler på aktiverede estere kan nævnes den ester, som dannes med 2,4-dinitrophe-nol, og den, som dannes med hydroxybenzothiazol.
Som eksempel på halogenid kan nævnes chloridet og bro-midet.
10 Man kan ligeledes nævne syreazidet eller syreamidet.
Anhydridet kan dannes in situ ved indvirkning af N,N'-disubstitueret carbodiimid, f.eks. N,N'-dicyclohexylcarbodi-imid.
Acyleringsreaktionen udføres fortrinsvis i et organisk 15 opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Man kan imidlertid benytte andre opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, chloroform eller dimethylformamid.
Når man benytter et syrehalogenid, og når der generelt frigøres et molekyle halogenidsyre i løbet af reaktionen, 20 foretager man fortrinsvis reaktionen i nærværelse af en base såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- eller kalium-carbonat, bicarbonat, natriumacetat, triethylamin, pyridin, morpholin eller N-methylmorpholin.
Reaktionstemperaturen er normalt stuetemperatur eller 2 5 under.
Når Rb betegner et hydrogenatom, benytter man fortrinsvis et blandet carboxylsyre-sulfonsyre-anhydrid.
Alt efter værdierne af Rb, R1p, R2P og Rp kan forbindelserne med formlen (IV) eventuelt være forbindelser med formlen (1')-.
JU Forbindelserne med formlen (IV) udgør forbindelser med formlen (I1), når Rb betegner et hydrogenatom, når Rp ikke betegner en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen eller ikke betegner en gruppe R‘ med en beskyttet gruppe, og endelig når R^p ikke betegner en gruppe R'^, hvor en reaktionsdygtig grup- 35 pe er beskyttet, og R*^ ikke betegner en heterocyklisk gruppe omfattende en beskyttelsesgruppe.
I de andre tilfælde har indvirkningen på forbindelsen med - 5 -
DK 164404 B
formlen (IV) af et eller flere hydrolyse- eller hydrogenolyse-midler eller af thiourinstof til formål at eliminere gruppen Rb, når denne betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, at eliminere gruppen Rp, når denne betegner en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen, og at eliminere de andre beskyt-5 telsesgrupper, som grupperne Rp, R-^p og R2p kan omfatte.
Karakteren af de reagenser, som bør benyttes i alle disse tilfælde, er velkendt for fagfolk. Eksempler på sådanne reaktioner er anført nedenfor i den eksperimentelle del.
Nedenfor er der givet en ikke udtømmende opremsning af 10 midler, som kan benyttes til eliminering af. de forskellige grupper.
Elimineringen af gruppen Rb kan foretages ved hydrolyse, som kan være sur eller basisk eller under anvendelse af hydrazin.
15 Man benytter fortrinsvis sur hydrolyse til eliminering af alkoxy- og cycloalkoxycarbonylgrupperne, som eventuelt er substitueret, såsom tert.-pentyloxycarbonyl eller tert.-butyl-oxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, eventuelt substitueret, sålsom benzyloxycarbonyl, trityl, diphenylmethyl, tert.-butyl 20 eller 4-methoxybenzyl.
Den syre, som man fortrinsvis benytter, kan vælges blandt saltsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, myresyre eller trifluoreddikesyre. Man kan imidlertid benytte andre uorganiske eller organiske syrer.
25 Den basiske hydrolyse bruges fortrinsvis til eliminering af acylgrupper såsom trifluoracetyl.
Den base, som man fortrinsvis benytter, er en uorganisk base såsom natrium- eller kaliumhydroxid. Man kan ligeledes benytte magnesiumoxid, bariumoxid eller et alkalimetal-carbonat 3° eller -bicarbonat såsom natrium- eller kaliumbicarbonat, earbonid eller andre· baser.
Man kan ligeledes benytte natrium- eller kaliumacetat.
Hydrolyse, som gør brug af hydrazin, benyttes fortrinsvis til eliminering af sådanne grupper som phtaloyl.
35 Gruppen Rb kan ligeledes elimineres ved hjælp af et system af zink og eddikesyre (til halogenalkyl og navnlig til trichlor-ethyl), diphenylmethyl, benzyloxycarbonyl elimineres fortrinsvis
DK 164404B
- 6 - ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en katalysator.
Chloracetylgruppen elimineres ved indvirkning af thio-urinstof i neutralt eller surt miljø efter den reaktionstype, som er beskrevet af MASAKI, J.A.C.S., SK), 4508, (1968).
5 Man kan ligeledes benytte andre fra litteraturen kendte metoder til ophævelse af beskyttelsen.
Blandt de foretrukne grupper kan nævnes formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoracetyl, chloracetyl og trityl.
Man foretrækker navnlig trityl og chloracetyl. Som gruppe R„p 10 foretrækker man benzyl.
Den syre, som man fortrinsvis benytter, er trifluoreddike-syre eller myresyre.
Eliminering af gruppen Rp eller de beskyttelsesgrupper, som Rp, R^p eller R£P omfatter, når denne er nødvendig, udføres 15 under betingelser i lighed med dem, som er beskrevet ovenfor vedrørende eliminering af Rb.
Man kan bl.a. benytte sur hydrolyse til eliminering af alkyl eller aralkyl, som eventuelt er substitueret.
Man benytter fortrinsvis en syre, som vælges blandt salt-20 syre, myresyre, trifluoreddikesyre og p-toluensulfonsyre.
De andre værdier for grupperne R^ eller Rp eller beskyttelsesgrupper, som Rp, R^p eller R£P omfatter, elimineres, når dette ønskes, efter de af fagfolk kendte metoder.
Man arbejder fortrinsvis under moderate betingelser, dvs.
25 ved stuetemperatur eller ved svag opvarmning.
Elimineringen af benzylgruppen eller af en benzyloxyalkyl-gruppe på substituenten R2P udføres fortrinsvis ved hydrogenolyse.
Elimineringen af allylgruppen på R2P udføres f.eks. ved indvirkning af komplekset rhodiumtriphenylphosphinechlorid.
30 Elimineringen af alkoxyalkoxyalkyl udføres f.eks. ved ind virkning af zinkbromid eller titanchlorid.
Eliminering’af ω-phenylsulfonylalkylgruppen udføres f.eks. ved hjælp af stærk base såsom et alkalimetalalkoholat.
Når f.eks. Rb, Rp, R^p eller R2P er eller omfatter eliminer-35 bare gruppertilhørende disse forskellige'typer, kan man lade flere af de ovenfor opremsede midler indvirke på forbindelserne (IV) .
- 7 -
DK 164404 B
Omdannelsen af forbindelserne til salt kan udføres efter de gængse metoder.
Omdannelsen til salt af forbindelserne, hvor Rp, R^p eller R2P omfatter en carboxy- eller sulfongruppe, kan f.eks. opnås •5 ved indvirkning på en forbindelse på sur form eller på et solvat, f.eks. det ethanoliske solvat eller på et hydrat af denne syre, af en uorganisk base såsom natrium- eller kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat. Man kan ligeledes benytte salte af uorganiske syrer såsom trinatrium-1° fosfat. Man kan ligeledes benytte salte af organiske syrer.
En liste over sådanne organiske syrer findes f.eks. i fransk patentskrift nr. 2 476 087.
Som natriumsalt benytter man fortrinsvis natriumacetat, natrium-2-ethylhexanoat eller natriumdiethylacetat.
15 Omdannelsen til salt kan opnås ved indvirkning af en or ganisk base eller en aminosyre.
Den eventuelle esterificering af de forbindelser, hvor Rp, R^p eller R2P omfatter en sur gruppe, udføres ligeledes under klassiske betingelser.
20 Den eventuelle spaltning af de racemiske molekyler med formlen (II) eller (IV) kan udføres efter gængse metoder.
Man kan benytte en optisk aktiv organisk carboxylsyre eller sulfonsyre såsom vinsyre, diben-2ioylvinsyre, camphosulfonsyre eller glutaminsyre, - . ictej»., sønderdeling af det således op-25 nåede salt opnås ved hjælp af en uorganisk base såsom natrium-bicarbonat eller af en organisk base såsom tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, som er ejendommelig ved, at man til iværksættelse af fremgangsmåden benytter en forbindelse med formlen (II), hvor R^p betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, fluormethyl, trifluormethyl, ethoxycarbonyl eller carbamoyl, og R2P betegner en gruppe lH-tetrazol-5-yl eller l,3,4-triazol~2-yl, eventuelt substitueret med en trifluormethylgruppe eller carboxymethyl-35 gruppe og en forbindelse med formlen (III), hvor Rb betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen og Rp betegner en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen, en methylgruppe, phenyl, - 8 -
DK 164404 B
difluormethyl, 1-methyl-l-carboxyethyl, cyanmethyl, carboxy-methyl eller methylsulfonylcarbamoylmethyl.
Forbindelserne med formlen (II): 5 ^ “ip (II) )-
0 XR2P
kan fremstilles, idet man omsætter en forbindelse med formlen (V):
H
H (V) 15 k.
κ2ρ hvor R^p og R2P har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af en stærk base, med en forbindelse med formlen (VI): 20 Rap n.
>^-<r0Ap R'ap 11 (VI) 0 hvor Ap betegner et hydrogenatom eller en estergruppe, og Rap 25 og R'ap har sådanne værdier, at enten betegner Rap og R'ap hver et hydrogenatom, eller også betegner det ene symbol et hydrogenatom, og det andet betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, eller Rap og R'ap danner tilsammen en divalent beskyttelsesgruppe for aminogruppen, til opnåelse af en forbin-30 delse med formlen (VII) :
Rap \ .Λ* >γ—S 1 R'aP (VII)
35 )\ NH
ApO . 0 \
R2P
DK 164404B
- 9 - hvor Ap, R^p, R2^' RaP °9 R'aP ^ar samme betydning som ovenfor, og den bølgede linie angiver, at substituenten l^p kan foreligge i a- eller 3“Stilling, hvilken forbindelse med formlen (VII) man om ønsket underkaster den ene eller den anden af føl-5 gende reaktioner i vilkårlig rækkefølge: a) adskillelse i de to isomere.
b) beskyttelse af gruppen NH^, når Rap og R'ap hver betegner et hydrogenatom, hvilken forbindelse med formlen (VII) i form af en eneste isomer eller en blanding af isomerer man, når Ap 10 betegner en estergruppe, underkaster et hydrolysemiddel og derefter et middel til 3-lactamisering til opnåelse af en forbindelse med formlen (VIII):
RaPNi_^ 15 R’ap^ (VIII) /"Λ
0 R2P
hvilken forbindelse man om fornødent og om ønsket underkaster 20 en vilkårlig af følgende reaktioner i vilkårlig rækkefølge: a) adskillelse af de isomere b) bortskæring (ved hydrolyse, hydrogenolyse eller indvirkning af thiourinstof)af en af grupperne Rap og R'ap eller af disse to grupper, når den ene betegner en beskyttelsesgruppe, eller begge tilsammen danner en beskyttelsesgruppe til opnåelse 25 af en forventet forbindelse med formlen (II).
Den stærke base, som man fortrinsvis benytter, er butyl-lithium i nærværelse af en sekundær amin såsom diisopropylamin. Man kan imidlertid benytte et alkalimetalalkoholat såsom kalium-tert.-butylat.
30 Foruden de ovennævnte beskyttelsesgrupper for aminogruppen kan Rap og R'ap tilsammen betegne en divalent gruppe såsom benzylidengruppen eller gruppen \/ CSi\ /\ - 10 -
DK 164404 B
Ap kan betegne en af de ovennævnte estergrupper. Blandt disse foretrækker man en lavmolekylær alkylgruppe såsom methyl eller ethyl.
Hvis aminogruppen i forbindelse med formlen (VII) er fri, 5 enten fordi man har foretaget processen under anvendelse af en forbindelse af formlen (VI), hvor Rap og R'ap hver betegner et hydrogenatom, eller fordi den beskyttelsesgruppe, som disse to substituenter betegner, er fraspaltet under reaktionen mellem forbindelserne med formel (V) og (VI), foretager man eventuelt 10 en beskyttelse af denne aminogruppe. Man benytter da et af de kendte reagenser fra de ovenfor nævnte kategorier af beskyttelsesgrupper. Med den foretrukne udførelse af form for frem-' gangsmåden beskytter man aminogruppen med en tritylgruppe under anvendelse af tritylchLorid i nærværelse af en base, fortrins-15 vis en amin såsom triethylamin.
Hydrolysen af gruppen -CC^Ap foretages, når Ap betegner en estergruppe, -ved indvirkning af en base såsom natriumeller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom dioxan efterfulgt af en syrning, f.eks. med saltsyre.
20 Cykl iser ingsreaktionen, som gør det muligt at opnå forbindel serne med formlen (VIII), udføres fortrinsvis i nærværelse af et middel til $-lactamisering, som fører til fremstillingen af et reaktionsdygtigt carbonylderivat.
Man fremstiller fortrinsvis det blandede carbOXylsyre-25 sulfonsyre-anhydrid i nærværelse af tosyLcHLorid og en base, fortrinsvis diazabicyclooctan eller triethylamin. Man kan ligeledes benytte bromtriphenylphosphin.
De eventuelle reaktioner til ophævelse af beskyttelsen for den beskyttede aminogruppe, som gruppen 30 Rap R'ap betegner, udføres under de ovenfor angivne betingelser, f.eks. sur hydrolyse. På samme måde kan det være ønskværdigt at fra-35 spalte den beskyttelsesgruppe, som substituanten R£P eventuelt omfatter.
Forbindelserne med formlen (II) kan også fremstilles, idet man omsætter en (3-lacton med formlen (IX):
DK 164404B
- 11 -
Rap\ / Ap R’ap I (IX)
^-O
5 0 hvor R^p, Rap og R'ap har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen (A): h2n - R2p (A) 10 hvor R2p har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (X): ^ OH RfapxXN) R1p 15 (X) ^—NH χ ' 0 R2p hvilken forbindelse med formlen (X) man om ønsket underkaster 20 den ene eller den anden af følgende reaktioner i vilkårlig ræk-kefølge: a) adskillelse af de isomere, i det tilfælde, hvor Rj^p ikke betegner et hydrogenatom, b) beskyttelse af NE^-gruppen, når Rap og R'ap hver beteg-25 ner et hydrogenatom, eller modifikation af den beskyttelsesgruppe, som den ene eller den anden af Rap og R'ap betegner, eller som Rap ogR'-ap tilsammen danner, og hvilken forbindelse med formlen (X) i form af en isomer eller en blanding af isomere.. man underkaster indvirkning af et cykliseringsmiddel til 30 opnåelse af en forbindelse med formlen (VIII): R'ajT (VIII) 35 J-r*\ r2p
DK 164404B
- 12 - hvilken forbindelse med formlen (VIII) man kan skille i dens isomere: , og som man, når Rap eller R'ap betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, eller når Rap eller R'ap tilsammen betegner en divalent beskyttelsesgruppe for aminogruppen, under-5 kaster indvirkning af et reagens til fraspaltning ved hydrolyse, hydrogenolyse eller indvirkning af thiourinstof til opnåelse af en forventet forbindelse med formlen (II).
Indvirkningen af forbindelserne med formlen H2N-R2p på forbindelserne med formlen (IX) udføres fortrinsvis i nærvæ-10 relse af et trialkylaluminium såsom trimethylaluminium.
Det reagens A, som effektivt benyttes til iværksættelsen, er da en forbindelse med formlen: ^alkyle 15 R2pNH - Al' NS'S>valkyle
Beskyttelsen af aminogruppen eller den eventuelle modifikation af beskyttelsesgruppen udføres under de ovenfor beskrevne 20 sædvanlige betingelser.
Til reaktionens fortsættelse foretrækker man, at aminogruppen beskyttes ved hjælp af en gruppe såsom benzyloxycarbonyl.
Det cykliseringsmiddel, som gør det muligt at gå fra forbindelserne med formlen (X) til forbindelserne med formlen 25 (VIII), er fortrinsvis diethyldiazodicarboxylat i nærværelse af triphenylphosphin. Man kunne imidlertid godt benytte et dialkylchloramin eller carbontetrachlori<3»ligeledes i nærværelse af triphenylphosphin eller tris-dimethylaminophosphin. Man kunne endelig benytte pyridindisulfid. Ligeledes kan hydroxy-30 gruppen i forbindelsen (X) aktiveres ved hjælp af en gruppe såsom mesylat. Cykliseringen udføres da i nærværelse af en base såsom natriumbicarbonat eller natriumcarbonat (se Chem. Pharm. Bull. 29, 1063 (1981)).
Den eventuelle slutbehandling af forbindelserne med form-35 len (VIII) udføres under de ovenstående betingelser.
Ligesom spaltningen af forbindelserne med formlen (II) eller (IV) kan den eventuelle spaltning af de racemiske molekyler med formlen (VII) og (X) udføres efter gængse metoder.
- 13 -
DK 164404 B
Man kan benytte en optisk aktiv organisk carboxylsyre eller sulfonsyre såsom vinsyre, dibenzoxylvins-yre camphosul-fonsyre eller glutaminsyre, idet spaltningen af det således opnåede salt udføres ved hjælp af en uorganisk base såsom natrium-3 bicarbonat eller en organisk base såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Specielt kan den fremgangsmåde, som er beskrevet ovenfor, bestå i, at man til iværksættelse af fremgangsmåden be-2Q nytter en forbindelse med formlen (IX), hvor R^p betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og får en forbindelse (II), hvor R^p betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe.
Forbindelserne med formlen (II) kan også fremstilles, idet man omsætter en forbindelse med formlen (XI):
Rap^ R p >N\ / 1 R'ap i—I (XI) 20 J-N\ er hvor R-^p, Rap og R'ap er defineret som ovenfor, med en forbindelse med formlen 25 y-r2p (XII) hvor R2P er defineret som ovenfor, og Y betegner en nucleofug gruppe, i nærværelse af en base til opnåelse af en forbindelse med formlen (VIII) , som man kan skille i dens isomere , og som man, 30 når Rap eller R'ap betegner en beskyttelsesgruppe for aminogrup-pen, eller når Rap og R'ap tilsammen betegner en divalent beskyttelsesgruppe for aminogruppen, kan underkaste indvirkning af et reagens til overskæring ved hydrolyse eller hydrogenolyse eller indvirkning af thiourinstof til opnåelse af en forventet 33 forbindelse af formlen (II).
Den nucleofuge gruppeY er fortrinsvis et halogenatom, især fluor eller chlor, en gruppe -O-SC^-CF^, -O-SC^-Ø eller -O-SC^-CH^ eller også kvaternær ammonium.
DK 164404 B
- 14 -
Den benyttede base kan være et metalhydrid, et alkali-metalalkoholat, et alfcalimetalamid eller en tertiær amin. Man benytter fortrinsvis et amid såsom natrium- eller lithiumdiiso-propylamid eller natrium- eller lithium-tri-methylsilylamid.
5 Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller i en blanding af opløsningsmidler såsom methjletbe.r dioxan, tetrahydrofuran, en alkan, en cycloalfcan, dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphotriamid, toluen, benzen eller xylen.
10 Reaktionen udføres navnlig ved, at man som udgangsforbin delse benytter en forbindelse med formlen (XI), hvis aminogruppe er beskyttet.
Grupperne Rap og R'ap kan være en af de ovenfor beskrevne grupper.
15 De eventuelle reaktioner til ophævelse af beskyttelsen af aminogruppen udføres under de ovenfor angivne betingelser, f.eks. ved sur hydrolyse.
Hvis gruppen R2P omfatter en beskyttelsesgruppe, kan man fortrinsvis fraspalte den, idet man benytter en af metoderne 20 ovenfor.
De forbindelser med formlen (XII), hvor Y betegner et halogenatom, og R2p betegner en eventuelt beskyttet tetrazolyl-gruppe, er hidtil ukendte forbindelser- 25
Forbindelserne med formlen (XII) kan yderligere fremstilles ved omdannelse af en forbindelse med formlen (A) til et tilsvarende diazoderivat, efterfulgt af indvirkning på dette af et 3 0 metalhalogenid.
Disse forbindelser kan yderligere fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor man behandler et isocyanat med formlen (a) p-N=C=0 (a) hvor p er en beskyttelsesgruppe, med hydrazin, hvorpå man omdanner den opnåede forbindelse (b) 35
DK 164404 B
- 15 " 0
II
p-NH-C-NH-NH 2 (b)
5 til et azid (c) Q
ft p-NH-ON3 (c) hvorpå man cykliserer azidet Yed indvirkning af phosphorpenta-10 chlorid til opnåelse af det forventede halogentetrazol, som man eventuelt underkaster en halogenomby-tningsreaktion.
Et eksempel på en sådan præparation er angivet nedenfor i den eksperimentelle del.
Forbindelserne med formlen (XII), hvor Y betegner en gruppe 15 -0-S02-CF3/ -0-S02”0 eller -0-S02-CH3, kan fremstilles ud fra tilsvarende hydroxylderivater, f.eks. ved indvirkning af et passende sulfonylchlorid.
De forbindelser med formlen (XII), hvor Y betegner en kva-ternær ammoniumgruppe, kan fremstilles ud fra en forbindelse 20 med formlen (A) ved kvafernisering, f.eks. ved hjælp af et alkyliodid.
Forbindelserne med formlen (XI) med transkonfiguration kan fremstilles, idet man omsætter en base med en forbindelse med formlen (XI^): 25
Rap X X* R'ap'' ^ (XIl>
30 I
J-N\ 0 Rc med cis-konfiguration i form af den ene eller den anden af de diastereoisomere eller en blanding deraf, i hvilken formel 35 (XI^) R-^p, RaP og R'ap har samme betydning som ovenfor, og Rc betegner et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen (XI2): - 16 -
DK 164404 B
Rap
Nn vRxP
/ V, ^ c R,ap (XI ).
5 2 med trans-konfiguration/ i form af den ene eller den anden af de diastereoisomere eller en blanding deraf, i hvilken formel ^ (XI2) R-^p, Rap, R'ap og Rc har samme betydning som ovenfor, som man eventuelt underkaster indvirkning af et middel til bortskæring af beskyttelsesgruppen R .
C
Under foretrukne betingelser for udførelsen af fremgangsmåderne ovenfor gælder følgende: 15 - Den benyttede base er et alkalimetalalkoholat eller et alkalimetalamid, navnlig kalium-tert.-butylat, natrium- eller lithiumdiisopropylamid eller natrium- eller lithiumtrimethyl-silylamid.
-Man arbejder i et opløsningsmiddel eller en blanding af Δ opløsningsmidler såsom ethyiethex, dioxan, tetrahydrofuran, en alkan, en Cycloalkan, dimethylformamid, dimethylsulfoxil, hexamethylphosphotriamid, toluen, benzen eller xylen.
- Som udgangsforbindelse benytter man en forbindelse med formlen (XI^), hvor Rap og R'ap fortrinsvis er defineret som 25 ovenfor, og R betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen,
O
som kan vælges fra listen over aminbeskyttelsesgrupper ovenfor, og som kan indeholde et asymmetrisk carbonatom. Eksempelvis kan nævnes gruppen 1-phenylethyl.
Midlet til bortskæring af beskyttelsesgruppen Rc kan være 30 et af de ovennævnte. Bortskæringen af beskyttelsesgruppen R
V
kan eventuelt føre til den samtidige bortskæring af grupperne Rap og R'ap. Gruppen 1-phenylethyl kan f.eks. elimineres ved indvirkning af ammoniumpersulfat i acetonitril.
Forbindelserne med den almene formel (I') har en meget god 35 antibiotisk virkning på gramnegative bakterier, navnlig på coliforme bakterier, Klebsiella, Salmonella og Proteus.
Disse forbindelser kan navnlig benyttes som lægemidler - 17 -
DK 164404 B
ved behandlingen af colibacillose og dermed forbundne infektioner, ved infektioner, som skyldes Proteus, Klebsiella og Salmonella, og ved andre infektioner fremkaldt af gramnegative bakterier.
5 Opfindelsen angår følgelig, som lægemidler og navnlig som antibiotiske lægemidler, forbindelserne med formlen (I') samt deres pharmaceutisk acceptable salte.
Opfindelsen angår navnlig, som lægemidler og navnlig som antibiotiske lægemidler, forbindelserne med formlen (I*)s 10 ^OR'
jcTTrC
V 5 i— 15 v R 2 hvor R' betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt fri, 20 esterificeret eller til salt omdannet carboxy, amino, mono eller dialkylamino, aryl, halogen, nitril, C0NHS02R", hvor R" betegner alkyl, aryl eller amino, eller R' betegner en alkylcarbonylgruppe eller arylcarbonylgruppe eller en phenylgruppe, 25 R'^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt halogener, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitril, alkylthio, eller arylthio, eventuelt oxyderet, acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carbamoyloxy, alkyl eller 30 dialkylcarbamoyloxy, eller R'^ betegner en alkenyl- eller alkynylgruppe, som eventuelt er substitueret med en phenylgruppe eller med et eller flere halogenatomer, eller R'^ betegner en thioalkylgruppe, som eventuelt er substitueret med carbamoyl, eller 25 r'^ betegner en phenylgruppe, som eventuelt er substitue ret med halogen, CF^, amino, hydroxy, alkyl eller alkoxy, eller R'^ betegner en esterificeret carboxygruppe, en carbamoylgruppe
DK 164404B
- 18 - eller en azidogruppe, R'2 betegner tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl eller pyrrolyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt nitro, carboxy, CF^, nitril, 5 halogen, sulfo, alkylsulfo, (CI^^SC^H, (CH2)nNHS02H, (CH2)nS02NH2, (CH2)næ2H, hvor n betegner et helt tal fra 1-4, idet forbindelserne har syn-isomeri, og den bølgede linie angiver, at forbindelserne kan foreligge i cis- eller trans-form eller i form af en cis-trans-blanding, idet forbindelserne med 10 formlen (I1) foreligger i racemisk eller optisk aktiv form, samt saltene af forbindelserne med formlen (I1) med baser og syrer.
Opfindelsen angår ligeledes specielt, som lægemidler og navnlig som antibiotiske lægemidler, de i eksemplerne beskrev-15 ne forbindelser og navnlig - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)-amino) -4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoace-20 tyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methyl)-ethoxy-imino acetyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk 25 aktiv, - 3-((2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetyl) -amino) -4-fluormethyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetyl) 30 -amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv.
Der kan fremstilles farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af de ovenfor nævnte lægemidler.
35 Disse præparater kan indgives ad oral, rectal, parenteral, eller lokalvej i topisk applikation på huden eller slimhinderne.
De kan være i fast form eller i væskeform og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former
DK 164404B
- 19 - såsom f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, po:made creme, gel. De fremstilles efter de gængse metoder.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med 5 de i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, cacaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, fugtemidler, dispeig.erings- og emul-10 geringsmidler samt konserveringsmidler.
Disse præparater kan navnlig foreligge i form af et pudder beregnet til opløsning på brugsstedet i et passende bærestof, f.eks. apyrogent sterilt vand.
Den indgivne dosis varierer efter den behandlede lidelse, 15 den pågældende patient, indgiftsmåden og den pågældende forbindelse. Den kan f.eks. ligge mellem 0,250 og 4 g pr. dag ad oral vej hos mennesker i tilfælde af forbindelsen ifølge eksempel 1 eller også mellem 0,500 og 1 g 3 gange om dagen ad intra-muskulær vej.
20 Forbindelserne med formlen (I1) og deres salte kan ligeledes benyttes som desinfektionsmidler for kirurgiske instrumenter.
De som udgangsforbindelser ved fremstillingen benyttede forbindelser med formlen (V) kan fremstilles ved omsætning af en amin med formlen (A) : 25 r2p nh2 (A) 1 - 20 -
DK 164404 B
med et aldehyd med formlen (B): R-jP CHO (B) 5 Eb. umiddelbar opnåelse af en forbindelse med formlen (C) er mulig Alk0 ορ Γ-H (C) H-k 10 ^ hvor Alk betegner en alkyl gruppe, som normalt svarer til den alcanol, hvori omsætningen udføres. Forbindelserne med formlen (C) omdannes til forbindelser med fomlen (II), normalt ved. opvarmning, f.eks. i et opløsningsmiddel såsom xylen.
15 Et eksempel på en sådan reaktion er beskrevet i de n eksperimentelle del.
Forbindelserne med formlen R^p NH2 kan fremstilles efter de gængse metoder. Et eksempel på en sådan forbindelse, 2-ben-zyl-5-aminotetrazol er beskrevet i JACS, 76, 923 (1954).
2o De forbindelser med formlen (VI) som er afledt af glycin, kan fremstilles ved gængse metoder.
Forbindelserne med formlen (IX) kan ligeledes fremstilles efter gængse metoder. Når R^p betegner et hydrogenatom, er forbindelsen med formlen (IX) laktonen af serin, eventuelt beskyt-25 tet ved aminogruppen. Når R^p betegner en methylgruppe, er forbindelsen med formlen (IX) et threoninderivat. Laktonen af N-trityl-L-serin er beskrevet i JACS, 81, 6086.
Forbindelserne med f oml en (XI.), hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, kan fremstilles ud fra forbindelserne med 30 fomlen (XI) efter metoder, som er velkendte for fagfolk. De kan yderligere fremstilles, ligesom . forbindelserne med fomlen (XI) selv, ved en fremgangsmåde, som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 894 785.
Foruden de i eksemplerne beskrevne forbindelser kan følgen-35 de forbindelser fremstilles inden for den foreliggende opfindelses rammer. Substituenterne R', R*^ og R'2 er de i formlen (I') angivne.
21 " DK 164404 B
£* o cm -| i |t| »4-3 |r|
IT fa ΙΛ Μ K ιό (Λ CM W S
æ S CM fe CMS S S fa S CM O
SU O O O O O O U
O U O U
* sT = = = = fa™ = = . = O s u *™ s e = s b s * * e
I, 'J _p CM
ΧΓ" +> CM 51 K\ 63 tS ro fO
^ M S ffi ^ fa cm 3 Wffifxj CM S ou o' uu O O O o O O ° -- ---—-S—^
æ S—O
^ ™ O CO
i; § = s = = = = s * af af __O_O_g_ f*\ .
-CM I "ϊ—X “ — — E E - - “ — OS *>»**/
fa -P CM , -J r.^+j CM
S' a s’VpT “cl S S S I * ° ° ° 8 8 >J 8 8
CM
fa
S S eeese c = _ = S
O . , __
22 DK 164404 B
5» · -1 o
Cd --- - - - r = = = =
,, CM CM
•P JU +5 tU
-v- f°v fe _ ^ fe S itv fe (Λ fq S
οί M JJM fe CM o ffi ffi CM fe CM O
oæooo O S O O O
o O o o —
CM
nu m = = = = s Sv. = = = S i K 0—0—0 __j____
mmmmmmmmmmm MHMMBsaH(z>cct=3aaMBBSxasssaMMHBesaE3^=s=tt3&SHMeBHEm3ESSB9S9HBB9SXB
- CM ' ?-T =rrs = - - r tf
+3 -P CM
_ fe cm Η æ ro, όΓ ™ g cm S B 33
^ O B tf 33 - fe O O O
o O o o o o o -- »-I------'-—————————————— tf o s—cn o i M m rr- O O = tf = = = = tf ε
CM ΓΛ O
tf tf O
--1-““- -- IS1 1 = = = =
, +3 CM CM
fe (Λ fe ffi r f<~\ -P æ
,Γ «Μ fe cm S ffi _ fe fe S
tf tf O O O -1" O CM O
O O O O O O
O
— ’ Sf s = e pT? sT = ' · s = o 0—0—0
_- 23 -_DK 164404 B
I JT g~§
_ _ -3<K
* “ = =
fe -P CM
-r- M JO OJ ,ΓΟ fe ® fOfe ΙΛ ΙΛ ro a a a a fe cm s a a cm fe a & OO O O O OffiOO ° o o o s a
O CM rCM
fri CM O fe k = - = = - o = = = a a x1 ° __o________ £> x / $ ? Q- = - = — =
-t- JO rIA P CM (3¾ fO
a M k fø ω a m cm fe aoo cm s a a a o o o o o o o fri a=ss = ^>=ES: j*s\ .
v Nf15 = = = =· == * Q~· - -
CM
fe +> a cm __ _ JO CM (A fe s (Ofe JO a rT a a a fe cm o a a cMfe -μ a a b* ooooo oaofeo
Ο O CM O
o ____ o__ . a a cm «3 CM s-o
rri ,ν Ο Ο o CO
’ ffi CM CM ro o ffi a a :__ Ω_o
24 DK 164404 B
t ΞΕ ' " 1 ——-- - \ ?-å* .
? f ; s = - = - - o g 55 k æ ’κ
CM ' CM fri CM C\J
O λ O K^CJO SO
f°»0 JT1'*'" ^ O * K ffi ΚΛΟ [0\ O O
s_l ffi ^ cm OOSIKV^ cm O—O—O ffi 0—0—0 s __j_O_I_o 1 1 >“Ββ*"1*“ΐΜ"——β*β«βββΒΒβΒββ*ββ= III 1HHIMaEBnaninMlalKt δ* i1 -CM · /-u _ cd - - = = = = = = = = -P -μ cm fe __ H cvi fe H K cm to _T cm g _ fO w ro cm s _ JOS fri æ o s s ffiSfri o o æ æ o o o o oo o o o o o s ®,
o CM
K Sr— C CM = = = C fc O - - -
35 O
o W
_______o_
= uT1 X
Ϋ o 00 a<_/*"x = = =1 /1-° = = = = = = -P CM ,, CM· f^fri, hk fri £ a V- K (Μ ΙΛ CM S tO| CM ίΛ W g
cd OKH o o W KKfri cm g jU
OO O O O O O O q --Tv]-1-:- 35 o S—co ^ K o o Λ * CM ίΛ υ 35 35 ___CJ_i__________________ __.__~ _
25 DK 164404 B
of
Ctj 4-3 Eli 44
cd * ffiffiCMKWffiffi CM
o o o o o o o o u ffi ffi™ fovix * u=v _ _ _ v^> = £ O - s_I_ J ~ ~~n ^\5= , = = = = = ΐ'Λ = = . -
k/' M
+3
C\J (xj CM
“ Γ- 4-3 ffi KS ffi K"\ CM ffi ffi H S ffi ffi CM ffi O g ffi = = =
CM O ϋ ffi ϋ O O
O O O O
O
K ffi CM - _ CM ffi—O f°> CM ffi
- ° O CO _ K fø CM
ffi O s O O = = = = = ffi u ffi o cm cm ro o kno r ffi ffi ffi ffi I ffi __O_o _o—tp-o nsnuMasss a—qc—wgawsgsggsgggassJWsnrTTJrxtt ,. i'iz.’''",“i”- ·τ. .— .ι-ϊ^^?ΐΓΚΐΓΓΐΓ",ΤΓΊ·ι· ' »y^·— l » W«~r~iri Ϊ
DJ
*S\ I..........
of ζΗ.....----- _ aP^CM W CM fO^CM - ^ +>
qT O ffi^ CM ffi ffi ffi ffi ft W- s S
“" S ^ O ffi O O O CM O ffi
O O O O O
O O
CM S3
ffi CM
ffi Κ\= S = = ffi= = s = = Os ffi - O ίΛΟ (Λ O ffi I ffi
O—O—O
__I_
__' 26 ~_DK 164404 B
= = -ζ)™' = = = = = =
-P
* τ— ΓΟ ΪΧι tO (¾
Cd W ffi CM fc CM æ s: s = = = = r
O X O O O O
---W-ΕΠ—CM
. S _cm a _ a s-o
- fOfe CM a CM O CQ
cd 0=0 _ ten: o ^ o ooo I = = = = a o o too to cm o ( to
CM W I ffi W CM CMW
EC 0-0-0 O aw --Ώ.-1_o o _ — -«r% = = r\J= = = = = = =
Cd έ^/ øj" w = - . fT S +3 = = = = =
^ O CM H
O
O
a cm a cm a fe cm . a ^ a o a _ ro cm o O\o at X o o o=o = a a a too to cm ^ cm cm ooaiaa a a o—o—o o __o_o_1_
I * uP
f*\~k = = = .=.....
a ^ •μ fe W CM (x,
_ _ CM m CM a tOfr, fO -P to CM
^ra h o g a acMfc w . a aa o u o o o a o cm oo o o o o
æcs CM
0 a a ^s, “ o 0=0 I o] 02 ίΤΙΐΤ® B = i == = = = = o-o-o CM J3 5° 1 a >.> o __!_L2_!_
7 ' DK 164404 B
p_ __
. 7 °V
-.K-= = = = = == = = H = cc ^
fO
ΖΓ E= = r = == = = ffi = fo ffi o ' —να S g g w oj ’ Η—K c\i S cm S—O ffi tf O—O fOl CM O ^ o O O CO 0—0 ΓΟ «Læ κ fo roo ro^" cm o o o i tf
K O K ffi I IB tf CM I ^ CM ® O
I g o o o—o o æ g --!- o i_ -*w Q-5 C^-1 = = == = = = = ro -x- g
Oig>- - = == = -- ^
—----—--- Hi CM
tf tf CM tf CM £ CM tf X
CM tf-O CM S O S-O 0=0
O O CO tf fo o ^ o O OWI
X o o o CM roo KV^· cm cm O o cm tf CM CM ro SKIK KW CM ro tf tf tf tf O 0—0—0 O O tf tf o _ O O_I_ o.l_ —- — — I» ““ 1 i " CM I 5-~x " - “ = = ’ = X ^sj/ 2':λ ro -p fo ro -p - r- fo W tf ro cm fo w ro fo ro -p
BO cm tf tf O CM tf tf CM fo W
O O O o 6 ffi U CM
O o O o I I .o
CM CM
g tf æ tf fo] § = = = = =1- = = - lTS Xx1 g1 B_S_
_ _~ 28 ~_DK 164404 B
I JR., . _U. | * Ύ ---- ^-=- = K == = K = o ffi k
- <M OJ <M K fA
X a Ο ΓΑ CM O K
® ® fa f°»o ro o
Ο K I K O ffi K | K
0-0-0 O 0—0—0 --1-1_ . .«η- -===== .
cd
- V sP
cd o = = == = = =
CO
-" -----—-- ; cm x, x κ <m o w „ CM CM S—O K=0 fa O ^ S OOcqi
cn X CM fAO fAOv. Ο ο Ο O CM
O K ffi I K CM CM CM ΙΛΪ • O 0-0-0 ffi K æ ffi O __!_OOP_I_ -^r\.l= = ==== =
fe tA-P
“ _ n CM fc W fA fe
Cd ® ® O CM K K CM
^ O O O OK
O O
® ¢1 f ® ^ V^S = = == 0=0= = ί ' · af __^_a_
29 DK 164404 B
R' Ry R2' chf2 h -or*
CH, V
| 3 H
-<j-co2h » " ch3 H CH3 CH, " " 3 chf2 " " ch3 -c-co9h » " I d ch3 H CH2F " CH3 tt CHF2 " " <Ps -C-COpH " " ch3 -CH0-CH " " « CH, " 3 ti H " « ch3 " ch2cnh2 " " o I. H " H s-ch2 C0NH2 CH3 " . H " CHF2 " " CH3 -t-COpH " " y II ” ch2cn " :h2co2h " "
- 30 DK 164404 B
R' R'^ R'2 "S~FH2 JT% :hpconh conhq <- I d \ H3CS02 « :h,3-ch « · " 2 π CH2 . " CHoCNHo " " j 2lt 2 0 - 31 -
DK 164404 B
EKSEMPEL·!; (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetyl)-amino)-4-methyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, syn-isomer.
a) Hydrochlorid af (3SR, 4RS)-3-amino-4-methyl-1- (1H-5 tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man opvarmer til tilbagesvaling en opløsning af 990 mg (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-methyl-l-(2-(phenylmethyl)- 2-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon i 30 ml ethanol, hvorpå man tilsætter 800 mg palladium på kul (18%) i 5 ml ethanol.
10 Man lader en hydrogenstrøm passere i 15 min. under til bagesvaling, hvorpå man filtrerer og afdamper under formindsket tryk. Der fås 692 mg af den forventede forbindelse.
b) Blandet anhydrid mellem p-toluensulfonsyre og 2—(2— tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer.
15 Man sætter 640 mg p-toluensulfonylchlorid til en opløs ning af 1,5 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddi-kesyre, syn-isomer, i 25 ml acetone og 0,5 ml triethylamin.
Man omrører 30 min. ved stuetemperatur.
c) (3SR, 4RS)-3-((2-(2-tritylamino)-thiazol-4-yl)-2-me-20 thoxyiminoacetyl)-amino)-4-methyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azeti- dinon, syn-isomer.
Den ovenfor opnåede opløsning hældes i en opløsning af 692 mg hydrochlorid af (3SR, 4RS)-3-amino-4-methyl-l-(1-tetra-zol-5-yl)-2-azetidinon i 30 ml acetonitril og 1,5 ml triethyl-25 amin. Man omrører ved stuetemperatur i 1½ time. Man tilsætter 0,5 ml eddikesyre, suger udfældningen fra, vasker den to gange med 2 ml acetone, og efter tørring får man et første udbytte på 460 mg af den forventede forbindelse. Filtratet inddampes under formindsket tryk indtil 5 ml, og man optager i 50 ml ethyl-30 acetat. Man vasker med 10 ml vand, tørrer den organiske fase og inddamper under formindsket tryk. Man optager forbindelsen i 5 ml ethylacetat, og rører om og isafkøler. Efter krystallisation 1½ time ved 0°C suger man fra, vasker krystallerne to gange med 3 ml acetone og derefter med æter. Man får således 35 et andet udbytte på 555 mg af den forventede forbindelse, som er identisk med det første udbytte. Man forener de to - 32 -
DK 164404 B
udbytter på ialt 1,015 g forbindelse. SMP ca. 200°C.
d) (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, syn-isomer.
5 Man opvarmer til 50°C i 30 min. de ovenfor opnåede 1,015 g forbindelseri 5 ml 66%'s myresyre. Man frafiltrerer det udfældede triphenyl-carbinol og vasker med 2 ml 66%'s myresyre og derefter med 2 ml vand. Man fortynder filtratet med 25 ml vand og inddamper under formindsket tryk til ca. 5 ml. Man fra-10 suger de dannede krystaller, vasker dem med vand og derefter med 3 x 2,5 ml methanol og endelig med æter. Forbindelsen tørres ved 70°C i 4 timer under formindsket tryk. Der fås endelig 471 mg af den forventede forbindelse med SMP over 260°C og Rf=0,25, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (70:20: 15 10) .
Analyse: C-^ H·^ Ng 0^ S = 351,34 Beregnet: C% 37,6 H% 3,73 S% 9,12 Fundet: 37,2 3,7 8,8 (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-methyl-1-(2-(phenyl-20 methyl)-2-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon fremstilles som følger: a) N-(1-methoxy ethyl)-2-(phenyl-methyl)-2H-tetrazol-5- amin.
Man omrører i 18 timer ved stuetemperatur en blanding af 15 g 2-benzyl-5-amino-tetrazol fremstillet ifølge JACS, 76, 25 923 (1954) i 300 ml methanol og 15 ml rent acetaldehyd. Man inddamper under formindsket tryk indtil 25-30 g og eluerer derefter på en søjle med 400 g silicagel med æter indeholdende 0,5% triethylamin. Der fås til slut 18,8 g af den forventede forbindelse med SMP ca. 60°C og Rf=0,6, elueringsmiddel: æter 30 tilsat 0,5% triethylamin.
b) N-ethyliden-2- (phenyl-methyl) -2H-tetrazol-5-amin.
Man opvarmer til tilbagesvaling 4,78 g af den ovenfor opnåede forbindelse i 100 ml xylen. Man destillerer ved konstant rumfang ved tilsætning af rent xylen. Man afdestillérer 35 således 100 ml i løbet af 30 min. Efter 30 min. forløb afdamper man opløsningsmidlet under formindsket tryk og tørrer til konstant vægt under formindsket tryk. Der fås således 4,18 g af
DK 164404B
- 33 - den forventede forbindelse/ som krystalliserer.
c) (2SR, 3SR) og (2SR, 3RS)-2-amino-3-(2-(phenyl-methyl) -2-H-tetrazol-5-yl-amino)-butansyre-methylester.
Man afkøler til -60°C en opløsning under argon af 10 ml 5 diisopropylamin i 100 ml vandfrit tetrahydrofuran og tilsætter i løbet af 5 min. 40 ml 15% butyllithium i hexan.
Temperaturen stiger til -30°C. Man omrører 5 min. v.ed -30°C, vender tilbage til -50°C og tilsætter langsomt 11,5 g methyl-ester af N-(benzyliden)-glycin i 30 ml tetrahydrofuran. Man 10 omrører 10 min. ved -50°C og tilsætter derpå atter 13 g N- ethyliden-2-(phenyl-methyl)-2H-tetrazol-5-amin i 20 ml tetrahydrofuran. Man lader temperaturen stige til -30°C og omrører ved denne temperatur i 30 min. og hælder derpå opløsningen i en blanding af 130 ml 2N saltsyre og 520 ml vand. Man omrører 15 30 min. ved stuetemperatur. Man vasker opløsningen med æter og tilsætter derpå koncentreret ammoniakvand indtil en pH-værdi på 8,5-9. Man ekstraherer med methylenchlorid og tørrer derpå. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Der fås således 19 g harpiks, som man chromatograferer under tryk på silica-20 gel under eluering med en blanding af methylenchlorid, methanol og koncentreret ammoniakvand (97,5:2,5:0,4). Der fås af størrelsesordenen 7,22 g trans-forbindelse og 3,9 g cis-forbindelse.
d) (2SR, 3RS) -2-:( (triphenyl-methyl) -amino) -3-(2-phenyl-25 methyl)-2H-tetrazol-5-yl amino)-butansyre-methylester.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 16 timer en blanding af 6 g cis-forbindelse fremstillet ovenfor og 7 g tritylchlorid i 60 ml tetrahydrofuran og 4,2 ml trietylamin og lader derpå genantage stuetemperatur og filtrerer. Man inddamper under for-30 mindsket tryk og optager derpå i 200 ml methylenchlorid. Man vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograf er er på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (7:3). Man isolerer således 7,45 g af den forventede forbindelse med Rf=0,25 (hexan og ethylacetat (7:3)).
35 e) (2SR, 3RS)-2-(tritylamino)-3-(2-(phenyl-methyl)-2H- tetrazol-5-yl-amino)-butansyre.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 40 timer en blanding af 7,45 g af den ovenfor opnåede forbindelse, 150 ml dioxan, - 34 -
DK 164404 B
6 ml ION natriumhydroxydopløsning og 12 ml vand og inddamper derpå under formindsket tryk. Man optager i 150 ml vand, 150 ml ethylacetat og 30 ml 2N saltsyre. Man dekanterer, ekstraherer med ethylacetat og tørrer. Man inddamper til tørhed. Man opta-5 ger krystallerne i æther, isafkøler, suger fra og vasker med æter og tørrer derpå ved 60°C i 18 timer. Man isolerer således 6,22 g hvide krystaller med smeltepunkt ca. 200°C.
f) (3SR, 4RS) -4-methyl-l-(2- (phenyl-methyl) -2H-tetrazol- 5-yl)-3-(tritylamino)-2-azetidinon.
10 Man omrører i 2 min. ved stuetemperatur en opløsning af 4,88 g syre fremstillet ovenfor i 50 ml methylenchlorid og 2,4 g diazabicyclooctan, hvorpå man afkøler til -40°C. Derpå tilsætter man i løbet af 1 min. 9,5 ml., tosylchlorid (1M) i methylenchlorid. Man omrører 15 min. ved -40°C og lader derpå 15 temperaturen stige til 0°C i løbet af 1 time. Man vasker med vand, tørrer og inddamper under formindsket tryk.
Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af isopropylæfcher og methylenchlorid (5:95).
Der fås således 1,99 g af den forventede forbindelse. Rf=0,40, 20 elueringsmiddel: isopropylæfcher og methylenchlorid (5:95).
g) (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-methyl-l-(2-(phenyl-methyl) -2H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man omrører i 15 min. ved stuetemperatur en blanding af 1,97 g af det ovenfor under f) fremstillede stof, 20 ml methylen-25 chlorid og 1 ral 8M saltsyre i methanol. Man inddamper under formindsket tryk, optager i 5 ml methylenchlorid og hælder i 50 ml ether under kraftig omrøring. Den forventede forbindelse fielder ud. Man suger fra, vasker med ether og tørrer derpå under formindsket tryk ved 60°C i 2 timer. Man får 1,02 g af 30 den forventede forbindelse (SMP ca. 200°C), Rf=0,4, eluerings-middel: methylenchlorid, methanol og koncentreret ammoniakvand (96:4:0,5%) .
EKSEMPEL· 2: (3SR, 4SR)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-35 imino-acetyl) -amino) -4-methyl-l- (lH-tetrazol-5—yl) -2-acetidi-non.
a) hydrochlorid af (3SR, 4SR)-3-amino-4-methyl-l-(1H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
- 35 -
DK 164404 B
Man arbejder som i trin a) i eksempel 1 ud fra 495 mg hydrochlorid af (3SR, 4SR)-3-amino-4-methyl-l-(2-(phenyl-methyl) -2H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon og får 361 mg af den forventede forbindelse.
5 b) (3SR, 4SR)-3-((2-(2-tritylamino-(thiazol-4-yl)-2- methoxyimino-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man hælder en suspension af blandet anhydrid af p-toluen-sulfonsyre og 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-eddi-10 kesyre, syn-isomer, fremstillet som angivet i trin b) i eksempel 1 ud fra 450 mg 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-methoxy-imino-eddikesyre, syn-isomer, og 190 mg p-toluensulfonylchlo-rid i en opløsning af 209 mghydrochlorid af (3SR, 4SR)-3-amino- 4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon i 25 ml acetonitril 15 og 0,45 ml trietylamin. Man omrører 16 timer ved stuetemperatur og tilsætter derpå 0,2 ml eddikesyre og inddamper under formindsket tryk. Man optager i 60 ml ethylacetat, vasker med vand og tørrer derpå den organiske fase. Man inddamper til tørhed, optager i 3 ml ethylacetat, og rører om og lader krystallisere.
20 Efter 2 timers forløb ved 0°C suger man fra. Udfældningen vaskes med ethylacetat og derefter med æter. Der fås således 0,21 g af den forventede forbindelse, Rf=0,4, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (70:20:10).
c) (3SR, 4SR)-3((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-25 acetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man opvarmer til 50°C i 15 min. 190 mg af den ovenfor opnåede forbindelse i 1,5 ml 65S's myresyre. Man lader genantage stuetemperatur i løbet af Jo min. og tilsætter derpå 2 ml vand og filtrerer. Man inddamper filtrat under formindsket tryk, optager resten i 4 ml absolut ethanol og inddamper under formind-30 sket tryk. Man gentager denne operation 3 gange og optager resten i 2,5 ml acetone. Man iagttager en opløsning og derefter en krystallisation. Man isafkøler 30 min. og suger derpå fra. Krystallerne vaskes med æter og tørres derefter under formindsket tryk ved 40°C. Der fås således 75 mg af den forventede forbindel-35 se med SMP ca. 220°C og Rf=0,25, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (70:20:10).
- 36 -
DK 164404 B
(3SR, 4SR)- hydrochloridet af 3-amino-4-methyl-l-(2-(phenyl-methyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon fremstilles som følger: a) (2SR, 3SR)-2-(tritylamino)-3-(2-(phenyl-methyl)-2-H-5 tetrazol-5-yl-amino)-butansyre-methylester.
Man arbejder som angivet i trin d) i præparationen efter eksempel 1 ud fra 7 g trans-forbindelse fra trin c) i præparationen i eksempel 1 og 8 g tritylchlorid. Der fås 9r42 g af den forventede forbindelse med SMP ca. 160°C og Rf=0,25, elue-10 ringsmiddel: hexan og ethylacetat (7:3).
b) (2SRf 3SR)-3-(2-(phenyl-methyl)-2H-tetrazol-5-yl-amino)- 2-(tritylamino)-butansyre.
Man arbejder som angivet i trin e) i præparationen i eksempel 1 ud fra 9,42 g af forbindelsen ovenfor. Der fås 8,3 g af den 15 forventede forbindelse. SMP ca. 200°C.
c) (3SR, 4SR)-4-methyl-l-(2-(phenyl-methyl)-2H-tetrazol- 5-yl)-3-((triphenyl-methyl)-amino)-2-azetidinon.
Man arbejder som angivet i trin f) i præparationen i eksempel 1 ud fra 8,3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse. Der 20 fås 3 g af den forventede forbindelse.
d) (3SR, 4SR) - hydrochlorid af 3-amino-4-methyl-l-^C2-(phenyl -methyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man arbejder som angivet i trin g) i præparationen i eksempel 1 ud fra 1,7 g af den ovenfor fremstillede forbindelse. Der 25 fås 790 mg af den forventede forbindelse.
EKSEMPEL 3: (3S)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetyl)-amino)-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
a) (3S)-3-((2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-30 acetyl) -amino) -1- (lH-tetrazol-5-yl.) -2-azetidinon.
Man arbejder som angivet i trin c) i eksempel 1 ud fra 660 mg hydrochlorid af (3S)-3-amino-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon og det blandede anhydrid af p-toluen-sulfonsyre og 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-eddikesyre, syn-35 isomer, fremstillet som angivet i trin b) i eksempel 1, til opnåelse af den forventede forbindelse. SMP ca. 220°C, Rf=0,4, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (70:20:10).
- 37 -
DK 164404 B
b) (3S)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetyl)-amino)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man opvarmer til 50°C i 15 min. en blanding af 150 mg af den i a) fremstillede forbindelse i 2 ml 66%'s myresyre. Man 5 lader genantage stuetemperatur, frafiltrerer det opnåede tri-phenyl-carbinol, vasker det med 2 ml 66%'s myresyre. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Man optager i 10 ml absolut ethanol, fordamper og gentager operationen 3 gange. Man optager resten i 1 ml acetone, suger fra, vasker medether, tørrer 10 under formindsket tryk ved 60°C i 1 time og får 48 mg af den forventede forbindelse med SMP over 260°C, Rf=0,l, eluerings-middel: ethylacetat, ethanol og vand (70:20:10).
Hydrochloridet af 3-amino-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, der benyttes som udgangsmateriale i eksempel 3, frem-15 stilles som følger: a) (2S)-2-tritylamino-3-hydroxy-N(2-phenyl-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-propionamid.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 15 min. en blanding af 25 ml trimethylaluminium (2M) i hexan, 3,5 g 2-phenyl-methyl-20 5-amino-2H-tetrazol og 100 ml tetrahydrofuran og tilsætter derpå 6,6 g lacton af N-trityl-L-serin. Man opvarmer 3 timer til tilbagesvaling, afkøler til 10°C og tilsætter meget langsomt og under omrøring 10 ml ethanol. Man inddamper til tørhed og optager i 300 ml methylenchlorid og 200 ml vand indstillet 25 til en pH-værdi på 4 med saltsyre. Man dekanterer, filtrerer, vasker den organiske fase med 200 ml 0,05 M saltsyre, tørrer, filtrerer og afdamper opløsningsmidlerne til tørhed. Man optager i 20 ml ethylacetat og isafkøler. Man frasuger de dannede krystaller, vasker dem med ether og tørrer under formindsket tryk. Der fås 5,3 g af den forventede forbindelse, SMP 202-204°C.
b) (2S)-2-amino-3-hydroxy-N-(2-phenyl-methyl)-2H-tetrazol- 5-yl)-propionamid.
Man omrører ved stuetemperatur i 15 min. en blanding af 3 5 3,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse, 25 ml methylenchlorid og 1,7 ml 8M saltsyre i methanol. Man suger fra, vasker med 2 x 10 ml methylenchlorid og derpå 2 x 20 ml æter. Man - 38 -
DK 164404 B
tørrer under formindsket tryk og får 1,95 g af den forventede forbindelse.
c) (2S)-2-(phenyl-methyl-oxy-carbonyl-amino)-3-hydroxy-N“(2-phenyl methyl-2H-tetrazol-5-yl)-propionamid.
5 Man omrører kraftigt en blanding af 1,94 g af den oven for fremstillede forbindelse, 25 ml vand, 2 g natrium-bicarbo-nat og 25 ml methylenchlorid og tilsætter derpå 2,5 ml benzyl-chlorformiat (50% i toluen) . Man omrører ved stuetemperatur i toluen, dekanterer, ekstraherer med 1 x 25 ml methylenchlorid. 10 Den organiske fase vaskes med 20 ml 0,05M saltsyre og tørres derpå. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 2,45 g af den forventede forbindelse.
d) (3S)-1-(2-(phenyl-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-(phenyl-methyloxy-carbonyl-amino)-2-azetidinon.
15 Man sætter ved 10°C 6 ml 1M opløsning af et tetrahydro- furan af di;ethyldiazodicarboxylat til en blanding af 2 g forbindelse fra trin c) og 1,75 g triphenylphosphin i 50 ml tetra-hydrofuran. Man omrører 15 min. ved 10°C, inddamper under formindsket tryk, chromatograferer på silicagel med en blanding 20 af methylenchlorid og ethylacetat (85:15) og får 1,3 g af den forventede forbindelse efter udrivning med æter. SMP ca. 150°C.
Analyse: ^19 ^18 ^6 ®3
Beregnet; C% 60,3 H% 4,79 N% 22,21 Fundet: 60,3 4,8 22,0 25 e) Hydrochloridet af 3-amino-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-aze tidinon .
Man opvarmer til tilbagesvaling en blanding af 1,3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 80 ml absolut ethanol og tilsætter derpå 1 ml 8M saltsyre i methanol og 800 mg pal-30 ladium på kul (18%). Man lader en hydrogenstrøm passere indtil fuldstændig hydrogenering. Man filtrerer, inddamper til tørhed og får 660 mg forbindelse.r EKSEMPEL 4: (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((difluor-35 methoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl) - 2-azetidinon, syn-isomer.
- 39 -
DK 164404 B
él.^Y^SShloridet^af^SSRi^RS^-S-amino-^-methYl-l-^l-H-tetra-22il5zYiil2~azetidinon.
Man arbejder som i trin a) i eksempel 1 under anvendelse af 890 mg (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-methyl-l-(2-(phenyl-5 methyl)-2-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, 20 ml ethanol (70%) og 750 mg palladium på kul (18%). Efter 15 min. hydrogenering får man den forventede forbindelse, som man straks benytter. 5i_§iSSå®t_SSiiY^£i§_§i_BltoluensulfonsYre_02_2-X2-tritYlamino-i&i2S2ililYiil2;Xdifluormethoxy)_-iminoeddikesyreJt_syn-isomer.
10 Man arbejder som i trin b) i eksempel 1 under anvendelse af 325 mg p-toluensulfonyl-chlorid og 815 mg 2-(2-tritylamino-thia-zol-4-yl)-2-difluormethoxyimino-eddikesyre, syn-isomer, beskrevet i fransk patentskrift nr. 2 461 713 i 25 ml acetone og 0,25 ml triethylamin.
15 C)_!3SR£_4R£0-3-J^2-j[ 2-tritylamino-^thiazol-4-yl^-2-dif luor- meth2xy^in2)_“acetyl)_-amin2).-4-methYl-l-_(l-H-tetraz2l-5-Yl)_-2-azetidinon^_syn-is25}er.
Man sætter den i trin B opnåede suspension til en opløsning af den i trin A opnåede forbindelse i 45 ml acetonitril 20 og 0,75 ml triethylamin. Man omrører 2 timer ved stuetemperatur, tilsætter 0,35 ml eddikesyre og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i ethylacetat, tilsætter 15 ml 1M natriumbicarbonatopløsning, frasuger udfældningen, optager den i vand, syrner til en pH-værdi på 3-4 ved hjælp af 2N salt-25 syre, ekstraherer med ethylacetat, vasker med en vandig natrium-chloridopløsning, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk, optager resten i ethylacetat, isafkøler, suger fra, vasker krystallerne med ethylacetat og derefter med æter, tørrer under formindsket tryk og får 308 mg af den forventede forbindelse.
30 SMP ca. 220°C.
i§§il3;XX2-X^inothiazol-4-yl)^-2-j(difluormethoxYimino- S22£Y^Jz2SiiB2izizS®tiiYizIziizi!z£2££!222lz5zYiiz2ZÉ5§ti^iB2Bi_®YS~ is2mer.
Man opvarmer i 15 min. til 50°C 290 mg af den i forrige trin 35 opnåede forbindelse i 2,15 ml 66%'s myresyre. Man frasuger det udfældede triphenylcarbinol, vasker det med 2 ml 66%'s myresyre og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i ethanol og inddamper atter under formindsket - 40 -
DK 164404 B
tryk. Man gentager denne operation og udriver derpå med acetone, suger fra, vasker med acetone og derefter med æter og tørrer under formindsket tryk og får 150 mg af den forventede forbindelse. SMP over 260°C.
5 Analyse: C1]L Hi;l Ng Og SF2 = 387,33
Beregnet: C% 34,11 H% 2,86 F% 9,81 N% 32,55 S% 8,28
Fundet: 34,1 3,0 9,6 32,1 8,2 HMK-spectrum (DMSO) : 1Q 1,39-1,45 ppm: Cg3“CH- 4,6 ppm: 5,47 til 5,63 ppm: 7,04 ppm: i thiazol 6,4-7,15-7,95 ppm: CH F2 7,37 ppm: NH2
9,7-9,8 ppm: NH-CO
EKSEMPEL 5: (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((1-pro-penyloxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl) -20 1 -azetidinon, syn-isomer.
A)Blandet^anhYdrid_af^p7toluensulfongYre--ggim23j[2-tritylamino-thiazol-^-Yl^-g-^l-grogenyloxy^-jjKiingeddikesYre^ syn-isomer.
Man arbejder som i trin b) i eksempel 1 under anvendelse af 265 mg p-toluensulfonylchlorid og 630 mg 2-(2-tritylamino-25 thiazol-4-yl)-2-(1-propenyloxy) -iminoeddikesyre, syn-isomer (beskrevet i fransk patentskrift nr. 2 361 893) i 8 ml acetone og 0,2 ml triethylamin.
B^^SSR^^^RS )^-3-^( ^2-_( 2-tritylamino-^thiazol-4-yl)_-2-^l-grogenyl-3 0 tidinoni_syn-isomer.
Man arbejder som i trin c i eksempel 1 ud fra den i trin A ovenfor opnåede suspension og hydrochloridet af (3SR, 4RS)- 3-amino-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon fremstillet ifølge trin A i eksempel 4. Man får et første udbytte på 400 mg 35 af den forventede forbindelse, hvorpå man inddamper moderludene, optager resten i ethylacetat, ekstraherer med en vandig natrium-bie ar bona topløsning , dekanterer, syrner den vandige fase, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 140 mg forbindelse,
DK 164404B
- 41 - som er identisk med det første udbytte. SMP ca. 220°C.
C)^_>^3SRi_4RS)_-3-XX2-XX2-aminothiazol24-yl)_-2-Xl-grogenYloxY)_- non^syn-isomer.
5 Man opvarmer i 15 min. til 50°C 380 mg af den i trin B op nåede forbindelse i 2,8 ml 66%'s myresyre, lader genantage stuetemperatur, eliminerer udfældningen ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk, optager resten i vand, suger fra, vasker med vand, tørrer ved 50°C under formind-10 sket tryk og får 185 mg af den forventede forbindelse. SMP over 260°C.
Analyse: C13 H15 Ng 03 S = 377,37
Beregnet: C% 41,37 HS 4,01 N* 33,40 S% 8,50 Fundet: 41,3 4,0 33,3 8,5 15 NMR-spectrum (DMSO): 1,38-1,45 ppm: C§3-CH 4,58-4,64 ppm: N-OCH2 4,61 ppm: H4 5,14 til 5,42 ppm: =CH_ 20 Å 5,5 til 5,64 ppm: H3 5,77 til 6,14 ppm: CH=CH2 6,8 ppm: i thiazol 7,24 ppm: NH2 9,4-9,49 ppm: NHCO 25 EKSEMPEL· 6: (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxy-methoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, syn-isomer.
^ thiazol-X-YlX-^-XXtert^-butoxycarbon'YlmethylX-oxyX-iminoeddike-syreii_syn-isomer.
Man arbejder som i eks.empel 1 trin b ud fra 480 mg p-toluen- sulfonylchlorid og 1,38 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- ((tert.-butoxycarbonylmethyl)-oxy)-iminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet som i fransk patentskrift nr. 2 445 830, i 15 ml acetone og 0,36 ml triethylamin.
35 - 42 -
DK 164404 B
B) _(3SR, _£RS)_-3-^J! 2~j( 2-tritYlaminothiazol-4-γΙ tert^^but-2ΧΣ222^2Υΐ™§έΙΐΥΐΙζ22Σΐζΐ^Ϊ22ΐζ2£2ί:ΥΐΙζ2ΐ!Ϊ22ζ1ΐ™2ί:!ϊΥΐΐ1Ζ.1Ιΐί·ϊ'' t®£i552il§ZZiIz2zSSStiÉiS2Si_®ZSzi®2iil§E·
Man arbejder som i eksempel 4, trin C under anvendelse af 5 den i trin A ovenfor benyttede suspension og hydrochloridet af (3SR, 4RS) -3-amino-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon fremstillet i eksempel 4, trin A. Der fås 850 mg af den forventede forbindelse. SMP ca. 270°C.
C) __X3SRi_4RS)_-3--(-(2--(2-airiinothiazol-4-Yl)_-2-X_(carboxYitiethoxY)_-10 iminoHacetYl^zamino^-i-methYl^l^l-HztetrazolzSzXljLi^zazetidi- non^syn-isomer ·
Man omrører i 5 min. ved stuetemperatur en opløsning af 830 mg af den i trin B ovenfor opnåede forbindelse i 2,5 ml trifluoreddikesyre, inddamper til tørhed under formindsket tryk, 15 optager resten i 5 ml 66%'s myresyre, opvarmer i 15 min. til 50°C, afkøler og eliminerer udfældningen ved filtrering. Man inddamper 3 gange filtratet til tørhed under formindsket tryk, idet man optager resten i ethanol og derpå acetone. Man indleder en krystallisation, isafkøler, frasuger krystallerne, vas-20 ker dem med acetone og derefter med ether tørrer dem ved 50°C under formindsket tryk og får 240 mg af den forventede forbindelse. SMP over 260°C.
NMR-spectrum (JDMSO) : 1,39-1,45 ppm: C§3-CH 25 Ca. 4,58 ppm: 5,48 til 5,63 ppm:
4,62 ppm: OCI^-CO
6,81 ppm: i thiazol
7,25 ppm: NH2 30 9,38-9,48 ppm: NHCO
EKSEMPEL 7: (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((1-carboxy- 1- methylethoxy) -imino) -acetyl) -amino) -4-methy 1-1- (tetrazol-5-yl) - 2- azetidinon, syn-isomer.
35 A)__Blandet_anhYdrid_af_£-toluensulfonsYre_og_2-_(2-tritYlainirio- thiazolz4zyl).z2zi£2££4Z^H£22Y22£^22YizizS2£iiYi2ti}25^izi5ii222É” dikesyre, syn-isomer.
- 43 -
DK 164404 B
Man arbejder som i eksempel 1 trin b) ud fra 325 mg p-toluensulfonylchlorid og 970 mg 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-( (1-tert. -butoxycarbonyl-l-methylethyl) -oxy) -iminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet som i fransk patentskrift nr. 2 421 906, 5 i 17,5 ml acetone og 0,25 ml triethylamin.
Si-l^Br-iESizlzillilS-tritylaminothiazol-^-Yl^-^-Xl-tert^- fe2£25Y2Sil222YiziZ22j;iiYi®i:k2£Yiz^i22Lz22iri=Yliz2i!ii!i2zizii2£i}Yi“ izi£2i2222izåzYiizlzS52£iÉi222i._2Y2zi225!2i*
Man arbejder som i eksempel 4, trin C under anvendelse af 10 den i trin A ovenfor opnåede suspension og hydrochloridet af (3SR, 4RS)-3-amino-4-methyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon fremstillet i eksempel 4, trin A. Der fås 1,07 g af den forventede forbindelse. SMP ca. 220°C.
C)__^3SRi_4RS)_z3zXj.2zi(2-aminothiazolz4-yl)_z2zlll“Carboxyzlzii}2£^Yi_ 15 2£^oxy )_-mino)_-acetyl )^-amino]_-4-methyl-l-j[ tetrazol35-yl)_-2- 222£iåi222i._5YSzi22S2£ ·
Man arbejder som i eksempel 6, trin C ud fra 950 mg af den i trin B ovenfor opnåede forbindelse. Man renser råproduktet ved chromatografi på silicagel under eluering med vand. Man ind-20 damper til tørhed, optager resten i methanol, filtrerer, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, krystalliserer af acetone, tørrer ved 50°C under formindsket tryk og får 157 mg af den forventede forbindelse. SMP over 260°C.
NMR-spectrum (DMSO) :
25 1,35-1,42 ppm: Cg3-CH
I, 42 ppm: (CH3)2 4.28 ppm: 5.28 til 5,43 ppm: H3 6,75 ppm: i thiazol 30 7,15 ppm: NH2
II, 34-11,44 ppm: NHCO
EKSEMPEL 8: (3SR, 4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxy-imino)-acetyl)-amino)-4-ethyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidi-35 non.
A]__Hydrochlorid_af__(3SRi_4RS)_-3-amino-4-ethyl-l--(l-H-tetrazol-SzYiizii^zetidinon.
- 44 -
DK 164404 B
Man arbejder som i eksempel 1 trin a) ud fra 2 g (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-ethyl-l-(2-(phenylmethyl)-2H-tetrazol- 5-yl)-azetidinon, men idet man hydrogenerer opløsningen 2 gange efter hinanden.
5 §l_I3SRi_4RS)_-3-jiji2-i(2-tritYlarnino-thiazol-4-yl)_”2-methoxy-
Man sætter 65 ml acetonitril og 2,85 ml triethylamirt Itil-’^en i trin A opnåede forbindelse og derefter en suspension af blandet anhydrid af p-toluensulfonsyre og 2-(2-tritylamino-4-thiazo-10 lyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet som i trin b) i eksempel 1 ud fra 2,9 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, og 1,24 g p-toluen-sulfonylchlorid. Man omrører 1½ time ved stuetemperatur, tilsætter 0,4 ml eddikesyre og fortsætter reaktionen som i trin 15 b) i eksempel 2. Der fås 1,86 g råprodukt, som man omkrystalliserer af acetone. Man får 1 g af den forventede forbindelse.
SMP ca. 260°C, Rf=0,27, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
C)__X3SRr_4RS^-3-^^2-^2-amin2thiaz2l-4-yl^-2-methoxYimino)[-ace-2 0 tyl)~amino)-4-_3thYl-l-(l-H3tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man opvarmer i 15 min. til 50°C 1 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 5 ml 66%'s myresyre. Man lader genantage stuetemperatur, filtrerer, inddamper filtratet, tilsætter 25 ml vand, 'isafkøler, filtrerer, inddamper filtratet til tørhed un-25 der formindsket tryk, optager resten i 10 ml acetone, filtrerer, inddamper filtratet til 3 ml og lader krystallisere. Man frasuger krystallerne, vasker dem med acetone, tørrer dem under formindsket tryk og får 270 mg af den forventede forbindelse.
SMP ca. 210°C. Rf=0,15, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol 50 og vand (7:2:1).
MMR-spectrum (DMSO) : 0,9-0,98-1,05 ppm og 1,67 til 2,22 ppm: Ethyl 3,87 ppm: N-OCH3 4,22 ppm: Hj 35 4,87 til 4,99 ppm: H3 6,74 ppm: Hg i thiazol 7,24 ppm: NH3
9,3-9,4 ppm: NH-CO
- 45 -
DK 164404 B
(3SR, 4RS)-hydrochloridet af 3-amino-4-ethyl-l-(2-phenyl-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, der benyttes som udgangsproduktforbindelse i eksempel 1, fremstilles som følger: 5l_NzXli^gthoxYpropyl)_=22X2henylmethYl)_-2-H-tetrazol-5-amin.
5 Man arbejder som i trin a) i præparationen efter eksempel 1 ud fra 2 g 2-benzyl-5-aminotetrazol og 2 ml propionaldehyd.
Der fås 2,12 g af den forventede forbindelse. Rf=0,57, elue-ringsmiddel: æter.
?2!_N-EropYliden-2-XEhenYlmethYlX-2-H-tetrazol-5-amin.
10 Man arbejder som i trin b) i præparationen i eksempel 1 ud fra 20 g af den i trin a ovenfor opnåede forbindelse. Der fås 17,5 g af den forventede forbindelse.
Sl_I2§Ri.3SR^-_02_X2SRi3RS)>-2-amiiio-3-X2-X2henylmethylX-2-H- 15 Man arbejder som i præparationen i eksempel 1 trin c) , idet man benytter det i trin b) ovenfor opnåede stof. Der fås 14.07 g trans-forbindelse med SMP ca. 60°C og 6,2 g cis-forbindelse med SMP ca. 105°C.
^I^12§£i.3SRX22-tritylamino-3-X2-XghenylmethYl)_-2-H-tetrazol- 2 0 5rYllSroino)_-pentansyre-methylester.
Man arbejder som angivet i trin <l) i præparationen efter eksempel 1 ud fra 21 g trans-forbindelse fremstillet som i trin c) ovenfor. Der fås 29,8 g af den forventede forbindelse.
SMP ca. 190°C.
25 e) (2SR£3SRX-2-tritYlamino-3-X2-XphenylmethYl)<”2-H-tetrazol-
Man arbejder som i trin e) i præparationen efter eksempel 1 under anvendelse af 29,8 g af den ovenfor fremstillede ester.
Der fås 26,3 g af den forventede forbindelse. SMP ca. 175°C.
3 ° ί I_1 3SRj_4 SR^-4-ethyl^l-Xg-Xphenylmethyl )_-2-H-tetrazol^5-yl- ^ll£Ei£liSSi22ill2-azetidinon.
Man arbejder som i f) i præparationen efter :ekseriipélul· ud.fra 5.18 g syre fremstillet ovenfor. Der fås 2,55 g af den forven-35 tede forbindelse. Rf=0,42, elueringsmiddel: methylenchlorid og i sopropylæter (95:5).
g) (3SRi4SR) -hydrochlorid_af_3-amin034-ethyl-l-X2-_(EhenYlme-y2Yill2lSl£E£E22ol;;5-Yl)_-2-azetidinon.
- 46 "
DK 164404 B
Man arbejder som i trin g) i præparationen i eksempel 1 under anvendelse af 2,4 g af det ovenfor fremstillede trityl-derivat. Der fås 1,15 g af den forventede forbindelse. SMP 202°C. Rf=0,52, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand 5 (7:2:1).
EKSEMPEL 9: (3SR,4RS) -3-((2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy-imino)-acetylamino)-4-ethyl-l-(l-H-tetrazol-5-yl)-azetidinon. ^l-.SY^£2£hlorid_af_^3SRi4RS)_-3“aminO“4-ethyl-l-Xl-H-tetra2ol-10 5-yl^-2-azetidinon.
Man arbejder som i eksempel 1 trin a) ud fra 1,08 g (3SR, 4RS)-hydrochlorid af 3-amino-4-ethyl-l-(2-(phenylmethyl)-2-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon under 2 ganges hydrogenering af opløsningen i 15 min. Efter filtrering inddamper man til tørhed, 15 idet man optager resten 3 gange i ethanol og 2 gange i aceto-nitril.
ll_l^§Biil§ll3iXX2-Xtrityl^inothiazol-4-Yl]_-2-methoxYiminoace- tyl)_-^ino)_-4-ethyl-l-_(l-H-tetrazol-5-yll-2-azetidinon.
Man arbejder som i trin B i eksempel 8, idet man benytter 20 det i trin A ovenfor opnåede stof og en suspension af blandet anhydrid af p-toluensulfonsyre og 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet som i trin b) i eksempel 1 ud fra 1,56 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, og 670 mg p-toluen-2^ sulfonylchlorid. Der fås 2 g råprodukt, som man opløser i acetone og udfælder igen ved hjælp af æter. Man får 1,18 g af den forventede forbindelse. SMP 210°C.
2l_i25R^4RS)_-3-XX23j[2-aminothia;Zol-4-yl)_-2-_(methoxyimino)_-ace-tyl)_-amino)_2£i§thYl-l-_(l-H-tetrazol-5-Yl)_-2-azetidinon.
30 Man arbejder som i trin b) i eksempel 1 ud fra 870 mg af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse. Krystallerne vaskes med acetone og derefter med æter. Der fås 370 mg af den forventede forbindelse. SMP ca. 260°C (sønderdeling). Rf=0,2, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
35 NMR-spektrum (DMSO): 0,88-0,95-1,03 ppm: CH3 i ethyl 3,85 ppm: N-OCH3 4,33 ppm: - 47 -
DK 164404 B
5,47 til 5,63 ppm: 6,78 ppm: i thiazol 7,25 ppm: NE^
9,43-9,53 ppm: NH-CO
5 (3SR, 4RS) -hydrochloric! af 3-amino-4-ethyl-l-(2-(phenyl- methyl)-2-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 9, fremstilles som følger: §i_i2§5i.3RS)_-2-tritYlamino-3-j[2-^phenylmethyl)_-2-H-tetrazol-5- 10 Man arbejder som angivet i trin d) i præparationen efter eksempel 1 ud fra 14 g cis-forbindelse opnået som i trin c) i præparationen efter eksempel 8. Der fås 19,87 g af den forventede forbindelse. SMP 140°C, Rf=0,17, elueringsmiddel: hexan.'. og ethylacetat (7:3).
15 b)__i^SR^ RS)_-2-tri tylamino-3-_( 2-^phenylme thyl )_-2-H-tetrazol- 5-yl^-aminopentansyre.
Man arbejder som angivet i trin c) i præparationen efter eksempel 1 ud fra 19,8 g af den i forrige trin opnåede forbindelse, Der fås 4,4 g af den forventede forbindelse. SMP ca. 205°C, 20 Rf=0,27, elueringsmiddel: ethylacetat og hexan'. (7:3).
El.X^SRiiRS^-^-ethyl-l-X^-Xphenylmethyl^-g-H-tetrazol-S-yl^-S-tritylamino-2-azetidinon.
Man arbejder som i trin f) i præparationen efter eksempel 1 under anvendelse af 4,75 g syre fremstillet som ovenfor. Der 25 fås 1,82 g af den forventede forbindelse. Rf=0,4, elueringsmiddel: methylenchlorid og isopropylæter (95:5).
2zH-tetrazol-5-yl)_;2-azetidinon.
Man arbejder som i trin g) i præparationen efter eksempel 1 30 ud fra 1,8 g af den ovenfor opnåede forbindelse. Der fås 1,8 g af den forventede forbindelse. Rf=0,66, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
EKSEMPEL 10: (3SR,4RS)-5-(3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-me-35 thoxyiminoacetyl) -amino) -4-methyl-2-oxo-l-azetidinyl) -2-H-tetrazol-2-eddikesyre.
^l_il§5jLiB§)_-5-X3=^j[2-^23^inothiazol24-Yl)>32-niethoxYimino- acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-l-azetidinyjJ -2-H-tetrazol-2- - 48 -
DK 164404 B
Man opløser ved 50°C 2,27 g (3SR,4RS)-3-((2-(2-tritylamino)- 5 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)-amino-4-methyl-l-(1-H-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon i 35 ral dimethylformamid, lader genantage stuetemperatur og tilsætter 170 mg natriumhydrid (55% i olie), omrører 15 min., tilsætter 1 ml tert.-butylbrom-acetat og lader henstå 16 timer under omrøring. Man hælder reaktionsblandingen i 250 ml vandig 0,1M mononatirumphosphat-opløsning, extraherer med æter, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten . på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (9:1)) og får 1,3 g af den forventede forbindelse 15 og 130 mg tilsvarende 1-substitueret derivat.
BI^_(3SR^4RS) ~5~(3-jQ27j(2-^inothazgl-4-yl)^2-methpxyiminoacetyl^-§SiS2ilir5®thyl-2-oxo-l^azetidinyl)_-2-H-tetrazol-2-eddikesyre.
Man omrører i 10 min. 960 mg af den i trin A fremstillede 20 forbindelse i 3/ ml trifluoreddikesyre, inddamper til tørhed under formindsket tryk og optager resten i 6 ml 66%’s myresyre, opvarmer 15 min. til 50°C og lader genantage stuetemperatur.
Man frasuger det uopløselige materiale, inddamper filtratet under formindsket tryk til krystallisation, tilsætter vand, omrører 25 30 min., suger fra, vasker med vand og tørrer under formindsket tryk. Efter omkrystallisation af ethanol får man den forventede forbindelse. SMP ca. 240°C, RF=0,14, elueringsmiddel: ethyl-acetat, ethanol og vand (7:2:1).
NMR-spektrum (DMSO):
30 1,38-144 ppm: C§3-CH
3,89 ppm: OCH3 4.55 ppm: CH3-Cg 5.55 ppm: H3 5.67 ppm: N-Cg2-C00H 35 6,83 ppm: H^i thiazol
9,41-9,51 ppm: NH-CO
EKSEMPEL 11: (3SR,4SR) -3-( (2-(-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy- iminoacetyl)-amino)-4-(fluormethyl)-1-(l-H-tetrazol-5-yl)-2- azetidinon.
- 49 -
DK 164404 B
5 Man omrører i 3 timer ved stuetemperatur 2,22 g hydro- chlorid af (3SR,4SR) -3-amino-4-fluormethyl-2-azetidinon fremstillet som i belgisk patentskrift nr. 894 785 i 60 ml methylen-chlorid, 4,2 ml triethylamin og 4,1 g tritylchlorid. Man tilsætter 100 ml methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og ind-·*·° damper til tørhed under formindsket tryk. Man optager krystallerne i isopropylæter, suger fra, vasker med isopropylæter og derefter med pentan, tørrer under formindsket tryk ved 50°C og får 4,36 g af den forventede forbindelse. SMP 200-202°C (sønderdeling).
15 ?I,i3§R^4SR}_-l-Q-ben2Yl.t_e.tr^gp3L-5-yl)_-3-tritYlamino-4-fluor-
Man opløser ved 50°C 3,6 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 60 ml tetrahydrofuran og afkøler derpå opløsnin-2Q gen til -40°C. Man omrører i 3 min. 15 ml 0,66M natrium-bis-trimethylsilylamid i tetrahydrofuran, omrører i 5 min. ved -30°C og afkøler derpå til -60°C og får en suspension, som man langsomt hælder i en opløsning af 2 g 5-fluor-l-benzyltetrazol i 900 ml toluen. Man omrører 30 min. ved stuetemperatur, til-25 sætter 50 ml vandig 1M mononatriumphosphat-opløsning, dekanterer, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat. (97:3)). Man isolerer 2,6 g råprodukt, som man omkrystalliserer i æter. Man får 2,18 g af den forventede forbin-30 delse. KF=0,4, elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (95:5) . Qi_SZÉE22i}i2£i^_2f_i3SRi4SR)_-l-j(l-benzYltetrazol=5-yl)--3-amino-ilil22£S§£hYl-2-azetidinon.
Man omrører 30 min. ved stuetemperatur 2,18 g af forbindelsen ovenfor i 60 ml methylenchlorid og 1,3 ml 5M hydrogenchlorid-35 opløsning i en blanding af methanol og vand (97:3). Man frasuger udfældningen, vasker den med methylenchlorid og derefter med æter, tørrer den og får 1,17 g af den forventede forbindelse.
SMP 180-200°C (sønderdeling).
-50-
DK 164404 B
D)__HYdrochlorid_af_X3SRi4SR)_-3-amino-4-fluormethYl-l-<(l-H-^StiSSSil^lZizi^-azetidinon.
Man hydrogenerer i 30 min. ved 40°C en blanding af 1,17 g af hydrochloridet fra forrige trin i 50 ml methanol tilsat 160 mg 5 palladium på kul (18%) . Man filtrerer, inddamper filtratet til tørhed, under formindsket tryk og få 836 mg af den forventede forbindelse. RF=0,1, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
?l_l^§5ri§^lz^zii2iitritylamino-Xthiazol34-Yl)_-2-methoxYimino)_2 1 ° 5£®tZiilSSii52zål£ili2SSS£iiZizillizSz£®i£å22il5lXiiz2zS5§tidinon.
Man opløser 102 mg af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 3 ml acetonitril og 0,2 ml triethylamin. Man hælder langsomt denne opløsning i en suspension af blandet anhydrid af 15 p-toluensulfonsyre og 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-eddikesyre, syn-isomer, fremstilllet som i trin b) i eksempel 1 ud fra 203 mg 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-eddikesyre, syn-isomer og 88 mg p-toluensulfonylchlorid. Man 0 larører 30 min., tilsætter 0,05 ml eddikesyre, inddamper til 20 2 ml under formindsket tryk, optager i ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man optager atter resten 1 ethylacetat, isafkøler, suger fra og tørrer krystallerne. Man får 186 mg af den forventede forbindelse. SMP 200°C.
il-i^SRiiSR^-S-XXg-Xg-^inothiazol-^-Yl^-g-methoxYiminoacetYl^- 2 5 amino )~4-(flugrmethyl )^-1-jil-H-tetrazol-S-Yl^-g-azetidinon.
Man opvarmer i 15 min. til 50°C 202 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse i 4 ml 66%'s myresyre. Man isafkøler, suger fra og inddamper filtratet under formindsket tryk. Man optager i vand og frasuger krystallerne, som man vasker med vand, med 30 acetone og derefter med æter. Man isolerer 88 mg af den forventede forbindelse. SMP ca. 250°C. Bf=0,2, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
NMR-spektrum (DMSO) : 3,86 ppm: OCH^ 35 fra 5,60 til 5,74 ppm: H3 6,78 ppm: H,- i thiazol 7,22 ppm: NH2
9,44-9,53 ppm: NH-CO
- 51 -
DK 164404 B
Det 5-fluor-l -.benzyltetrazol, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 11, fremstilles som følger:
Man afkøler til -5°C ^2°0 9,7 ml hydrazinhydrat i 50 ml 5 tetrahydrofuran og 50 ml æter under indifferent atmosfære og tilsætter 26,6 g benzylisocyanat i 100 ml æter. Man omrører i 16 timer, idet man lader genantage stuetemperatur, og man frasuger udfældningen, vasker den med æter, optager den i 250 ml methanol, opvarmer under tilbagesvaling, filtrerer, inddamper 10 filtratet til 50 ml under formindsket tryk, tilsætter ethyl-acetat under eliminering af methanolet ved destillation, inddamper til 100 ml, isafkøler, suger krystallerne fra, vasker dem med ethylacetat og tørrer dem under formindsket tryk. Der fås 25,56 g af den forventede forbindelse. SMP 115°C.
15 b^Azid^af^-^phenylmethyl^-carbaminsyre.
Man sætter 8,19 g natriumnitrit til en opløsning af 19,5 g amid fra forrige trin i 331,5 ml vand og 58,5 ml 2N saltsyre, som holdes på en temperatur under 25°C. Man omrører 1 time, suger udfældningen, vasker den med vand, tørrer den og får 18,9 20 g af den. forventede forbindelse. SMp ca. 85°C. c )__5;chlor-l-benzyl tetrazol.
Man sætter langsomt under omrøring en opløsning af 23,5 g phosphorpentachlorid i 250 ml trichlorethylen til en suspension af 15,8 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 150 ml 25 tetrachlorethylen. Man opvarmer 1 time til tilbagesvaling, afkøler og hælder opløsningen i en vandig natriumbicarbonatopløs-ning, dekanterer, extraherer med methylenchlorid, vasker med en vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på 30 silicagel (elueringmiddel; hexan og ethylacetat (7:3)) og får 6,85 g af den forventede forbindelse.
d)__5-fluor-l-benzyltetrazol.
I 3 liter acetonitril blander man 16 g "crown"-ætiær (18-6) og 20 g kaliumfluorid. Man afdestillerer 500 ml opløsningsmiddel 35 under argonstrøm og tilsætter 7,9 g af den i forrige trin opnåede forbindelse. Man opvarmer til tilbagesvaling i 65 timer, filtrerer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i benzen, inddamper til tørhed, chromatograferer - 52 -
DK 164404 B
resten på silicagel (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (7:3)) og får 5,73 g af den forventede forbindelse. Rf=0,23, elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (7:3).
EKSEMPEL 12: (3S) -3-( (2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino-5 acetyl)-amino)-1-(3-trifluormethyl-l-H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-azetidinon.
Man arbejder som i trin a) i eksempel 3 ud fra hydrochlo- rid af (3S)-3-amino-l-(1-H-l,2,4-triazol-5-yl)-2-azetidinon og blandet anhydrid af p-toluensulfonsyre og 2-(2-tritylamino- 10 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet som i trin b) i eksempel 1. Man fortsætter syntesen som i trin b) i eksempel 3 og får den forventede forbindelse. Rf=0,15-0,2, elueringsmiddel: methylenchlorid, acetone og methanol (75:17:8).
NMR -spektrum (DMSO): 15 3,85 ppm: (s) OCHg 3,75 til 4,33 ppm: (m) H4 - 5,19 ppm: (m) Hg 6,78 ppm: (s) Hg i thiazol 7,22 ppm: (s)
20 9,31 ppm: (d) NH-CO
IR-spektrum (nujol) 1780-1663 cm-1: -C=0 1530 cm"1: sekundært amid 1588 cm konjugeret system 25 1150-1200 cm”1: CF-
-1 J
1025 og 1045 cm : oxim
Det hydrochlorid af (3S)-3-amino-l-(l-H-l,2,4-triazol- 5-yl)-2-azetidinon, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 12, fremstilles som følger: 50 a^l-benzyl-S-amino-S-trifluormethyl-l^g^^-triazol.
Man omrører ved stuetemperatur 10 g 2-phenylmethylhydrazin-carboximidamid i 100 ml methanol med 2,7 g natriummethylat og tilsætter derpå 6 ml ethyltrifluoracetat, omrører 1 time og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten 35 i 250 ml æter og 100 ml vand, dekanterer, ekstraherer med æter, tørrer den organiske fase og inddamper til tørhed. Man optager resten i æter, ch'romatografeier på silicagel under eluering med æter og isolerer 7,1 g råprodukt, som man udriver med isopropyl- - 53 -
DK 164404 B
æter, suger fra og tørrer. Der fås 6,25 g af den forventede forbindelse. SMP 126°C.
b)__H£drochlorid_af „XSS^-S-amino-l-^l-H-l^^-triazol-B-^l^-2l§zetidinon.
5 Man arbejder som i trin a, b, c, dogei præparationen efter eksempel 3 ud fra den i forrige trin opnåede forbindelse og lactonen af N-trityl-L-serin.
EKSEMPEL 13; (3S) -3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-10 acetyl)-amino)-I-(4-nitro-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-yl)- 2- azetidinon.
^i-i^iz^ltert^-butoxycarbonylamino-l-ll-Xg^^phenylthio^-ethYl^- 3- trif luormethyl-4-nitropyrazol-5-yl)_-2-azetidinon.
Man afkøler til -35°C 925 mg 3-tert.-butoxycarbonylamino-15 2-azetidinon fremstillet ifølge fransk patentskrift nr. 2 509 299 i 20 ml tetrahydrofuran og tilsætter 6,25 ml 0,8M natrium-bis-trimethylsilylamid i tetrahydrofuran, omrører 15 min. ved -35°C og tilsætter 2,2 g 1-(2-(phenylthio)-ethyl)-3-trifluormethyl- 4- nitro-5-fluorpyrrazol. Man lader genantage stuetemperatur, 20 hælder i 100 ml 1M vandig mononatriumphosphatopløsning og eks- traherer med æter. Man tørrer den organiske fase, inddamper, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (75:25)) og isolerer 1,65 g af den forventede forbindelse. Rf=0,22, elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (8:2) .
25 B)^_P§^-3-tertA-butoxycarbonYl^ino-l-(l-(2-j(phenylsulfonyl)^-ethyl I-3-trif luo^gthyl-^nitropyrrazol-S^yl) -2-azetidinon.
Man sætter under omrøring ad to gange med et mellemrum på 5 min. 400 mg m-chlorperbenzoesyre til en opløsning af 1,05 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 10 ml methylenchlo-rid. Man lader henstå under omrøring 30 min. ved stuetemperatur, tilsætter 40 ml methylenchlorid, vasker den organiske fase med en vandig kaliumbicarbonatopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Man isolerer 1,05 g af den forventede forbindelse.
Rf=0,45, elueringsmiddel: methylenchlorid og ethylacetat (9:1) .
35 C) (SS^S-tert^-butoxycarbonylamino-l-^^-nitro-S-trifluormethyl-EiiUSSSilålZllllzSzetidinon.
Man sætter 2,4 ml 1,45M opløsning af kalium-tert.-butylat i tetrahydrofuran til 1,60 g af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse i 80 ml æter. Man omrører 15 min. og tilsætter - 54 -
DK 164404 B
3,3 ml IN saltsyre og derpå 20 ml vand, dekanterer, ekstraherer med æter, tørrer den organiske fase og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (96:4)) iso-5 lerer man 580 mg råprodukt, som man omkrystalliserer af en blanding af isopropylæter og ethylæter (5:3). Der fås 503 mg af den forventede forbindelse. SMP 200-210°C (sønderdeling) , Bf=0,3, elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (9:1).
10 EY£raz2l”5-yl)_”2-azetidin2n ·
Man omrører i 15 min. ved stuetemperatur 452 mg af den i trin C ovenfor fremstillede forbindelse i 5 ml trifluor-eddikesyre og inddamper til tørhed. Man optager resten i 15 ml acetonitril og inddamper. Man foretager denne operation 4 gange og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 476 mg af den forventede forbindelse. Rf=0,2, elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (8:2).
E) __^3S^-3-^^2-^2-tritylamin2thiaz2l“42yl)>-2“meth2XYimin2acetyl)_-cmingl-l^(4-nitro-3-trifluormethYl-lH-pyrrazol-5-y]J-2- 20 azetidinon.
Man sætter en opløsning af 475 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse i 15 ml acetonitril og 0,35 ml triethylamin til en suspension af det blandede anhydrid af p-toluensul fonsyre og 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoeddikesyre, 25 syn-isomer, fremstillet som i trin b) i eksempel 1 ud fra 600 mg syre og 256 mg p-toluensulfonchlorid. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur inddamper man, optager'ri methylenchlorfdet, vasker med en vandig 1M mononatriumphosphat-opløsning og 0,1N saltsyre, tørrer den organiske fase og inddamper til tørhed.
30 Efter chromatografi af resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (94:6)) isolerer man 657 mg af den forventede forbindelse. Rf=0,4, elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (9:1).
F) (3S)-3-^(2-(2-aminothiazol-4-Yl)-2-methoxyiminoacetyl)- 3 5 5ΐΒΪΕ2ΐΐΧζϋΐ2ΐ£ΐ2Ζ3Γ££ΐ£1^2ϊ52^1ιγ1-1Η-ργΓη§ζο1-5-γ1)_-2- azetidinon.
Man arbejder som i trin b) i eksempel 3 ud fra 610 mg - 55 -
DK 164404 B
af den i trin E ovenfor fremstillede forbindelse og får 257 mg af den forventede forbindelse. SMP 200-210°C. Rf=0,45, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (85:10:5). NMR-spektrum (DMSO): 5 3,87 ppm: N-0CH3 4,11 til 4,42 ppm: H4 5,18 ppm: H3 6,77 ppm: i thiazol
7,22 ppm: NH2 10 9,36-9,44 ppm: NH-CO
IR-spektrum (nujol) 1790 (skulder) 1763 (max) 1750-1680-1655 cm"1 : C=0 1603-1585-1537-1528 cm"1 : aromatiske grupper.
Det som udgangsforbindelse i eksempel 13 benyttede 15 1-(2-(phenylthio)-ebhyl)-3-trifluormethyl-4-nitro-5-fluor- pyrrazol fremstilles som følger: a)__3-brom-4-nitro-5-trifluormethylpyrrazol.
Man opvarmer til 80°C 14 g 3-brom-5-trifluormethyl-pyrrazol i 100 ml ren svovlsyre og tilsætter i løbet af 15 min.
20 10 g kaliumnitrat. Efter 45 minutters omrøring ved 80°C afkøler man og hælder på is, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer den organiske fase og inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 50°C. Man isolerer 16,9 g af den forventede forbindelse. SMP 50-60°C.
2 5 b)__l-X2-Xphenylthio )_-ethy 1 )^-3-tr if luormethyl-4-nitro-5- k£2SEY££åzol.
Man sætter 1,95 g natriumhydrid (55% i olie) til 10,4 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 100 ml dimethyl-formamid. Efter 15 minutters omrøring ved stuetemperatur til-30 sætter man 10 g 2-phenylthio-l-bromethan og opvarmer 16 timer til 80°C. Man afkøler, hælder på 600 ml vand, ékstraherer med æter, tørrer den organiske fase og inddamper under formindsket tryk. Man optageri hexan isafkøler, frasuger krystallerne, vasker dem med hexan, med isopropylæther og atter med hexan.
35 Efter omkrystallisation af isopropylæther isolerer man 6,2 g af den forventede forbindelse. Efter chromatografi på silicagel af moder-ludene (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (8:2)) får man et andet udbytte på 6,1 g identisk forbindelse, dvs.
- 56 -
DK 164404 B
12,3 g af den forventede forbindelse. SMP 66-68°C.
c) 1-(2-(ghenylthio)~ethyl)-3-trifluqmethyl-4-nitro-5-f luor- pyrrazol.
Man opvarmer til tilbagesvaling under indifferent atmosfære 5 5 g "crown"-æter (18-6), 1200 ml acetonitril og 7 g kalium fluorid, og destillerer 200 ml opløsningsmiddel og tilsætter 6,2 g af den i forrige trin opnåede forbindelse. Man opvarmer 2 timer til tilbagesvaling, filtrerer og inddamper til tørhed.
Man optager resten i benzen, inddamper under formindsket tryk 10 og får 4,8 g af den forventede forbindelse.
EKSEMPEL 14: Trifluoracetat af (3SR,4SR)-3-((2-(2-aminothiazol- 4- yl)-2-((1-carboxy-l-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-(fluormethyl)-1-(tetrazol-5-yl)-2-azetidinon.
15 Man arbejder som i eksempel 7 trin E og F ud fra hydro- chloridet af (3SR,4SR)-3-amino-4-fluormethyl-l-(l-H-tetrazol- 5- yl)-2-azetidinon fremstillet som i trin D i eksempel 11 og det blandede anhydrid af p-toluensulfonsyre og 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-((1-carboxy-l-methylethoxy)-imino)-eddikesyre 20 fremstillet som i eksempel 7. Man får den forventede forbindelse.
NMR-spektrum (DMSO): 1,64 ppm (s): gem-dimethyl
4,69 til 5,06 ppm (m): H4 + CH2F
5,66 ppm (m): H3 25 6,75 ppm (s): i thiazol
7,36 ppm (m): NH-CO
12,65 ppm: CF3-C02H
IR-spektrum (nujol) -1 1780-1675 cm : amid + trifluoracetat 30 1640 cm”1: NH2 1590 cm”1: CO, -1 ^ 1550 cm : konjugeret system 1200-1143 cm”1: CF3 1 EKSEMPEL 15: (3SR,4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacetyl)-amino)-4-fluormethyl-l-(tetrazol-5-yl)-2-azetidinon. Man arbejder som i eksempel 11, trin A til E ud fra
DK 164404 B
-57- hydrochloridet af (3SR,4RS)-3-amino-4-fluormethyl-2-azetidinon og får den forventede forbindelse. Rf=0,2, elueringsmiddel: ethylacetat, ethanol og vand (7:2:1).
NMR-spektrum (DMSO): 5 3,86 ppm (s): 0-CH3 4,56 til 5,22 ppm (m): CH2-F + H3 +H4 7,24 ppm (s): NH2
9,42 ppm (d): NH-CO
IR-spektrum (nujol) 10 1770-1675 cm"1: C=0 1528 cm 1 sekundært amid 1640 cm"1 (deformation): NH« -1 Δ 1611-1592-1528 cm : konjugeret system 1032 cm"1: oxim 15 Hydrochloridet af (3SR,4RS)-3-amino-4-fluormethyl-2- azetidinon, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 15, fremstilles som følger: 20 Man sætter i løbet af 3 min. 8,6 g hydrazinhydrat i 50 ml methanol til en opløsning af 61 g (3RS,4RS,1’SR)-3-phthal-imido-4-fluor-l-(l-phenylethyl)-2-azetidinon i 600 ml dioxan. Man omrører 1 time ved stuetemperatur og tilsætter 175 ml IN saltsyre. Man af damper dioxanet, tilsætter 400 ml methanol, 25 omrører 2 timer ved 40°C, filtrerer, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk, optager resten i 300 ml vand og eliminerer det uopløselige materiale ved filtrering. Man vasker filtratet med methylenchlorid, tilsætter den vandige fase 87 ml 2N natriumhydroxid og ekstraherer med methylenchlorid. Man 30 tørrer den organiske fase, inddamper de’·, til tørhed og får 34,3 g af den forventede forbindelse. Rf=0,4, elueringsmiddel: methylen, methanol og ammoniak (95:5:0,5). fel_lå§2riS§rii§5iz3zilE^22Yii22£i}Yi22lz2Si22izlz^£i22SB2t^Ziz
IzlizE3ilS2Yi§£llYiIz2i§2etidinon.
35 Man omrører i 15 min. ved stuetemperatur under indifferent atmosfære 34,3 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 500 ml methylenchlorid med 16,6 g benzaldehyd og 40 g magnesium- - 58 -
DK 164404 B
sulfat. Man filtrerer, inddamper filtratet til tørhed under fomindsket tryk og får 48 g af den forventede forbindelse.
c) ,_X3SRi4RSil^SR2i-3-^ino-4-fluormethyl-l-Xl-phenYlethyl)i-2i§zetidinon.
5 Man afkøler til -50°C 47,7 g afdai i forrige trin opnåede forbindelse i 500 ml tetrahydrofuran og tilsætter 185 ml 0,83M opløsning af natrium-bis-trimethylsilylamid i tetrahydrofuran. Man omrører 15 min. ved -50°C og hælder opløsningen i 500 ml IN saltsyre. Man omrører 15 min., vasker den vandige 10 fase med æther og derefter med methylenchlorid. Man sætter 20 g ammoniumchlorid til den vandige fase og derpå 25 ml koncentreret ammoniakvand. Man ekstraherer med methylenchlorid, fraskiller den organiske fase, tørrer den og inddamper den til tørhed under formindsket tryk. Efter chromatografi på silicagel. (eluerings-I5 middel: methylenchlorid, methanol og ammoniakvand (97:3:0,5) isolerer man. 19,5 g af den forventede forbindelse (trans-isomer), Rf=0,3, elueringsmiddel: methylenchlorid, methanol og ammoniakvand (95:5:05) og 5 g tilsvarende cis-isomer.
d) (3SR,4RSfl'SR)-3-phthalimido-4-fluormethyl-l- (l-phenylethy]J- 2 ^ 2-azetidinon.
Man opvarmer i 5 timer til tilbagesvaling 19,3 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 500 ml tetrahydrofuran med 20 g N-ethoxycarbonylphthalimid og 16 ml triethylamin. Man inddamper til tørhed, optager resten i ethanol, isafkøler, 25 frasuger krystallerne, vasker dem med ethanol og derefter med æther og isolerer 19 g forbindelse og derpå 6,5 g efter chromatografi af moder-ludene på silicagel, elueringsmiddel: benzen og acetone (9:1), Rf=0,3.
e) _ _ _(3SR, 4RS) -3-phthalimido-4-f luormethyl-2-azetidinon.
O ft
Man opvarmer til tilbagesvaling 25 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 400 ml acetonitril og 240 ml vand og tilsætter i løbet af 15 min. 40 g ammoniumpersulfat i 100 ml vand. Man fortsætter tilbagesvalingen i 2 timer 30 minutter, afkøler, mætter med natriumchlorid, dekanterer, ekstraherer den vandige
O C
fase med ethylacetat, tørrer de organiske faser og inddamper dem til tørhed. Efter chromatografi af resten på silicagel (elueringmiddel: methylenchlorid og ethylacetat (75:25)) og
DK 164404B
- 59 - krystallisation af æther isolerer man 7,15 g af den forventede forbindelse. SMP 175-178°C.
£i_SYåE2£^i2£iå_Sl_X3§5i4RS)_-3-amino-4”fluorinethYl-2-azetidinon. Man sætter i løbet 5 min. 1,43 g hydrazinhydrat i 10 ml 5 methanol til en opløsning af 7,1 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 150 ml dioxan. Man omrører i 30 min. ved stuetemperatur og tilsætter 29 ml IN saltsyre. Man inddamper under formindsket tryk, optager i 200 ml methanol og opvarmer 1 time til 40°C. Man afdamper methanolet, optager i 200 ml vand, 10 filtrerer, inddamper filtratet under formindsket tryk til opnåelse af et rumfang på 100 ml, filtrerer igen og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i methanol, frasuger krystallerne, vasker dem med methanol og derefter med æther og isolerer 3,59 g af den forventede forbin-15 delse. SMP ca. 200°C (sønderdeling), Rf=0,2, elueringsmiddel: methylenchlorid, methanol og ammoniakvand (9:1:0,1).
EKSEMPEL 16: Man fremstiller et injektionspræparat efter følgende recept: 20 - (3SR,4RS).-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, syn-isomer ................................. 500 mg - vandigt tilsætningsstof .......................... 5 ml 25 EKSEMPEL 17: Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: -(3SR,4RS)-3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxy-methoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol- 5-yl)-2-azetidinon, syn-isomer ......................... 250 mg - tilsætningsstof til dannelse af en gelatinekapsel på .............................................. 400 mg
Farmakologisk undersøgelse
Aktivitet in vitro, metode med fortyndinger i væske- 35 formigt miljø.
Man fremstiller en række glas, hvor man fordeler samme mængde sterilt næringsmedium. Man fordeler i hvert glas voksende mængder af den forbindelse, som skal undersøges, og derefter - 60 -
DK 164404 B
podes hvert glas med en bakteriestamme. Efter inkubering i 24 eller 48 timer i varmeskab ved 37°C vurderes inhiberingen af væksten ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (M.I.C.), udtrykt 5 i yg/ml.
Der fås følgende resultat:
Forbindelse Forbindelse Forbindelse STAMMER iflg.ex.l iflg.ex.2 iflg.ex.3 10 24h 48h 24h 48h 24h 48h
Pseudomonas aeruginosa .$5 «$5 <5 5 10 1771 m
Escherichia/coli 1894 0,08 0,08 0,3 0,3 0,15 0,15 " " 078 0,3 0,3 0,6 0,6 0,3 0,3 15 " " TEM 0,6 1,2 10 10 10 10 " " 1507 E 0,3 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 " " DCO 1,2 1,2 2,5 2,5 0,6 1,2 " " DC2 0,6 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6
Salmonella, typfabmurium MZ 11 1,2 1,2 1,2 2,5 0,3 0,3 20 Klebsiella pneumonae 52145 1,2 2,5 2,5 2,5 1,2 1,2 " aeruginosa 1522 E 1,2 1,2 0,6 0,6 0,3 0,3
Enterobacter cloacae 1321 E 0,6 0,6 1,2 1,2 0,3 0,3
Serratia marcesceus 2532 20 20 20 >40 2,5 5
Proteu^ mirabilis A 235 0,15 0,15 0,6 1,2 0,6 0,6 25 Proteus vulgaris A 232 0,3 0,3 1,2 2,5 0,3 0,3
Providencia DU 48 0,6 0,6 1,2 1,2 0,3 0,6 1 35 - 61 -
DK 164404 B
Forbindelse Forbindelse Forbindelse STAMMER iflg.ex.4 iflg.ex.6 iflg.ex.7 24h 48h 24h 48h 24h 48h c Pseudomonas aeruginosa 2,5 5 0,6 0,6 1771 m
Escherichia Coli 1894 <0,04 <0,04 0,6 0,6 0,6 0,6 " " 078 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,6 " " TEM 0,6 1,2 0,6 0,6 1,2 1,2 " 1507 E 0,15 0,15 0,6 0,6 1,2 1,2 10 " " DCO 1,2 1,2 0,6 0,6 0,6 1,2 " " DC2 <0,04 <0,04 0,3 0,3 0,6 0,6
Salmonella thyphimurium MZ 11 1,2 1,2 0,6 0,6 0,6 0,6
Klebsiella pneumonae 52145 5 5 2,5 2,5 2,5 2,5 " aeruginosa 1522 E 1,2 1,2 0,6 0,6 1,2 1,2 15
Enterobacter cloacae 1321 E 1,2 1,2 0,3 0,6 2,5 2,5
Serratia marcesceus 2532 20 20 2,5 5 1,2 1,2
Proteus mirabilis A 235 0,3 0,3 0,15 0,15 0,15 0,15
Proteus vulgaris A 232 0,3 0,3 0,08 0,15 0,08 0,08
Providencia DU 48 2,5 2,5 0,6 0,6 0,6 0,6 20 -
Forbindelse STAMMER iflg.ex.il 25 24h 48h
Pseudomonas aeruginosa 1771 m
Escherichia. Coli 1894 <0,04 <0,04 " " 078 0,15 0,15 30 '* " TEM 0,6 0,6 " 1507 E 0,08 0,08 " DCO 0,6 0,6 " DC2 0,15 0,15
Salmonella typhimurium MZ 11 0,3 0,3 35 Klebsiella pneumonae 52145 1,2 1,2 " aeruginosa 1522 E 0,6 0,6
Enterobacter cloacae 1321 E 0,3 0,3
Serratia marcesceus 2532 10 10
Proteus mirabilis A 235 0,15 0,15
Proteus vulgaris A 232 0,15 0,15 - 62 -
DK 164404 B
Eksempel a: (35.45) -l-(((l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((4-fluormethyl--2-oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoethyliden)-- (amino) -oxycyclopropancarboxyl syre 5 Trin A; (35.45) 1(((-1-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluor-methyl-2-oxo-l-tetrazolyl-3-acetidinyl))-amino)-2-oxo-ethyliden)-amino)-oxy)-cyclopropancarboxylsyre-1,1--dimethylethylester 10 Man omrører indtil opløseliggørelse en blanding af 1,96 g 2- {1-tert. -butoxycarbonylcycloprop. -1-oxyimino) -2- (2-tri-tylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre, syn-isomer, beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.445.835, præparation 7, 30 ml vandfri acetone og 0,5 ml triethylamin. Man tilsætter 15 derpå 0,765 g tosylchlorid og omrører derefter i 10 minutter ved stuetemperatur. Man tilsætter endelig 0,93 g (3S, 4S)-3-amino-4-fluormethyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azeti-dinon i form af chlorhydrat i opløsning i 15 ml acetonitril indeholdende 1,5 ml triethylamin.
20
Efter 5 minutters omrøring ved stuetemperatur tilsætter man 0,4 ml ren eddikesyre. Man inddamper næsten til tørhed, optager i 100 ml ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 2 g af en 25 olie, som man renser ved chromatografi på silicagel; elue-ringsmiddel: methylenchlorid og methanol (95:5 tilsat 0,5% eddikesyre). Der fås 1,6 g harpiks, som man umiddelbart benytter i det næste trin. 1 2 3 4 5 6
Trin B: 2 (35.45) -l-({(l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((4-fluormethyl-2- 3 -oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoethyliden)- 4 -amino)-oxy)-cyclopropancarboxy1syre 5
Man omrører i 15 minutter ved stuetemperatur en blanding af 6 1,6 g af det i trin A opnåede produkt og 8 ml trifluoreddi- kesyre. Man inddamper til tørhed og optager reaktionsbian- - 63 -
DK 164404 B
dingen i 2 gange 20 ml acetonitril til eliminering af tri-fluoreddikesyre. Man tilsætter 15 ml 66%'s myresyre. Man omrører 30 minutter ved 40°C, lader genantage stuetemperatur, frafiltrerer triphenylcarbinol og inddamper filtratet 5 til kvart rumfang. Man chromatograferer på en harpikssøjle. Man eluerer med vand og derefter med en blanding af vand og methanol (8:2). Der fås 0,32 g produkt i form af en harpiks.
NMR-spektrum, 90 MHz i DMSO:
10 MHtUJ
i (c) (ti
<7 ^ V-H
)=L ^ConH L^-F
/y “t
c cl) ri J M
15 \> w ^ 'y&r* XI \
(a) 1,33 ppm Co^H
(b) 4,44 til 5,11 ppm (c) 5,62 til 5,76 ppm 20 (d) 6,83 ppm (e) 7,29 ppm (f) 9,32 ppm (dJ = 9 Hz)
Chlorhydratet af (3S,4S)-3-amino-4-fluormethyl-l-(lH-tetra-25 zol-5-yl)-2-azetidinon, som benyttes som udgangsmateriale i trin A, fremstilles som angivet i eksempel 11 i europæisk patentansøgning nr. EP 0 114 128 ud fra (3S,4S)-3-amino-4--fluormethyl-2-azetidinon. Dette azetidinon fremstilles som følger i form af chlorhydrat i henhold til fransk pa-30 tentansøgning nr. 84.00799:
Trin alpha: 4-fluormethyl-3-phthalimido-2-oxo-l-(1-phenylethyl)--azetidin 35 Man omrører i 10 minutter 96,6 ml af en vandig opløsning af hydrat af fluoracetaldehyd 0,797 M/l, 100 ml isafkølet vandig mættet opløsning af natriumchlorid og 9,8 ml R-(+)- - 64 -
DK 164404 B
-phenylethylamin. Man ekstraherer med 192 ml chloroform, tørrer og afkøler til -70°C under indifferent atmosfære.
Man indfører samtidig i løbet 15 minutter under opretholdelse af en temperatur på -50°C -2°C 16,8 g phthalimidoace-5 tylchlorid i 77 ml chloroform og 7,8 g triethylamin i 77 ml chloroform. Man opvarmer til stuetemperatur og lader henstå 1 time. Man tilsætter 46 ml af en vandig 10%'s natri-umbicarbonatopløsning og derpå 77 ml vand. Man omrører kraftigt, dekanterer, genekstraherer med methylenchlorid, 10 vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Resten chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af benzen og acetone (95:5). Der fås 10,3 g 3S,4S-isomer og 2,5 g 3R, 4R-isomer.
15
Analyse, molekylvagt 352,37
Beregnet: C% 68,2 H* 4,86 N% 7,95 F% 5,40 fundet (3S,4S-isomer): 68,4 4,9 8,0 5,3 fundet (3R,4R-isomer): 67,1 4,8 7,4 5,1 20 alphaD: 3S,4S-isomer = -29° -1,5° (c = 1%, CH^OH) 3R,4R-siomer = -50° -1,5° (c = 1%, CHC13).
Trin beta: 25 (3S,4S)-4-fluormethyl-3-phthalimido-2-oxo-l-azetidin
Man opvarmer til kogning 9,8 g (3S,4S)-isomer fremstillet ovenfor i 150 ml acetonitril og 96,5 ml vand og tilsætter derpå i løbet af 15 minutter 15,9 g ammoniumperoxydisulfat i 39 ml vand og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 mi-30 nutter. Efter afkøling mætter man reaktionsblandingen med natriumchlorid, dekanterer, vasker med mættet natriumchlo-ridopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med 100 ml opløsning indeholdende 20 g natriumthiosulfat pr. 100 ml natriumchloridmættet vand. Man 35 tørrer den organiske fase og inddamper til tørhed under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel, eluerer med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat - 65 -
DK 164404 B
(75:25) og får efter krystallisation af ether 2,33 af den forventede forbindelse. Smp. = 160+162°C.
alphaD = +7° -1° (c = 1%, CH30H).
5
Trin gamma:
Chlorhydrat af (3S,4S)-4-fluormethyl-3-amino-2-oxo-azetidin
Man blander 2f3 g af det i trin beta opnåede produkt og 2,3 10 ml dioxan og tilsætter i løbet af 20 minutter 26 ml af en opløsning, som er fremstillet af 1 ml hydrazinhydrat tilsat dioxan indtil 50 ml. Efter 45 minutter ved stuetemperatur tilsætter man 9,3 ml IN saltsyre. Man omrører 16 timer ved stuetemperatur under indifferent atmosfære, inddamper til 15 tørhed under formindsket tryk, optager i vandfrit ethanol, inddamper til tørhed, opløser resten i et minimum af methanol, tilsætter atter ethanol og inddamper til tørhed. Man opløser resten i et minimum af methanol under tilbagesvaling, isafkøler, udriver og skyller med koldt methanol og 20 derpå ether. Der fås i flere udbytter 1,1 g af det forventede prdukt. Smp. over 220°C (sønderdeling).
Analyse: C^HgO^ClF = 154,57
Beregnet: C% 31,08 H% 5,22 N% 18,12 Cl% 22,24 F% 12,29 25 fundet: 32,1 5,2 17,0 20,8 11,4 alphaD = -25,5+ -1° (c = 1%, CH3OH).
Eksempel b: 30 ((3S,4S)-1-(((l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluormethyl- -2-oxo-l-tetrazolyl-3-acetidinyl))-amino)-2-oxoethyliden)--amino)-oxy)-cyclobutancarboxy1syre Trin A: (3S,4S)-1-(((l-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluorme-35 thyl-2-oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2-oxoethyliden )-amino)-oxy)-cyclobutancarboxylsyre-1,1-dimethylethyl-ester - 66 -
DK 164404 B
a) Man holder i 25 minutter ved 50 °C en blanding af 2,6 g (3S,4S)-a~(l-benzyltetrazol-5-yl)-3-tritylamino-4-fluorme-thyl-2-azetidinon, 50 ml acetonitril og 4,9 ml IN saltsyre.
Man destillerer til tørhed under vakuum, optager i acetoni- 5 tril og destillerer derpå atter til tørhed. Der fås en hvid krystallinsk rest, som man udriver med ether. Man suger fra og genopløser i 40 ml methanol (opløsning A).
b) Man indfører 400 mg palladium, 18% på aktivkul, i 10 ml 10 methanol og tilsætter derpå opløsning A. Man opvarmer til 40°C og omrører under hydrogengennembobling i 30 minutter.
Man frafiltrerer katalysatoren og destillerer til tørhed under formindsket tryk ved 40°C. Man optager resten i acetonitril og destillerer atter og tørrer derefter under for-15 mindsket tryk.
c) Man blander 2,8 g 2-(l-tert.-butoxycarbonylcyclobut-l--oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre, syn--isomer, beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.445.835, 20 præparation 6, 56 ml acetone og 0,7 ml triethylamin.
Man tilsætter efter opløsning 0,92 g tosylchlorid og omrører derefter 25 minutter ved stuetemperatur (opløsning C). 1 2 3 4 5 6 35 d) Man blander produktet fra b) ovenfor med 35 ml acetoni 2 tril og 2 ml triethylamin og tilsætter derefter på én gang 3 den ovenfor fremstillede opløsning C. Man omrører 2 timer 4 ved stuetemperatur, frafiltrerer uopløseligt materiale og 5 destillerer til tørhed under formindsket tryk.
6
Man chromatograferer det opnåede produkt på silicagel; elu-eringsmiddel: methylenchlorid og methanol (95:5 tilsat 0,5% eddikesyre) og får 3 g af det forventede produkt.
- 67 -
DK 164404 B
Trin B: ((3S,4S)-1-(((l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluormethyl-2--oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2-oxoethyliden)--(amino)-oxy)-cyclobutancarboxy1syre 5 Man omrører i 10 minutter ved stuetemperatur en blanding af 0,78 g af det i trin A fremstillede produkt i 2,5 g triflu-oreddikesyre og destillerer hurtigt ved 30°C under formindsket tryk.
10 Man optager i 5,5 ml 66%'s myresyre, opvarmer til 50°C og omrører i 15 minutter og lader derpå antage stuetemperatur i løbet af 30 minutter.
t
Man frasuger uopløseligt materiale og destillerer til tør-15 hed ved 30°C under formindsket tryk. Man optager i ethanol, inddamper til tørhed og får 0,5 g råprodukt, som man opløser i et minimum af fortyndet myresyre og filtrerer på harpiks under eluering med vand og derefter i rækkefølge med en vandig opløsning indeholdende 10%, 20%, 30%, 40% og 20 50% methanol.
Man inddamper til tørhed og får 0,29 g produkt, som man udriver med ether, hvorpå man suger fra efter 15 minutters forløb og tørrer under formindsket tryk.
25
Der fås 0,286 g af det forventede produkt. Smp. ca. 220°C.
Analyse: CX5HX6N9°5FS = 453,41
Beregnet: C% 39,73 H% 3,56 S% 7,07 30 fundet: 39,8 3,6 7,1 alpha^ = -33,5° -2° (c = 0,5% i methanol).
(3S,4S)-1-(l-benzyltetrazol-5-yl)-3-tritylamino-4-fluorme-35 thyl-2-azetidinon, der benyttes som udgangsmateriale i trin A, fremstilles som angivet i eksempel 11 i europæisk patentansøgning EP 0 114 128 ud fra (3S,4S)-3-amino-4-fluor- - 68 -
DK 164404 B
methyl-2-azetidinon, hvis fremstilling er anført i eksempel a) ovenfor.
(35.45) -1-(l-benzyltetrazol-5-yl)-3-tritylamino-4-fluorme-5 thyl-2-azetidinon har følgende fysisk-kemiske egenskaber:
Smp. = 146°C, alphazu = -41,5° -2° (c = 0,5% i CHC1.J.
D J
Eksempel c (35.45) -l-((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((4-fluormethyl-2--oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2-oxoethyliden)--amino)-oxy)-cyclopentancarboxylsyre
Trin A: (3Sf4S)-1-(((l-(2-tritylamin-4-thiazolyl)-2-((((4-fluorme- thyl-2-oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2-oxoethyli-15 den)-amino)-oxy)-cyclopentancarboxylsyre-1,1-dimethyl-ethylester
Man går frem som i trin A som i eksempel b) ud fra 1,04 g (35.45) -1-(l-benzyltetrazol-5-yl)-3-tritylamino-4-fluorme-thyl-2-azetidinon og 1,2 g 2-(l-tert.-butoxycarbonylcyclo- 20 pent-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-y1)-eddikesyreester, syn-isomer, beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.445.835, præparation 9.
Der fås 0,92 g af det forventede produkt.
25
Trin B: (35.45) -1-(((-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((4-fluormethyl-2--oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2-oxoethyliden)--amino)-oxy)-cyclopentancarboxylsyre 30 Man går frem som i trin B i eksempel b) ud fra 0,9 g af det i trin A ovenfor fremstillede produkt. Der fås endelig 0,308 g af det forventede produkt. Smp. ca. 220°C.
NMR-spektrum: 90 MHz i DMSO: 35
DK 164404 B
- 69 - Å« Ι.Γ)l;' Ά;
,/V0"“fY
<J \s!,, T^" S/N W ri~tf «2« l«T^(<>) 10 (a) mellem 1,7 og 2,03 ppm (b) 4,62 til 5,13 ppm (c) 5,57 til 5,73 ppm (d) 6,75 ppm 15 (e) 7,3 ppm (f) 9,48 ppm (dJ = 9 Hz).
Eksempel d
Man fremstiller et injektionspræparat efter recepten: 20 - (3S,4S)-l-(((l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluor-methyl-2-oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino)-2--oxyethyliden)-amino)-oxy)-cyclobutancarboxylsyre 500 mg - vandigt tilsætningsstof ......................... 5 ml 25
Eksempel e
Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - (3S,4S)-l-(((l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(((4-fluor- 30 methyl-2-oxo-l-tetrazolyl-3-azetidinyl))-amino )-2- -oxoethyliden)-amino)-oxy)-cyclobutancarboxylsyre 250 mg tilsætningsstof til dannelse af en gelatinekapsel på .............................................. 400 mg 35 - 70 -
DK 164404 B
Farmakologisk undersøgelse af forbindelser ifølge eksempel a og b
Aktivitet in vitro, metode med fortyndinger i vandigt miljø 5 Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme mængde sterilt næringsmiljø. Man fordeler i hvert glas voksende mængder af den forbindelse, soam skal undersøges, og derpå podes hvert glas med en bakteriestamme. Efter inkubation i 24 eller 48 timer i varmeskab ved 37°C konstate-10 res inhiberingen af væksten ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) udtrykt i pg/ml. Der fås følgende resultater:
Stamme MIC i pg/ml 15
Forbindelse Forbindelse fra fra eksempel a eksempel b
Pse. aeruginosa 1771 5 2,5
Pse. aeruginosa 1771m 0,15 0,15 20 Pse. aeruginosa 9027 20 10 E. coli 1894 0,08 0,04 E. coli 078 0,04 0,15 E. coli TEM 0,15 0,15 E. coli 1507 E 0,08 0,15 25 E. coli DC O 0,15 0,15 E. coli DC 2 0,08 0,08 • Salm. thyphimurimum MZ11 0,15 0,3
Kle. pneumoniae 52145 0,08 0,15
Kle. aerogenes 1082 E 0,15 0,3 30 Kle. aerogenes 1522 E 0,3 0,3
Ent. cloacae P99 2,5 5
Ent. cloacae 1321 E 0,08 0,15
Serratia RG 2532 0,15 0,15
Pro. nurabilis A 235 0,04 0,02 35 Pro. vulgaris A 232 0,04 0,02
Porvidencia DU 48 0,08 0,15
DK 164404B
- 71 -
Pse = Pseudomonas E = Escherichia Salm = Salmonella Kle = Klebsiella 5 Ent = Enterobacter Pro = Proteus 10 15

Claims (6)

10. H 2 hvor R' betegner et hydrogenatom eller alkenyl eller cyc-loalkyl eller en ligekaedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en el-15 ler flere grupper, som vælges blandt fri, esterificeret eller til salt omdannet carboxygruppe, amino, mono- eller di-alkylamino, aryl, halogen, nitril, CONHSC^R"* hvor R" betegner alkyl, aryl eller amino, eller R' betegner en alkyl-carbony1gruppe eller arylcarbonylgruppe eller en phenyl-20 gruppe, R'^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt halogen, azido, hydroxyl, mercapto, aryl, amino, nitril, allylthio eller arylthio, som eventuelt er 25 oxyderet, acyl, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyl, carba-moyloxy, alkyl- eller dialkylcarbamoyloxy, eller R'^ betegner alkenyl eller alkynyl, som eventuelt er substitueret med en phenylgruppe eller med et eller flere halogenatomer, eller R'^ betegner en thioalkylgruppe, som even-30 tuelt er substitueret med carbamoyl, eller R'^ betegner en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen, CF^, amino, hydroxy, alkyl eller alkoxy, eller R'^ betegner en esterificeret carboxygruppe, en carbamoylgruppe eller en azidogruppe,
35 R'2 betegner tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl - 73 - DK 164404 B eller pyrrolyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt nitro, carboxy, CF^, nitril, halogen, sulfo, alkylsulfo, (CH2)nSC>3H, (CH2)nNHS03H, (CH2)nS02NH2, (CH^CC^H, hvor n betegner et 5 helt tal fra 1-4, idet forbindelserne har syn-isomeri, og idet den bølgede linie betegner, at forbindelserne kan foreligge i cis- eller trans-form, eller i form af en cis-trans-blanding, idet forbindelserne med formel (I1) foreligger i racemisk eller optisk aktiv form, eller salte 10 af forbindelserne med formlen (I1) med baser og syrer.
2. Forbindelser med formlen (I1) ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R' betegner et hydrogenatom, methyl, phenyl, difluormethyl, 1-methyl-1-carboxyethy1, 15 cyanmethyl, carboxymethyl eller (methylsulfony1)-carba-moylmethyl, R1^ betegner et hydrogenatom, methyl, fluormethyl, tri-fluormethyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, R'2 betegner lH-tetrazol-5-yl eller 1,3,4-triazol-2-yl, 20 eventuelt substitueret med trifluormethyl eller carboxymethyl .
3. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er følgende forbindelser: 25 - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)-amino)- -4methyl-l~(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetyl)--amino)-4-methy1-1-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis el- 30 ler trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-l-methyl)-ethoxy-iminoacetyl)-amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl )-2-azetidi--non, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, 35 - 3-((2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl)-amino)- -4-fluormethyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv, - 74 - DK 164404 B - 3-((2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-f luourmethoxyiininoacetyl) --amino)-4-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-2-azetidinon, cis eller trans, syn-isomer, racemisk eller optisk aktiv.
4. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I1) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formel (II): h2\ ΛΡ
10. I (II) S-N 0 \ Rap 15 cis eller trans, racemisk eller optisk aktiv, hvor enten R^p betegner R^, idet R^ har samme betydning som i krav 1, eller R^p betegner substituenten R^, hvor de reaktionsdygtige grupper er beskyttet, og hvor R2p enten betegner R2, idet R2 har den i krav 1 angivne betydning, eller R2p 20 betegner substituenten R2, hvor de reaktionsdygtige grupper er beskyttet, med en forbindelse med formlen (III): NHRb 25 \-/ CC^H (III) N S ORp 1 2 3 4 5 6 syn eller anti, hvor Rb betegner et hydrogenatom eller en 2 beskyttelssgruppe for aminogruppen, og Rp betegner en 3 beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen, eller Rp betegner 4 R, idet R har samme betydning som i krav 1, eller Rp 5 betegner en gruppe R, hvor de reaktionsdygtige grupper er 6 beskyttet, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) - 75 - DK 164404 B NHR'b ^CONIl· R-|P
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 4 til fremstilling af 2 forbindelserne med formel (If) ifølge krav 1, kende 3 tegnet ved, at man til iværksættelse af fremgangs 4 måden benytter en forbindelse med formel (II), hvor R^p 5 betegner hydrogen, methyl, fluormethyl, trifluormethyl, 6 ethoxycarbonyl eller carbamoyl, og R2p betegner lH-tetra- 7 zol-5-yl eller 1,3,4-triazol-2-yl, som eventuelt er substi 8 tueret med trifluormethyl eller carboxymethyl, og en 9 forbindelse med formel (III), hvor Rb betegner en beskyt 10 telsesgruppe for hydroxylgruppen, en methylgruppe, en 11 phenylgruppe, en difluormethylgruppe, en 1-methyl-1-car-boxyethylgruppe, en cyanmethylgruppe, en carboxymethyl-gruppe eller en methylsulfonylcarbamoylmethylgruppe. - 76 - DK 164404 B
5 N (IV) S 0 N\ 0RP \p syn eller anti, racemisk eller optisk aktiv, hvor Rp, R^p,
10 R2P og Rb har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man om fornødent og om ønsket underkaster en vilkårlig af følgende reaktioner i vilkårlig rækkefølge: a) bortskæring ved hydrolyse, hydrogenolyse ell'er ved indvirkning af thiourinstof af den eller de beskyttelses- 15 grupper, som Rb og Rp kan betegne, eller som Rp, R^p og R2p kan omfatte, b) esterificering eller omdannelse til salt af de carboxy- eller sulfogrupper, som Rp, R^p og R2p kan omfatte, 20. c) omdannelse til salt ved hjælp af en syre af amino-gruppen eller aminogrupperne, d) spaltning af molekylet til opnåelse af et optisk aktivt produkt. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
6. Lægemidler, kendetegnet ved, at det er forbindelser med formel (I*) ifølge krav 1-3 eller deres farmaceutisk acceptable salte. 5 10 15
DK007584A 1983-01-10 1984-01-09 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne DK164404C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300273 1983-01-10
FR8300273A FR2539128A1 (fr) 1983-01-10 1983-01-10 Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK7584D0 DK7584D0 (da) 1984-01-09
DK7584A DK7584A (da) 1984-07-11
DK164404B true DK164404B (da) 1992-06-22
DK164404C DK164404C (da) 1992-11-09

Family

ID=9284799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK007584A DK164404C (da) 1983-01-10 1984-01-09 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0114128B1 (da)
JP (2) JPS59130862A (da)
AT (1) ATE41661T1 (da)
CA (1) CA1244034A (da)
DE (1) DE3477382D1 (da)
DK (1) DK164404C (da)
ES (1) ES528742A0 (da)
FR (1) FR2539128A1 (da)
GR (1) GR79459B (da)
IE (1) IE56521B1 (da)
PT (1) PT77939B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0649696B2 (ja) * 1983-07-04 1994-06-29 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類
AU581180B2 (en) * 1983-08-26 1989-02-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones
JPH07108907B2 (ja) * 1984-06-25 1995-11-22 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体またはその塩
JPH075592B2 (ja) * 1984-06-25 1995-01-25 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩
FR2582308B1 (fr) * 1985-05-22 1987-10-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical tetrazolyle substitue par un radical organique clivable, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2585021B2 (fr) * 1985-07-18 1989-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidinone comportant, en position 1, un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR890700588A (ko) * 1987-02-11 1989-04-25 로버어트 에이 아미테이지 항생 물질로서 신규 N-1 치환된 β -락탐
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
KR890700586A (ko) * 1987-02-27 1989-04-25 로버어트 에이 아마테이지 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐
WO1989000569A1 (en) * 1987-07-22 1989-01-26 The Upjohn Company THERAPEUTICALLY USEFUL beta-LACTAMS
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
CN103012316B (zh) * 2012-11-29 2015-03-25 浙江工业大学 N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468874A (en) * 1967-04-10 1969-09-23 R & L Molecular Research Ltd 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids
US4186131A (en) * 1977-04-21 1980-01-29 Mead Johnson & Company Phenyltetrazolyloxy propanolamines
DE2946432A1 (de) * 1979-11-17 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrazolyloxycarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407046A1 (es) 1984-08-16
PT77939A (fr) 1984-02-01
DK7584A (da) 1984-07-11
DK164404C (da) 1992-11-09
JPH0480912B2 (da) 1992-12-21
GR79459B (da) 1984-10-30
IE840036L (en) 1984-07-10
DE3477382D1 (en) 1989-04-27
ATE41661T1 (de) 1989-04-15
EP0114128A1 (fr) 1984-07-25
JPS59130862A (ja) 1984-07-27
JPH03163076A (ja) 1991-07-15
IE56521B1 (en) 1991-08-28
FR2539128B1 (da) 1985-05-03
CA1244034A (fr) 1988-11-01
JPH0678336B2 (ja) 1994-10-05
DK7584D0 (da) 1984-01-09
PT77939B (fr) 1986-06-18
FR2539128A1 (fr) 1984-07-13
EP0114128B1 (fr) 1989-03-22
ES528742A0 (es) 1984-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69310475T2 (de) Benzokondensierte Lactame
DE69005286T2 (de) Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE68927620T2 (de) Benzodiazepin-Derivate
CA2637024C (en) Substituted imidazole derivatives, compositions, and methods of use as ptpase inhibitors
DE69212346T2 (de) Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
LU86611A1 (fr) 2-oxo-1-(((sulfonyl substitute)amino) -carbonyl) azetidines
NO329899B1 (no) Propionsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
DE60209341T2 (de) Cephem-verbindungen
GB2111482A (en) Azetidine medicaments
DK164404B (da) 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne
DD213919A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0073061A2 (de) Optisch einheitliche Beta-Lactame, deren Herstellung und Verwendung bei der Herstellung von antimikrobiell wirksamen Beta-Lactamen sowie Vorprodukte verwendbar zu deren Herstellung
WO2005118573A1 (en) Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors
DE69610145T2 (de) Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren
EP0096297A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
DE2936434A1 (de) Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische mittel sowie ihre therapeutische verwendung fuer die behandlung von infektionserkrankungen bei menschen und tieren
JP2026503035A (ja) 新規な可逆性ｄｐｐ１阻害剤及びその用途
LU85021A1 (fr) Derives de carbapeneme antibiotiques
FR2928150A1 (fr) Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
JP4149172B2 (ja) インテグリンと受容体との結合を阻害するカルボン酸誘導体
DE60130922T2 (de) Peptide mit inhibierender Aktivität zur Produktion von Stickstoffmonoxid
FR2553418A1 (fr) Derives d&#39;acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes
DD251131A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierter azacycloalkane bzw. azacycloalkene

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed