JPH075592B2 - 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なアゼチジノン誘導体およびその塩Info
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- JPH075592B2 JPH075592B2 JP59129171A JP12917184A JPH075592B2 JP H075592 B2 JPH075592 B2 JP H075592B2 JP 59129171 A JP59129171 A JP 59129171A JP 12917184 A JP12917184 A JP 12917184A JP H075592 B2 JPH075592 B2 JP H075592B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R1は、水素原子またはフッ素原子もしくはカル
バモイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
基を；R2は、保護されていてもよいアミノ基を；R3は、
ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、カルバモ
イルオキシ基で置換された低級アルキル基、置換されて
いてもよいシクロアルキル基で置換された低級アルキル
基、または、置換されていてもよい複素環式基で置換さ
れた低級アルキル基を；R4は、テトラゾリル基を；およ
び〜はシンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
であることを、それぞれ示す。」 で表わされる新規なアゼチジノン誘導体およびその塩に
関するものである。
バモイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
基を；R2は、保護されていてもよいアミノ基を；R3は、
ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、カルバモ
イルオキシ基で置換された低級アルキル基、置換されて
いてもよいシクロアルキル基で置換された低級アルキル
基、または、置換されていてもよい複素環式基で置換さ
れた低級アルキル基を；R4は、テトラゾリル基を；およ
び〜はシンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
であることを、それぞれ示す。」 で表わされる新規なアゼチジノン誘導体およびその塩に
関するものである。
［従来の技術］ 従来、抗菌剤として、アゼチジノン誘導体が開発されて
いるが、これらの化合物の抗菌作用も満足すべきもので
はなく、より有効な抗菌剤の開発が望まれている。
いるが、これらの化合物の抗菌作用も満足すべきもので
はなく、より有効な抗菌剤の開発が望まれている。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、従来のアゼチジノン誘導体に比してよ
り広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、グラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示し、特
に、従来のペニシリンおよびセファロスポリンによる耐
性菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに、低毒性
で、人および動物に対する医薬としてばかりでなく、そ
の中間体としても有用な新規化合物を提供することにあ
る。
り広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、グラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示し、特
に、従来のペニシリンおよびセファロスポリンによる耐
性菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに、低毒性
で、人および動物に対する医薬としてばかりでなく、そ
の中間体としても有用な新規化合物を提供することにあ
る。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、一般式［Ｉ］で表わされる化合物が本発明の目的に
合致することを見出し、本発明を完成するに至った。
果、一般式［Ｉ］で表わされる化合物が本発明の目的に
合致することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書において特にことわらない限り、低級ア
ルキルとは直鎖または分岐鎖状C1〜４アルキル、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
ど；低級アルキレンとしては、C1〜４アルキレン、たと
えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン
など；シクロアルキルとは、C3〜７シクロアルキル、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メチル
ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ナフチルメチ
ルなど；複素環式基とは、酸素、窒素および硫黄原子か
ら選択された少なくとも１つ以上の複素原子を含む複素
環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアトリアゾリ
ル、オキサトリアゾリル、インドリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピ
ラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリニル、トリアジニル、2,3−ジヒドロト
リアジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イ
ソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニ
ル、キノリル、イソキノリル、フェナジニル、1,3−ベ
ンゾジオキソラニル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、クマ
リニル、チエタニル、クロメニル、ナフチリジニル、ピ
リド［2,3−ｄ］ピリミジニル、チエノ［2,3−ｄ］ピリ
ミジニル、または式 （式中、R5は置換されていてもよいメチレン基を示
す。）で表わされる基など；およびハロゲン原子とは、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意
味する。
ルキルとは直鎖または分岐鎖状C1〜４アルキル、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
ど；低級アルキレンとしては、C1〜４アルキレン、たと
えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン
など；シクロアルキルとは、C3〜７シクロアルキル、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メチル
ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ナフチルメチ
ルなど；複素環式基とは、酸素、窒素および硫黄原子か
ら選択された少なくとも１つ以上の複素原子を含む複素
環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアトリアゾリ
ル、オキサトリアゾリル、インドリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピ
ラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリニル、トリアジニル、2,3−ジヒドロト
リアジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イ
ソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニ
ル、キノリル、イソキノリル、フェナジニル、1,3−ベ
ンゾジオキソラニル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、クマ
リニル、チエタニル、クロメニル、ナフチリジニル、ピ
リド［2,3−ｄ］ピリミジニル、チエノ［2,3−ｄ］ピリ
ミジニル、または式 （式中、R5は置換されていてもよいメチレン基を示
す。）で表わされる基など；およびハロゲン原子とは、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意
味する。
そして、種々の用語中に、例えば、低級アルキル、シク
ロアルキル、複素環（複素環基および複素環式基も同じ
意味）などの用語を有する場合も、特にことわらない限
り上述した意味を示す。
ロアルキル、複素環（複素環基および複素環式基も同じ
意味）などの用語を有する場合も、特にことわらない限
り上述した意味を示す。
以下、一般式［Ｉ］で表わされる化合物を詳細に説明す
る。
る。
R1における低級アルキル基としては前記したもの；フッ
素原子で置換された低級アルキルとしては、たとえば、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2
−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチルな
どのモノー、ジ−またはトリ−フルオロ低級アルキル
基；カルバモイルオキシ基で置換された低級アルキルと
しては、カルバモイルオキシメチル、２−カルバモイル
オキシエチルなどが挙げられる。
素原子で置換された低級アルキルとしては、たとえば、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2
−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチルな
どのモノー、ジ−またはトリ−フルオロ低級アルキル
基；カルバモイルオキシ基で置換された低級アルキルと
しては、カルバモイルオキシメチル、２−カルバモイル
オキシエチルなどが挙げられる。
R3におけるヒドロキシル基で置換された低級アルキル
基、カルバモイルオキシ基で置換された低級アルキル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換され
た低級アルキル基、または、置換されていてもよい複素
環式基で置換された低級アルキル基の低級アルキル基、
シクロアルキル基および複素環式基としては前記したも
のが挙げられる。また、シクロアルキルおよび複素環式
基の置換基としては、カルボキシル基、低級アルキル基
およびアルアルキル基が挙げられ、R3のシクロアルキル
および複素環式基は、これら１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
基、カルバモイルオキシ基で置換された低級アルキル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換され
た低級アルキル基、または、置換されていてもよい複素
環式基で置換された低級アルキル基の低級アルキル基、
シクロアルキル基および複素環式基としては前記したも
のが挙げられる。また、シクロアルキルおよび複素環式
基の置換基としては、カルボキシル基、低級アルキル基
およびアルアルキル基が挙げられ、R3のシクロアルキル
および複素環式基は、これら１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
R4のテトラゾリル基は、つぎに示すテトラゾールの両異
性体から導かれる基であり、本発明はそのいずれをも包
含する。
性体から導かれる基であり、本発明はそのいずれをも包
含する。
R2におけるアミノ基の保護基としては、通常、アミノ基
の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−ト
リブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、メシル、ベンゼンスルホニル、トシル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、アセチ
ル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２−シアノエトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメ
チルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、（ピリジン−１−オキシド−２−イル）メ
トキシカルボニル、２−フリルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチル−ｎ−プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシ
ニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−tert−ブチルベンゾイルなどの脱離しやすいア
シル基；トリチル、ジフェニルメチル、ベンジル、3,5
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキ
シベンジル、ベンジルオキシメチル、２−ニトロフェニ
ルチオ、2,4−ジニトロフェニルチオ、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２
−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロ
ロベンジリデン、（２−ヒドロキシナフタレン−１−イ
ル）メチレン、（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）
メチレン、１−エトキシカルボニル−１−プロペン−２
−イル、１−モルホリノカルボニル−１−プロペン−２
−イル、１−ジエチルアミノカルボニル−１−プロペン
−２−イル、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、３−
エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−
２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリデ
ン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデン、3,3−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデ
ンなどの脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−アルキル
シリル基などのアミノ基の保護基が挙げられる。
の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−ト
リブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、メシル、ベンゼンスルホニル、トシル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、アセチ
ル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２−シアノエトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメ
チルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、（ピリジン−１−オキシド−２−イル）メ
トキシカルボニル、２−フリルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチル−ｎ−プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシ
ニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−tert−ブチルベンゾイルなどの脱離しやすいア
シル基；トリチル、ジフェニルメチル、ベンジル、3,5
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキ
シベンジル、ベンジルオキシメチル、２−ニトロフェニ
ルチオ、2,4−ジニトロフェニルチオ、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２
−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロ
ロベンジリデン、（２−ヒドロキシナフタレン−１−イ
ル）メチレン、（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）
メチレン、１−エトキシカルボニル−１−プロペン−２
−イル、１−モルホリノカルボニル−１−プロペン−２
−イル、１−ジエチルアミノカルボニル−１−プロペン
−２−イル、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、３−
エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−
２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリデ
ン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデン、3,3−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデ
ンなどの脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−アルキル
シリル基などのアミノ基の保護基が挙げられる。
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常カルボ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、フェニル、４−ニトロ
フェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチル、
トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、４−ニトロベ
ンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−メ
タンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチ
ル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1−ジメチル−２−プ
ロペニル、1,1−ジメチル−ｎ−プロピル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、１−アセチルエチル、１−ピバロイルオキシエ
チル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、アセチル
チオメチル、ピバロイルチオメチル、１−アセチルチオ
エチル、１−ピバロイルチオエチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、フタ
リジル、２−フタリジリデンエチル、２−（６−クロロ
フタリジリデン）エチル、５−（５−フルオロフタリジ
リデン）エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）エ
チル、２−（６−メトキシフタリジリデン）エチル、５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル、５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル、５−ｎ−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イル、1,1,−ジメチル−２−プロペニル、
３−メチル−３−ブテニル、スクシンイミドメチル、１
−シクロプロピルエチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチル、（キノリン−１−
オキシド−２−イル）メチル、（ピリジン−１−オキシ
ド−２−イル）メチル、ビス（４−メトキシフェニル）
メチルなどの基が挙げられ、さらに四塩化チタンの如き
非金属化合物でカルボキシル基が保護されている場合並
びに特開昭46−7073号おらびオランダ国公開公報710525
9号に記載されているように、たとえば、ジメチルクロ
ロシランの如きシリル化合物でカルボキシル基が保護さ
れている場合などが挙げられる。
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、フェニル、４−ニトロ
フェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチル、
トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、４−ニトロベ
ンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−メ
タンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチ
ル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1−ジメチル−２−プ
ロペニル、1,1−ジメチル−ｎ−プロピル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、１−アセチルエチル、１−ピバロイルオキシエ
チル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、アセチル
チオメチル、ピバロイルチオメチル、１−アセチルチオ
エチル、１−ピバロイルチオエチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、フタ
リジル、２−フタリジリデンエチル、２−（６−クロロ
フタリジリデン）エチル、５−（５−フルオロフタリジ
リデン）エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）エ
チル、２−（６−メトキシフタリジリデン）エチル、５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル、５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル、５−ｎ−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イル、1,1,−ジメチル−２−プロペニル、
３−メチル−３−ブテニル、スクシンイミドメチル、１
−シクロプロピルエチル、メチルチオメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノメチル、（キノリン−１−
オキシド−２−イル）メチル、（ピリジン−１−オキシ
ド−２−イル）メチル、ビス（４−メトキシフェニル）
メチルなどの基が挙げられ、さらに四塩化チタンの如き
非金属化合物でカルボキシル基が保護されている場合並
びに特開昭46−7073号おらびオランダ国公開公報710525
9号に記載されているように、たとえば、ジメチルクロ
ロシランの如きシリル化合物でカルボキシル基が保護さ
れている場合などが挙げられる。
また、一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン
酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；スズとの塩；アン
モニウム塩；プロカイン；ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,N
−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン
酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；スズとの塩；アン
モニウム塩；プロカイン；ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,N
−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において、光学異性
体（D,LもしくはDL体またはＳもしくはＲ配置）、幾何
異性体（シス、トランスもしくはそれらの混合物または
シア、アンチもしくはそれらの混合物）および／または
互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明は
それらいずれをも包含するものであり、さらには一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩の水和物並びに種々の結晶
形をも包含するものである。
体（D,LもしくはDL体またはＳもしくはＲ配置）、幾何
異性体（シス、トランスもしくはそれらの混合物または
シア、アンチもしくはそれらの混合物）および／または
互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明は
それらいずれをも包含するものであり、さらには一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩の水和物並びに種々の結晶
形をも包含するものである。
本発明い一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供し得る。人および動
物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン系薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1mg〜200mg/kg/日（好ましくは約2mg〜100
mg/kg/日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよい。
び動物に経口的または非経口的に供し得る。人および動
物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン系薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1mg〜200mg/kg/日（好ましくは約2mg〜100
mg/kg/日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよい。
［発明の効果］ 次に、本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。
る。
1.抗菌力 グラム陽性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌に対する
最小発育阻止濃度（MIC:mcg/ml）について、日本化学療
法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）Vol.29 N
o.1 76〜79（1981）］に基づいて実験を行った。ハート
・インフュージョン・ブロース［Heart Infusion broth
（栄研化学社製）］で37℃、20時間培養した菌液を、薬
剤を含むハート・インフュージョン・アガー［Heart In
fusion agar（（栄研化学社製）］に接種し、37℃で20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもってMIC（mcg/ml）とした。
最小発育阻止濃度（MIC:mcg/ml）について、日本化学療
法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）Vol.29 N
o.1 76〜79（1981）］に基づいて実験を行った。ハート
・インフュージョン・ブロース［Heart Infusion broth
（栄研化学社製）］で37℃、20時間培養した菌液を、薬
剤を含むハート・インフュージョン・アガー［Heart In
fusion agar（（栄研化学社製）］に接種し、37℃で20
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもってMIC（mcg/ml）とした。
ただし、接種菌量は104個／プレート（106個/ml）とし
た。
た。
その結果を表−１に示す。
試験化合物 1.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（ピリジン−３−イル）メト
キシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 2.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（イミダゾール−５−イル）
メトキシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 3.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（ピリジン−２−イル）メト
キシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 4.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−ピリジニウムエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンのヨウ化水素酸
塩 5.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［２−（イミダゾール−１−イ
ル）エトキシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 6.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（フラン−２−イル）メトキ
シイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 7.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（シクロヘキシルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 8.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（シクロプロピルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 9.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−カルバモイルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 10.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 対照化合物（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−４−カルバ
モイルオキシメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン 2.急性毒性（LD50値） １〜10で示した化合物のマウス静脈注射によるLD50値は
いずれも1000mg/kg以上であった。
−イル）−（Ｚ）−２−［（ピリジン−３−イル）メト
キシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 2.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（イミダゾール−５−イル）
メトキシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 3.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（ピリジン−２−イル）メト
キシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 4.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−ピリジニウムエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンのヨウ化水素酸
塩 5.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［２−（イミダゾール−１−イ
ル）エトキシイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 6.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−［（フラン−２−イル）メトキ
シイミノ］アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 7.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（シクロヘキシルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 8.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（シクロプロピルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 9.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−カルバモイルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 10.（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン 対照化合物（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−４−カルバ
モイルオキシメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン 2.急性毒性（LD50値） １〜10で示した化合物のマウス静脈注射によるLD50値は
いずれも1000mg/kg以上であった。
以上の試験結果より、本発明化合物はグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有
し、優れた抗菌活性を示すことが明らかであり、人およ
び動物の細菌感染症の治療に極めて有用であることが理
解できる。
びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有
し、優れた抗菌活性を示すことが明らかであり、人およ
び動物の細菌感染症の治療に極めて有用であることが理
解できる。
つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法に
ついて説明する。
ついて説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法またはそれに準じた方
法によって製造することができ、たとえば、つぎに示す
方法によって製造することができる。
法によって製造することができ、たとえば、つぎに示す
方法によって製造することができる。
「式中、R1〜R4および〜は前記したと同様の意味を有
し、Ａは低級アルキレン基を、Ｘはハロゲン原子を、R6
は少なくとも１つ以上の窒素原子を有する複素環を、R
6aはR6より誘導される一価基を、R7はカルバモイルオキ
シ基を、TSはトシル基を、MSはメシル基をそれぞれ示
す。」 R6における少なくとも１つ以上の窒素原子を有する複素
環としては、前記した酸素、窒素および硫黄原子から選
択された少なくとも１つ以上の複素原子を含む複素環の
うち１つ以上の窒素原子を含む複素環を意味する。
し、Ａは低級アルキレン基を、Ｘはハロゲン原子を、R6
は少なくとも１つ以上の窒素原子を有する複素環を、R
6aはR6より誘導される一価基を、R7はカルバモイルオキ
シ基を、TSはトシル基を、MSはメシル基をそれぞれ示
す。」 R6における少なくとも１つ以上の窒素原子を有する複素
環としては、前記した酸素、窒素および硫黄原子から選
択された少なくとも１つ以上の複素原子を含む複素環の
うち１つ以上の窒素原子を含む複素環を意味する。
一般式［Ia］、［II］〜［IV］、［Va］、［Vb］および
［VI］〜［XIII］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物の塩と同様の塩基性基または酸性基における塩
が挙げられる。
［VI］〜［XIII］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物の塩と同様の塩基性基または酸性基における塩
が挙げられる。
一般式［II］の化合物の反応性誘導体としては、たとえ
ば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸
アミド、活性エステル、活性チオロエステル、酸アジ
ド、一般式［II］の化合物とビルスマイヤー試薬との反
応性誘導体などが挙げられる。さらに具体的には、酸ハ
ロゲン化物としては、たとえば、酸クロリド、酸ブロミ
ドなどが、混合酸無水物としては、たとえば炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノアルキルエステルとの混合酸無水物；酢酸、ピバリ
ン酸、吉草酸、トリクロロ酢酸などのハロゲンで置換さ
れていてもよい脂肪族カルボン酸との混合酸無水物；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスル
ホン酸との混合酸無水物；フェニルスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸との混合酸
無水物などが、活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−
アシルサッカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシ
ルシルピラゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、Ｎ−
アシルベンゾトリアゾール、N,N′−ジシクロヘキシル
−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アトルスルホンアミドなどが、
活性エステルとしては、たとえば、シアノメチルエステ
ル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェ
ニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステルなどのエステル;1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルなどが、活
性チオロエステルとしては、２−ベンゾチアゾリルチオ
ロエステルなどが、また、ビルスマイヤー試薬との反応
性誘導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどの酸アミドにホスゲン、塩化
チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、
五塩化リン、トリクロロメチル＝クロロホルメート、塩
化オキサリルなどのハロゲン化剤を反応させて得られる
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などがそれぞれ挙
げられる。
ば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸
アミド、活性エステル、活性チオロエステル、酸アジ
ド、一般式［II］の化合物とビルスマイヤー試薬との反
応性誘導体などが挙げられる。さらに具体的には、酸ハ
ロゲン化物としては、たとえば、酸クロリド、酸ブロミ
ドなどが、混合酸無水物としては、たとえば炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノアルキルエステルとの混合酸無水物；酢酸、ピバリ
ン酸、吉草酸、トリクロロ酢酸などのハロゲンで置換さ
れていてもよい脂肪族カルボン酸との混合酸無水物；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスル
ホン酸との混合酸無水物；フェニルスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸との混合酸
無水物などが、活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−
アシルサッカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシ
ルシルピラゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、Ｎ−
アシルベンゾトリアゾール、N,N′−ジシクロヘキシル
−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アトルスルホンアミドなどが、
活性エステルとしては、たとえば、シアノメチルエステ
ル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェ
ニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステルなどのエステル;1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルなどが、活
性チオロエステルとしては、２−ベンゾチアゾリルチオ
ロエステルなどが、また、ビルスマイヤー試薬との反応
性誘導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどの酸アミドにホスゲン、塩化
チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、
五塩化リン、トリクロロメチル＝クロロホルメート、塩
化オキサリルなどのハロゲン化剤を反応させて得られる
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などがそれぞれ挙
げられる。
また、一般式［III］の化合物の反応性誘導体として
は、たとえば、(CH3)3Si−、 (CH3)2[(CH3)2CH]Si−、(CH3O)3Si−、CH3(CH3O)2Si
−、(CH3)2(CH3O)Si−、などの有機シリル基、または(C
H3O)2P−、 などの有機リン基が反応部位であるH2N−に結合した化
合物など挙げられる。
は、たとえば、(CH3)3Si−、 (CH3)2[(CH3)2CH]Si−、(CH3O)3Si−、CH3(CH3O)2Si
−、(CH3)2(CH3O)Si−、などの有機シリル基、または(C
H3O)2P−、 などの有機リン基が反応部位であるH2N−に結合した化
合物など挙げられる。
つぎに、各製造法を詳細に説明する。
製造法１ 一般式［II］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体と一般式［III］の化合物もしくはその塩ま
たはそれらの反応性誘導体の反応（アシル化反応）は、
溶媒の存在下または不存在下に行われる。
応性誘導体と一般式［III］の化合物もしくはその塩ま
たはそれらの反応性誘導体の反応（アシル化反応）は、
溶媒の存在下または不存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、
tert−ブタノール、tert−アミルアルコール、エチレン
グリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；ピリジン、
キノリンなどの第三級アミン類；ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられ、これ
らの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、
tert−ブタノール、tert−アミルアルコール、エチレン
グリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；ピリジン、
キノリンなどの第三級アミン類；ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられ、これ
らの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。
また、この反応は塩基の存在下で行うことができる。使
用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリなどの無
機塩化；トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−ジアザビ
シクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセン−７などの有機塩基が挙げられる。さら
に、この反応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシ
ドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うこともでき
る。
用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリなどの無
機塩化；トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−ジアザビ
シクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセン−７などの有機塩基が挙げられる。さら
に、この反応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシ
ドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うこともでき
る。
一般式［II］の化合物を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合剤
としては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−アルホリノエチ
ルエルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３′−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド;N,N′
−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物;N
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン;2−
クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フルオロピリ
ジニウムメチルヨージドなどの２−ハロゲンピリジニウ
ム塩；トリフェニルホスフィン−2,2′−ジピリジルス
ルフィドなどが挙げられる。
る場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合剤
としては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−アルホリノエチ
ルエルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３′−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド;N,N′
−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物;N
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン;2−
クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フルオロピリ
ジニウムメチルヨージドなどの２−ハロゲンピリジニウ
ム塩；トリフェニルホスフィン−2,2′−ジピリジルス
ルフィドなどが挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−50〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常５分〜30時
間で反応は完結する。
−50〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常５分〜30時
間で反応は完結する。
そして、一般式［II］の化合物もしくはその塩またはそ
れらの反応性誘導体は、一般式［III］の化合物もしく
はその塩またはそれらの反応性誘導体に対して0.9倍モ
ル以上、好ましくは0.9〜1.5倍モル使用される。
れらの反応性誘導体は、一般式［III］の化合物もしく
はその塩またはそれらの反応性誘導体に対して0.9倍モ
ル以上、好ましくは0.9〜1.5倍モル使用される。
製造法２ 一般式［IV］の化合物またはその塩と一般式［Va］また
は［Vb］の化合物またはそれらの塩との反応は、溶媒の
存在下または不存在下に行われる。
は［Vb］の化合物またはそれらの塩との反応は、溶媒の
存在下または不存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。この反応は、塩
化の存在下に行うのが好ましく、使用される塩基として
は、具体的には製造法１で例示した無機またと有機塩基
のほかに、カリウム tert−ブトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコラート、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、
フェニルリチウムなどのアリールリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムトリメチルシリルアミド
などのリチウムアミドなどが挙げられる。
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。この反応は、塩
化の存在下に行うのが好ましく、使用される塩基として
は、具体的には製造法１で例示した無機またと有機塩基
のほかに、カリウム tert−ブトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコラート、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、
フェニルリチウムなどのアリールリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムトリメチルシリルアミド
などのリチウムアミドなどが挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−70〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常10分〜50時
間で反応は完結する。
−70〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常10分〜50時
間で反応は完結する。
そして、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、一般式
［IV］の化合物またはその塩に対して１〜10倍モル使用
される。
［IV］の化合物またはその塩に対して１〜10倍モル使用
される。
製造法３ 一般式［IV］の化合物またはその塩と一般式［VII］の
化合物またはその塩との反応（オキシム化反応）は、溶
媒の存在下に行われる。
化合物またはその塩との反応（オキシム化反応）は、溶
媒の存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示した溶媒が挙げられ、特に、メタノール、
エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、水などが好ましく、これらの溶媒を二種以上混合し
て使用してもよい。
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示した溶媒が挙げられ、特に、メタノール、
エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、水などが好ましく、これらの溶媒を二種以上混合し
て使用してもよい。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
10〜60℃で反応を行うのが好ましく、通常30分〜30時間
で反応は完結する。
10〜60℃で反応を行うのが好ましく、通常30分〜30時間
で反応は完結する。
そして、一般式［VII］の化合物またはその塩は、一般
式［VI］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好
ましくは１〜1.5倍モル使用される。
式［VI］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好
ましくは１〜1.5倍モル使用される。
製造法４ 一般式［VIII］の化合物またはその塩と一般式［IX］の
化合物またはその塩との反応は、溶媒の存在下または不
存在下に行われる。
化合物またはその塩との反応は、溶媒の存在下または不
存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示した溶媒が挙げられ、特に、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどが好ましく、これらの溶媒を二種以上混合
して使用してもよい。
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、製
造法１で例示した溶媒が挙げられ、特に、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどが好ましく、これらの溶媒を二種以上混合
して使用してもよい。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
０〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常１〜80時間で
反応は完結する。
０〜80℃で反応を行うのが好ましく、通常１〜80時間で
反応は完結する。
そして、一般式［IX］の化合物またはその塩は、一般式
［VIII］の化合物またはその塩に対して１〜数十倍モル
使用される。
［VIII］の化合物またはその塩に対して１〜数十倍モル
使用される。
製造法５ 一般式［Ｘ］の化合物またはその塩をトシル化またはメ
シル化して、一般式［XI］の化合物またはその塩に変換
した後、ついで、ハロゲン化剤を反応させて、一般式
［XII］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。
シル化して、一般式［XI］の化合物またはその塩に変換
した後、ついで、ハロゲン化剤を反応させて、一般式
［XII］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。
また、一般式［Ｘ］の化合物またはその塩は、たとえ
ば、クロロスルホニルイソシアネートなどの試薬によっ
て一般式［XIII］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。
ば、クロロスルホニルイソシアネートなどの試薬によっ
て一般式［XIII］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。
これらの反応は、特開昭58−189176号、同58−210061号
およびザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティクス（Th
e Jounal of Antibiotics）第XXXVI巻、第９号、第1201
〜1204頁（1983年）などに記載の方法に準じて行うこと
ができる。
およびザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティクス（Th
e Jounal of Antibiotics）第XXXVI巻、第９号、第1201
〜1204頁（1983年）などに記載の方法に準じて行うこと
ができる。
上記した各製造法によって得られる一般式［Ｉ］（一般
式［Ia］、［XII］および［XIII］を含む）の化合物ま
たはその塩は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒
抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
式［Ia］、［XII］および［XIII］を含む）の化合物ま
たはその塩は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒
抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
また、立体異性体が混在している場合は、必要に応じて
それぞれをカラムクロマトグラフィー、イオン対クロマ
トグラフィー、光学分割または再結晶などの通常の方法
により単離することができる。
それぞれをカラムクロマトグラフィー、イオン対クロマ
トグラフィー、光学分割または再結晶などの通常の方法
により単離することができる。
このようにして得られる一般式［Ｉ］（一般式［Ia］、
［XII］および［XIII］を含む）の化合物またはその塩
が、保護されたアミノ基のように保護基を有する場合に
は、必要に応じてその保護基を除去することができる。
該保護基を除去するには、その保護基の種類に応じて、
酸による方法、還元による方法、、酸化剤による方法、
イミノハロゲン化剤ついでイミノエーテル化剤を作用さ
せた後必要に応じて加水分解する方法、塩化による方
法、ヒドラジンによる方法またはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドによる方法など通常の脱離方法
を適宜選択すればよい。
［XII］および［XIII］を含む）の化合物またはその塩
が、保護されたアミノ基のように保護基を有する場合に
は、必要に応じてその保護基を除去することができる。
該保護基を除去するには、その保護基の種類に応じて、
酸による方法、還元による方法、、酸化剤による方法、
イミノハロゲン化剤ついでイミノエーテル化剤を作用さ
せた後必要に応じて加水分解する方法、塩化による方
法、ヒドラジンによる方法またはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドによる方法など通常の脱離方法
を適宜選択すればよい。
また、各製造法において得られる目的化合物をたとえ
ば、酸化、アシル基の変換またはアミノ基の導入もしく
は脱離などの通常の方法により別の本発明化合物に導く
こともできる。
ば、酸化、アシル基の変換またはアミノ基の導入もしく
は脱離などの通常の方法により別の本発明化合物に導く
こともできる。
また、一般式［Ｉ］の化合物の塩を得るには、反応系内
で塩の形で生成した場合は、それを通常の方法により単
離すればよく、また遊離の形で生成した場合は、通常の
方法により塩基または酸を用いて塩を生成させ、ついで
通常の方法により単離および精製すればよい。
で塩の形で生成した場合は、それを通常の方法により単
離すればよく、また遊離の形で生成した場合は、通常の
方法により塩基または酸を用いて塩を生成させ、ついで
通常の方法により単離および精製すればよい。
つぎに、各製造法の原料である一般式［II］および［II
I］の化合物もしくはそれらの塩またはそれらの反応性
誘導体、あるいは一般式［IV］、［Va］および［Vb］の
化合物またはそれらの塩は、自体公知の方法またはそれ
に準じた方法によって製造することができるが、たとえ
ば、つぎに示す方法などによっても製造することができ
る。
I］の化合物もしくはそれらの塩またはそれらの反応性
誘導体、あるいは一般式［IV］、［Va］および［Vb］の
化合物またはそれらの塩は、自体公知の方法またはそれ
に準じた方法によって製造することができるが、たとえ
ば、つぎに示す方法などによっても製造することができ
る。
「式中、R1〜R4、Ｘおよび〜は、それぞれ、前記したと
同等の意味を有し；R4aは、保護されていてもよいテト
ラゾリル基を；R3は、保護されたアミノ基を;Yは、脱離
し得る基を示す。」 R4aの保護されていてもよいテトラゾリル基の保護基と
しては、前述したカルボキシル基の保護基が、R3におけ
るアミノ保護基としては、前述したアミノ基の保護基が
挙げられ、Ｙの脱離し得る基としては、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基などが挙げられる。
同等の意味を有し；R4aは、保護されていてもよいテト
ラゾリル基を；R3は、保護されたアミノ基を;Yは、脱離
し得る基を示す。」 R4aの保護されていてもよいテトラゾリル基の保護基と
しては、前述したカルボキシル基の保護基が、R3におけ
るアミノ保護基としては、前述したアミノ基の保護基が
挙げられ、Ｙの脱離し得る基としては、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基などが挙げられる。
上記製造法ａ、ｂおよびｄは、前記した製造法２、３お
よび１と同様の条件で反応が実施され、製造法ｃは、一
般式［XVI］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、一般式［XVII］の化合物もしくはその塩
またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、
一般式［XVIII］の化合物またはその塩を製造すること
ができる。
よび１と同様の条件で反応が実施され、製造法ｃは、一
般式［XVI］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、一般式［XVII］の化合物もしくはその塩
またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、
一般式［XVIII］の化合物またはその塩を製造すること
ができる。
一般式［XVI］、［XVII］および［XVIII］の化合物の塩
としては、一般式［Ｉ］の化合物き塩で説明した塩基性
基または酸性基における塩が同様に挙げられる。
としては、一般式［Ｉ］の化合物き塩で説明した塩基性
基または酸性基における塩が同様に挙げられる。
一般式［XVI］の化合物の反応性誘導体としては、一般
式［II］の化合物の反応性誘導体において例示したと同
様の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸
アミド、活性エステル、活性チオロエステル、酸アジド
またはビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。
式［II］の化合物の反応性誘導体において例示したと同
様の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸
アミド、活性エステル、活性チオロエステル、酸アジド
またはビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。
一般式［XVII］の化合物の反応性誘導体としては、一般
式［III］の化合物の反応性誘導体において例示した有
機シリル基または有機リン基などが、反応部位であるH2
N−に結合した化合物などが挙げられる。
式［III］の化合物の反応性誘導体において例示した有
機シリル基または有機リン基などが、反応部位であるH2
N−に結合した化合物などが挙げられる。
この反応は、一般に溶媒の存在下に行われ、使用される
溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に
限定されないが、具体的には、前述の製造法１で例示し
た溶媒が挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使
用してもよい。
溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に
限定されないが、具体的には、前述の製造法１で例示し
た溶媒が挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使
用してもよい。
また、この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
使用される塩基してとしては、たとえば、前述の製造法
１で例示した塩基が挙げられる。
使用される塩基してとしては、たとえば、前述の製造法
１で例示した塩基が挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−50〜50℃で行うのが好ましく、通常、５分〜30時間で
反応は完結する。
−50〜50℃で行うのが好ましく、通常、５分〜30時間で
反応は完結する。
そして、一般式［XVI］の化合物もしくはその塩または
それらの反応性誘導体は、一般式［XVII］の化合物もし
くはその塩またはそれらの反応性誘導体に対し、0.9倍
モル以上、好ましくは0.9〜1.5倍モル使用される。
それらの反応性誘導体は、一般式［XVII］の化合物もし
くはその塩またはそれらの反応性誘導体に対し、0.9倍
モル以上、好ましくは0.9〜1.5倍モル使用される。
このようにして得られる一般式［XVIII］の化合物また
はその塩は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒抽
出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。また立体異性体が混在し
ている場合は、必要に応じてそれぞれをカラムクロマト
グラフィー、イオン対クロマトグラフィー、光学分割ま
たは再結晶などの通常の方法により単離することができ
る。
はその塩は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒抽
出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。また立体異性体が混在し
ている場合は、必要に応じてそれぞれをカラムクロマト
グラフィー、イオン対クロマトグラフィー、光学分割ま
たは再結晶などの通常の方法により単離することができ
る。
また、一般式［III］の化合物もしくはその塩またはそ
れらの反応性誘導体は、一般式［XVIII］の化合物また
はその塩を閉環させることにより製造することができ
る。
れらの反応性誘導体は、一般式［XVIII］の化合物また
はその塩を閉環させることにより製造することができ
る。
この反応は、一般に溶媒の存在下に行われ、使用される
溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に
限定されないが、具体的には製造法１で例示した溶媒が
挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用しても
よい。
溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に
限定されないが、具体的には製造法１で例示した溶媒が
挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用しても
よい。
また、この反応は、必要に応じて、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリまたは
酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリなど
の無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,
N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタンまたは1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデセン−７などの有機塩基；またはテ
トラブチルアンモニウムブロミドまたは硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下
に行われる。
水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリまたは
酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリなど
の無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,
N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタンまたは1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデセン−７などの有機塩基；またはテ
トラブチルアンモニウムブロミドまたは硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下
に行われる。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、−20〜
100℃で行うのが好ましく、通常５分〜５時間で反応は
完結する。
100℃で行うのが好ましく、通常５分〜５時間で反応は
完結する。
また、一般式［XVIII］の化合物またはその塩において
Ｙがヒドロキシル基である場合は、これにアゾジカルボ
ン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルの
存在下に、PPh3、P(OPh)3、(PhO)2PPh、(PhO)PPh2、(CH
3O)3P、 （Phはフェニル基を示す。）などのホスフィン類を添加
して反応させるのが好ましい。ホスフィン類の添加量
は、一般式［XVIII］の化合物またはその塩に対して等
モル以上である。この場合、反応は通常、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリルなどの有機溶媒中で行われる。
Ｙがヒドロキシル基である場合は、これにアゾジカルボ
ン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルの
存在下に、PPh3、P(OPh)3、(PhO)2PPh、(PhO)PPh2、(CH
3O)3P、 （Phはフェニル基を示す。）などのホスフィン類を添加
して反応させるのが好ましい。ホスフィン類の添加量
は、一般式［XVIII］の化合物またはその塩に対して等
モル以上である。この場合、反応は通常、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリルなどの有機溶媒中で行われる。
反応温度および反応時間は、−40〜100℃で10分〜24時
間、好ましくは、−20〜50℃で30分〜６時間である。
間、好ましくは、−20〜50℃で30分〜６時間である。
さらに、R1がフッ素原子もしくはカルバモイルオキシ基
で置換されていてもよい低級アルキル基である一般式
［III］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性
誘導体は、前述した製造法５に準じて製造することもで
きる。
で置換されていてもよい低級アルキル基である一般式
［III］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性
誘導体は、前述した製造法５に準じて製造することもで
きる。
［実施例］ 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ （１）（2S,3R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸28gを塩化メチレン280mlに溶解
させ、Ｎ−メチルモルホリン14.7mlを加えて−20℃に冷
却する。この溶液に、クロル炭酸エチル13.4mlを−20〜
−10℃に保ちながら滴下する。ついで、同温度で、１時
間反応させ、これに５−アミノ−1H−テトラゾール・１
水和物13.1gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解さ
せた溶液を滴下する。滴下終了後、反応液を20℃に昇温
させ、３時間反応させた後、水600mlおよび酢酸エチル1
00mlの混合溶媒中に投入する。攪拌下にこの溶液を炭酸
水素ナトリウムでpH7.0に調整した後、水層を分取す
る。ついで、攪拌下に水層を6N塩酸でpH2.0に調整した
後、析出晶を濾取し、乾燥させれば、融点189℃（分
解）を示す白色晶の（2S,3R）−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）酪酸アミド30g（収率82.1％）を得
る。
ノ−３−ヒドロキシ酪酸28gを塩化メチレン280mlに溶解
させ、Ｎ−メチルモルホリン14.7mlを加えて−20℃に冷
却する。この溶液に、クロル炭酸エチル13.4mlを−20〜
−10℃に保ちながら滴下する。ついで、同温度で、１時
間反応させ、これに５−アミノ−1H−テトラゾール・１
水和物13.1gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解さ
せた溶液を滴下する。滴下終了後、反応液を20℃に昇温
させ、３時間反応させた後、水600mlおよび酢酸エチル1
00mlの混合溶媒中に投入する。攪拌下にこの溶液を炭酸
水素ナトリウムでpH7.0に調整した後、水層を分取す
る。ついで、攪拌下に水層を6N塩酸でpH2.0に調整した
後、析出晶を濾取し、乾燥させれば、融点189℃（分
解）を示す白色晶の（2S,3R）−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）酪酸アミド30g（収率82.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1725,1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.18（d,J＝6.5Hz,3H）,1.44（s,
9H）,3.90〜4.39（m,2H）,5.06（bs,1H）,6.69（d,J＝8
Hz,1H）,12.09（s,1H） （２）（2S,3R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド10gをメタノール50mlおよびアセトン50m
lき混合溶媒に溶解させ、これにジフェニルジアゾメタ
ン8gを加えて室温で24時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル200mlお
よび水100mlの混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水100
mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（2S,3
R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ酪酸アミド12.6g（収率79.7％）を得
る。
9H）,3.90〜4.39（m,2H）,5.06（bs,1H）,6.69（d,J＝8
Hz,1H）,12.09（s,1H） （２）（2S,3R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド10gをメタノール50mlおよびアセトン50m
lき混合溶媒に溶解させ、これにジフェニルジアゾメタ
ン8gを加えて室温で24時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル200mlお
よび水100mlの混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水100
mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（2S,3
R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ酪酸アミド12.6g（収率79.7％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（d6−DMSO）δ値;1.18（d,J＝7Hz,3H）,1.35（s,9
H）,4.42〜4.60（m,3H）,5.95（d,J＝7Hz,1H）,7.00
（s,1H）,7.37（s,10H）,10.32（bs,1H） （３）（2S,3R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド16gを無水テト
ラヒドロフラン400mlに溶解させ、これにトリフェニル
ホスフィン12gを加えて氷冷する。この溶液にジエチル
アゾジカルボキシレート7.2mlを５〜10℃で15分間を要
して滴下した後、室温で３時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水50mlおよび酢
酸エチル100mlの混合溶媒に溶解させる。有機層を分取
し、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムが
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にベンゼン80mlを加えて不溶物を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；ベンゼン：酢酸
エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（（3S,4S）−
３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−メ
チル−２−アゼチジノン8g（収率52％）を得る。
H）,4.42〜4.60（m,3H）,5.95（d,J＝7Hz,1H）,7.00
（s,1H）,7.37（s,10H）,10.32（bs,1H） （３）（2S,3R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド16gを無水テト
ラヒドロフラン400mlに溶解させ、これにトリフェニル
ホスフィン12gを加えて氷冷する。この溶液にジエチル
アゾジカルボキシレート7.2mlを５〜10℃で15分間を要
して滴下した後、室温で３時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水50mlおよび酢
酸エチル100mlの混合溶媒に溶解させる。有機層を分取
し、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムが
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にベンゼン80mlを加えて不溶物を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；ベンゼン：酢酸
エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（（3S,4S）−
３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−メ
チル−２−アゼチジノン8g（収率52％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1780,1710 NMR（CDCl3）δ値;1.38〜1.45（m,12H）,4.08〜4.68
（m,2H）,5.76（d,J＝7Hz,1H）,7.08〜7.58（m,10H）,
7.69（s,1H） 参考例２ （１）（2S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸アミド1.5gおよび
ピリジン4.5mlを混合させ、−30℃に冷却した後、これ
に塩化メシル0.32mlを加えて氷冷下で１時間、20℃で１
時間攪拌下に反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を酢酸エチル30mlおよび水30mlの混
合溶媒に溶解させた後、2N塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水30mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去すれば、無定形の（2S）−２−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオ
ン酸アミド1.7g（収率96％）を得る。
（m,2H）,5.76（d,J＝7Hz,1H）,7.08〜7.58（m,10H）,
7.69（s,1H） 参考例２ （１）（2S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸アミド1.5gおよび
ピリジン4.5mlを混合させ、−30℃に冷却した後、これ
に塩化メシル0.32mlを加えて氷冷下で１時間、20℃で１
時間攪拌下に反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を酢酸エチル30mlおよび水30mlの混
合溶媒に溶解させた後、2N塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水30mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去すれば、無定形の（2S）−２−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオ
ン酸アミド1.7g（収率96％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;1.40（s,9H）,2.99（s,3H）,4.40〜
5.05（m,3H）,6.22（d,J＝7Hz,1H）,7.08（s,1H）,7.43
（s,10H）,10.0（bs,1H） （２）（１）で得られた（2S）−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン
酸アミド0.52gおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム0.04gを含む1,2−ジクロルエタン溶液5mlを炭
酸カリウム0.55g、水10mlおよび1,2−ジクロルエタン15
mlの混合液に還流下で加えて加熱還流下で25分間反応さ
せる。ついで、反応液を冷却し、塩化メチレン10mlで希
釈した後、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝15:1）で精製すれば、
無定形の（3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン0.25g（収率59.1％）を得
る。
5.05（m,3H）,6.22（d,J＝7Hz,1H）,7.08（s,1H）,7.43
（s,10H）,10.0（bs,1H） （２）（１）で得られた（2S）−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン
酸アミド0.52gおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム0.04gを含む1,2−ジクロルエタン溶液5mlを炭
酸カリウム0.55g、水10mlおよび1,2−ジクロルエタン15
mlの混合液に還流下で加えて加熱還流下で25分間反応さ
せる。ついで、反応液を冷却し、塩化メチレン10mlで希
釈した後、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝15:1）で精製すれば、
無定形の（3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン0.25g（収率59.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1780,1710 NMR（CDCl3）δ値;1.40（s,9H）,3.90〜4.15（m,2H）,
4.80（m,1H）,5.80（d,J＝8Hz,1H）,7.35（s,10H）,7.8
1（s,1H） 参考例３ （3S,4S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（１−ビフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−メチル−２−アゼチジノン4gをアニソール10
mlおよびトリフルオロ酢酸30mlの混合液に溶解させ、室
温で５時間反応させる。ついで減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合溶
媒に溶解させ、水層を分取する。さらに、水層を酢酸エ
チル10mlずつ10回洗浄した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチル10mlで処理すれば、融
点190〜193℃を示す白色晶の（3S,4S）−３−アミノ−
４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン0.6g（収率38.8％）を得る。
4.80（m,1H）,5.80（d,J＝8Hz,1H）,7.35（s,10H）,7.8
1（s,1H） 参考例３ （3S,4S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（１−ビフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−メチル−２−アゼチジノン4gをアニソール10
mlおよびトリフルオロ酢酸30mlの混合液に溶解させ、室
温で５時間反応させる。ついで減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合溶
媒に溶解させ、水層を分取する。さらに、水層を酢酸エ
チル10mlずつ10回洗浄した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチル10mlで処理すれば、融
点190〜193℃を示す白色晶の（3S,4S）−３−アミノ−
４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン0.6g（収率38.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1775 NMR（D2O−DCl）δ値;1.74（d,J＝7Hz,3H）,4.52〜4.92
（m,2H） ▲［α］20 D▼＝＋40.7°［Ｃ＝1,H2O（含等モル塩
酸）］ 参考例４ （１）（3S）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−［１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル］−２−アゼチジノン3gをアニソール30ml
に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸90mlを加えて同温
度で５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル20mlおよび氷水
20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。水層を分取し、これに酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。
水層に酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取し、先の有
機層と合する。この有機層を水20mlおよび飽和食塩水20
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エ
チル5mlおよびジエチルエーテル10mlの混合溶媒で処理
すれば、融点156〜157℃を示す白色晶の（3S）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン1.5g（収率70.8％）
を得る。
（m,2H） ▲［α］20 D▼＝＋40.7°［Ｃ＝1,H2O（含等モル塩
酸）］ 参考例４ （１）（3S）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−［１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル］−２−アゼチジノン3gをアニソール30ml
に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸90mlを加えて同温
度で５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル20mlおよび氷水
20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に
調整する。水層を分取し、これに酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。
水層に酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取し、先の有
機層と合する。この有機層を水20mlおよび飽和食塩水20
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エ
チル5mlおよびジエチルエーテル10mlの混合溶媒で処理
すれば、融点156〜157℃を示す白色晶の（3S）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン1.5g（収率70.8％）
を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1800,1780,1700 NMR（d6−DMSO）δ値;3.80〜4.30（m,2H）,5.00〜5.31
（m,3H）,7.56（s,5H）,8.40（d,J＝8Hz,1H） （２）（3S）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.7gをメタノール20mlに溶解させ、５％パラジウム−
炭素0.05gを加え、常温常圧で３時間水素添加する。つ
いで、触媒を濾別し、減圧下に濾液を濃縮乾固する。一
方、濾別した触媒は炭酸水素ナトリウム0.25gを水10ml
に溶解させた溶液で洗浄し、この洗浄液を先に濃縮乾固
して得られた濾液の残留物と合する。この溶液を2N塩酸
でpH4.5に調整し、室温で３時間、氷冷下で30分間攪拌
する。析出晶を濾取し、水2mlで洗浄した後乾燥させれ
ば、融点179〜180℃（分解）を示す白色晶の（3S）−３
−アミノ−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.27g（収率73％）を得る。
（m,3H）,7.56（s,5H）,8.40（d,J＝8Hz,1H） （２）（3S）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.7gをメタノール20mlに溶解させ、５％パラジウム−
炭素0.05gを加え、常温常圧で３時間水素添加する。つ
いで、触媒を濾別し、減圧下に濾液を濃縮乾固する。一
方、濾別した触媒は炭酸水素ナトリウム0.25gを水10ml
に溶解させた溶液で洗浄し、この洗浄液を先に濃縮乾固
して得られた濾液の残留物と合する。この溶液を2N塩酸
でpH4.5に調整し、室温で３時間、氷冷下で30分間攪拌
する。析出晶を濾取し、水2mlで洗浄した後乾燥させれ
ば、融点179〜180℃（分解）を示す白色晶の（3S）−３
−アミノ−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.27g（収率73％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1785,1765 NMR（D2O−DCl）δ値;4.23〜4.68（m,2H）,5.24（m,1
H） ▲［α］20 D▼＝−23.7°［Ｃ＝1,H2O（含等モル塩
酸）］ 参考例５ （１）（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−［２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラ
ゾール−５−イル］−４−メチル−２−アゼチジノン0.
75gを90％アセトニトリル水溶液15mlに溶解させ、室温
で硝酸セリウム（IV）アンモニウム4.3gを一度に加え、
同温度で１時間反応させる。ついで、酢酸エチル20mlお
よび飽和食塩水20mlを加えて、有機層を分取し、飽和食
塩水20mlずつで２回洗浄した後、水10mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸
エチル15mlを加え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を、飽和食塩水10mlで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をジチエルエーテル15
mlで処理すれば、融点147〜149℃を示す白色晶の（3S,4
R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン0.39g（収率73％）を得る。
H） ▲［α］20 D▼＝−23.7°［Ｃ＝1,H2O（含等モル塩
酸）］ 参考例５ （１）（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−［２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラ
ゾール−５−イル］−４−メチル−２−アゼチジノン0.
75gを90％アセトニトリル水溶液15mlに溶解させ、室温
で硝酸セリウム（IV）アンモニウム4.3gを一度に加え、
同温度で１時間反応させる。ついで、酢酸エチル20mlお
よび飽和食塩水20mlを加えて、有機層を分取し、飽和食
塩水20mlずつで２回洗浄した後、水10mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸
エチル15mlを加え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を、飽和食塩水10mlで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をジチエルエーテル15
mlで処理すれば、融点147〜149℃を示す白色晶の（3S,4
R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン0.39g（収率73％）を得る。
IR（THF）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1720 NMR（CD3COCD3）δ値;1.50（d,J＝6Hz,3H）,4.46（m,1
H）,5.15（s,2H）,5.35（m,1H）,7.40（s,5H）,7.60
（d,J＝7Hz,1H） （２）（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン2gをメタノール50mlに溶解させ、５
％パラジウム−炭素0.5gを加え、常温常圧で1.5時間水
素添加する。ついで、触媒を濾別し、これを炭酸水素ナ
トリウム0.83gを含む水溶液20mlで洗浄し、この洗浄液
を先の濾液と合する。この溶液に6N塩酸2mlを加えた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノ
ール30mlに加温しながら溶解させ、不溶物を濾去し、放
冷した後、析出晶を濾取すれば、融点196℃（分解）を
示す（3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの塩酸塩
1g（収率74.1％）を得る。
H）,5.15（s,2H）,5.35（m,1H）,7.40（s,5H）,7.60
（d,J＝7Hz,1H） （２）（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン2gをメタノール50mlに溶解させ、５
％パラジウム−炭素0.5gを加え、常温常圧で1.5時間水
素添加する。ついで、触媒を濾別し、これを炭酸水素ナ
トリウム0.83gを含む水溶液20mlで洗浄し、この洗浄液
を先の濾液と合する。この溶液に6N塩酸2mlを加えた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノ
ール30mlに加温しながら溶解させ、不溶物を濾去し、放
冷した後、析出晶を濾取すれば、融点196℃（分解）を
示す（3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの塩酸塩
1g（収率74.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1800,1780 NMR（D2O）δ値;1.72（d,J＝7Hz,3H）,4.46〜5.09（m,2
H） ▲［α］20 D▼＝−110°（Ｃ＝1,H2O） （３）（２）で得られた（3S,4R）−３−アミノ−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノンの塩酸塩0.5gをエタノール20mlに懸濁させ、
ピリジン0.3mlを加えて室温で５時間攪拌する。析出晶
を濾取し、乾燥させれば、融点192℃（分解）を示す（3
S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.34g（収率82.9
％）を得る。
H） ▲［α］20 D▼＝−110°（Ｃ＝1,H2O） （３）（２）で得られた（3S,4R）−３−アミノ−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノンの塩酸塩0.5gをエタノール20mlに懸濁させ、
ピリジン0.3mlを加えて室温で５時間攪拌する。析出晶
を濾取し、乾燥させれば、融点192℃（分解）を示す（3
S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.34g（収率82.9
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1810,1775 NMR（D2O−DCl）δ値;1.72（d,J＝7Hz,3H）,4.64〜5.09
（m,2H） 参考例６ （１）（2S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸280g、塩化メチレン2lおよびＮ
−メチルモルホリン124.5mlを混合させ、クロル炭酸エ
チル111mlを−20℃で15分を要して滴下し、−20〜−10
℃で1.5時間反応させる。ついで、これに５−アミノ−1
H−テトラゾール・１水和物125gをN,N−ジメチルホルム
アミド630mlに溶解させた溶液を−20℃で10分を要して
滴下した後、２時間を要して20℃に昇温させ、同温度で
一夜反応させる。ついで、反応液を水1.5l中へ投入し、
炭酸水素ナトリウム130gを分割添加して不溶物を溶解さ
せ、水層を分取する。この水層を塩化メチレン300mlで
洗浄し、攪拌下に6N塩酸でpH2.5に調整する。析出晶を
濾取し、水300mlおよびジエチルエーテル200mlで順次洗
浄して乾燥すれば、融点180〜205℃（分解）を示す（2
S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）酪酸ア
ミド289g（収率81.6％）を得る。
（m,2H） 参考例６ （１）（2S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸280g、塩化メチレン2lおよびＮ
−メチルモルホリン124.5mlを混合させ、クロル炭酸エ
チル111mlを−20℃で15分を要して滴下し、−20〜−10
℃で1.5時間反応させる。ついで、これに５−アミノ−1
H−テトラゾール・１水和物125gをN,N−ジメチルホルム
アミド630mlに溶解させた溶液を−20℃で10分を要して
滴下した後、２時間を要して20℃に昇温させ、同温度で
一夜反応させる。ついで、反応液を水1.5l中へ投入し、
炭酸水素ナトリウム130gを分割添加して不溶物を溶解さ
せ、水層を分取する。この水層を塩化メチレン300mlで
洗浄し、攪拌下に6N塩酸でpH2.5に調整する。析出晶を
濾取し、水300mlおよびジエチルエーテル200mlで順次洗
浄して乾燥すれば、融点180〜205℃（分解）を示す（2
S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）酪酸ア
ミド289g（収率81.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1685 NMR（d6−DMSO）δ値;1.20（d,J＝6Hz,3H）,3.80〜4.40
（m,2H）,5.10（s,2H）,7.40（s,5H）,7.65（d,J＝8Hz,
1H）,12.10（bs,1H） （２）（2S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド239gをN,N−ジメチルホルムアミド１
に溶解させ、これに10〜15℃で水素化ナトリウム（純度
50％）35.9gを７回に分けて加え、水素ガスの発生が止
むまで反応させる。ついで、反応液にヨウ化ナトリウム
112gおよび４−メトキシベンゼンジルクロリド129gを加
えて20〜30℃で1.5時間反応させた後、反応液を水2lお
よひ酢酸エチル１の混合溶媒中へ投入する。析出晶を
濾取し、水300mlおよびジエチルエーテル500mlで順次洗
浄して乾燥すれば、（2S,3S）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］酪酸
アミド（化合物ａ）および（2S,3S）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル］酪酸アミド（化合物ｂ）の混合物263g（収率79.9
％）を得る。この混合物中の化合物ａおよびｂの混合比
は、NMRより約4:1（a:b）であった。
（m,2H）,5.10（s,2H）,7.40（s,5H）,7.65（d,J＝8Hz,
1H）,12.10（bs,1H） （２）（2S,3S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド239gをN,N−ジメチルホルムアミド１
に溶解させ、これに10〜15℃で水素化ナトリウム（純度
50％）35.9gを７回に分けて加え、水素ガスの発生が止
むまで反応させる。ついで、反応液にヨウ化ナトリウム
112gおよび４−メトキシベンゼンジルクロリド129gを加
えて20〜30℃で1.5時間反応させた後、反応液を水2lお
よひ酢酸エチル１の混合溶媒中へ投入する。析出晶を
濾取し、水300mlおよびジエチルエーテル500mlで順次洗
浄して乾燥すれば、（2S,3S）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］酪酸
アミド（化合物ａ）および（2S,3S）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−
（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル］酪酸アミド（化合物ｂ）の混合物263g（収率79.9
％）を得る。この混合物中の化合物ａおよびｂの混合比
は、NMRより約4:1（a:b）であった。
つぎに、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホルム：アセ
トン＝20:1）で分離精製した。
（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホルム：アセ
トン＝20:1）で分離精製した。
各々の化合物の物性を以下に示す。
・化合物ａ 融点;126〜127℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.30（d,J＝7Hz,3H）,3.80（s,3
H）,4.00〜4.55（m,2H）,5.20（s,2H）,5.50（s,2H）,
6.96（d,J＝7Hz,2H）,7.35〜7.50（m,8H） ・化合物ｂ 融点;190〜191℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.17（d,J＝6Hz,3H）,3.81（s,3
H）,4.00〜4.40（m,2H）,5.18（s,2H）,5.90（s,2H）,
7.11（d,J＝8Hz,2H）,7.37〜7.60（m,8H） （３）（２）で得られた（2S,3S）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４
−メトキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］
酪酸アミドおよび（2S,3S）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メト
キシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イル］酪酸ア
ミドの混合物130g、トリフェニルホスフィン100gおよび
無水テトラヒドロフラン2lを混合させ、ジエチルアゾジ
カルボキシレート60.4mlを５〜７℃で１時間を要して滴
下した後、室温で１時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム400mlを
加え、析出物を濾去する。再び減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にトルエン500mlを加え、30分間攪拌す
る。析出物を濾取し、これにイソプロパノール700mlを
加え室温で１時間攪拌した後、析出晶を濾取して乾燥す
れば、融点124〜126℃を示す白色晶の（3S,4R）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］−４
−メチル２−アゼチジノン55g（収率44.4％）を得る。
H）,4.00〜4.55（m,2H）,5.20（s,2H）,5.50（s,2H）,
6.96（d,J＝7Hz,2H）,7.35〜7.50（m,8H） ・化合物ｂ 融点;190〜191℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.17（d,J＝6Hz,3H）,3.81（s,3
H）,4.00〜4.40（m,2H）,5.18（s,2H）,5.90（s,2H）,
7.11（d,J＝8Hz,2H）,7.37〜7.60（m,8H） （３）（２）で得られた（2S,3S）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４
−メトキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］
酪酸アミドおよび（2S,3S）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メト
キシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イル］酪酸ア
ミドの混合物130g、トリフェニルホスフィン100gおよび
無水テトラヒドロフラン2lを混合させ、ジエチルアゾジ
カルボキシレート60.4mlを５〜７℃で１時間を要して滴
下した後、室温で１時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム400mlを
加え、析出物を濾去する。再び減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にトルエン500mlを加え、30分間攪拌す
る。析出物を濾取し、これにイソプロパノール700mlを
加え室温で１時間攪拌した後、析出晶を濾取して乾燥す
れば、融点124〜126℃を示す白色晶の（3S,4R）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−イル］−４
−メチル２−アゼチジノン55g（収率44.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1790,1685 NMR（CDCl3）δ値;1.32（d,J＝6Hz,3H）,3.82（s,3H）,
4.54（m,1H）,5.10〜5.35（m,3H）,5.80〜5.95（m,3
H）,6.95（d,J＝8Hz,2H）,7.35（d,J＝8Hz,2H）,7.45
（5,5H） 減圧下に上で得られた濾液から溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製す
れば、（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−［１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラ
ゾール−５−イル］−４−メチル−２−アゼチジノン10
g（収率8.1％）および融点158〜159℃を示す（3S,4R）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−
（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル］−４−メチル−２−アゼチジノン（化合物ｃ）11g
（収率8.9％）を得る。
4.54（m,1H）,5.10〜5.35（m,3H）,5.80〜5.95（m,3
H）,6.95（d,J＝8Hz,2H）,7.35（d,J＝8Hz,2H）,7.45
（5,5H） 減圧下に上で得られた濾液から溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製す
れば、（3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−［１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラ
ゾール−５−イル］−４−メチル−２−アゼチジノン10
g（収率8.1％）および融点158〜159℃を示す（3S,4R）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−
（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル］−４−メチル−２−アゼチジノン（化合物ｃ）11g
（収率8.9％）を得る。
化合物ｃの物性を以下に示す。
IR（CHCl3）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1725 NMR（CDCl3）δ値;1.40（d,J＝6Hz,3H）,3.70（s,3H）,
4.50（m,1H）,5.14（s,2H）,5.31（m,1H）,5.60（s,2
H）,6.00（d,J＝9Hz,1H）,6.99（d,J＝8Hz,2H）,7.37〜
7.52（m,7H） 参考例７ （１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル50g、フッ化カリウム25g、クラウンエーテル
（18−クラウン−６）5.0gおよびアセトニトリル750ml
を混合させ、加熱還流下で10時間反応させる。ついで、
不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた
残留物をトルエン300mlおよび水300mlの混合溶媒に溶解
させ、有機層を分取する。この有機層を水200mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の４−フルオロ−
２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル10g（収率2
6.9％）を得る。
4.50（m,1H）,5.14（s,2H）,5.31（m,1H）,5.60（s,2
H）,6.00（d,J＝9Hz,1H）,6.99（d,J＝8Hz,2H）,7.37〜
7.52（m,7H） 参考例７ （１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル50g、フッ化カリウム25g、クラウンエーテル
（18−クラウン−６）5.0gおよびアセトニトリル750ml
を混合させ、加熱還流下で10時間反応させる。ついで、
不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた
残留物をトルエン300mlおよび水300mlの混合溶媒に溶解
させ、有機層を分取する。この有機層を水200mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の４−フルオロ−
２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル10g（収率2
6.9％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ1740,1725 NMR（CDCl3）δ値;3.84（s,3H）,4.10（s,3H）,4.96
（s,1H）,5.73（s,1H） （２）４−フルオロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチル20gをメタノール200mlに溶解させ、氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム1.18gを３回に分けて加え、同
温度で１時間反応させる。ついで、減圧下に反応液を約
70mlに濃縮し、これを酢酸エチル200mlおよび水200mlの
混合溶媒中に投入する。有機層を分取し、水100mlおよ
び飽和食塩水100mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製す
れば、油状の４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メト
キシイミノ酪酸メチル18.5g（収率91.6％）を得る。
（s,1H）,5.73（s,1H） （２）４−フルオロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチル20gをメタノール200mlに溶解させ、氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム1.18gを３回に分けて加え、同
温度で１時間反応させる。ついで、減圧下に反応液を約
70mlに濃縮し、これを酢酸エチル200mlおよび水200mlの
混合溶媒中に投入する。有機層を分取し、水100mlおよ
び飽和食塩水100mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製す
れば、油状の４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メト
キシイミノ酪酸メチル18.5g（収率91.6％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ1740 NMR（CDCl3）δ値;3.63（m,1H）,3.83（s,3H）,3.91
（s,3H）,4.03〜5.01（m,3H） （３）４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシイ
ミノ酪酸メチル18gをメタノール200mlに溶解させ、５％
パラジウム−炭素6gを加え、30℃、常圧で８時間水素添
加する。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をトルエン100mlに溶解させ、減圧
下に溶媒を留去し、この操作をあと２回繰り返して行
う。得られた油状物を塩化メチレン200mlに溶解させ、
ベンジルオキシカルボニルクロリド15.8mlを−20℃で５
分を要して滴下する。ついで、ピリジン8.9mlおよび塩
化メチレン10mlの溶液を−20〜−10℃で10分を要して滴
下し、氷冷下で１時間、さらに室温で１時間反応させ
る。ついで、反応液を水100ml中に投入し、2N塩酸でpH
2.0に調整した後、有機層を分取する。この有機槽を水1
00mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）
で精製すれば、融点90〜95℃を示す白色晶の２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ酪酸メチル14g（収率48.8％）を得る。
（s,3H）,4.03〜5.01（m,3H） （３）４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシイ
ミノ酪酸メチル18gをメタノール200mlに溶解させ、５％
パラジウム−炭素6gを加え、30℃、常圧で８時間水素添
加する。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をトルエン100mlに溶解させ、減圧
下に溶媒を留去し、この操作をあと２回繰り返して行
う。得られた油状物を塩化メチレン200mlに溶解させ、
ベンジルオキシカルボニルクロリド15.8mlを−20℃で５
分を要して滴下する。ついで、ピリジン8.9mlおよび塩
化メチレン10mlの溶液を−20〜−10℃で10分を要して滴
下し、氷冷下で１時間、さらに室温で１時間反応させ
る。ついで、反応液を水100ml中に投入し、2N塩酸でpH
2.0に調整した後、有機層を分取する。この有機槽を水1
00mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）
で精製すれば、融点90〜95℃を示す白色晶の２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ酪酸メチル14g（収率48.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1675 NMR（CDCl3）δ値;3.28（m,1H）,3.76（s,3H）,4.08
（m,1H）,4.36〜4.65（m,2H）,4.80（m,1H）,5.10（s,2
H）,5.72（d,J＝8Hz,1H）,7.32（s,5H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
（m,1H）,4.36〜4.65（m,2H）,4.80（m,1H）,5.10（s,2
H）,5.72（d,J＝8Hz,1H）,7.32（s,5H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸メチル 融点;110〜112℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1745,1675 NMR（CDCl3）δ値;3.59（d,J＝6Hz,2H）,3.61（s,3H）,
4.25（m,1H）,4.56（m,1H）,4.84〜5.07（m,3H）,6.14
（d,J＝9Hz,1H）,7.24（s,5H） （４）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フル
オロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル9.8gをアセトン50mlお
よび水15mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム
水溶液34.3mlを10〜15℃で30分を要して滴下し、同温度
で30分間反応させる。ついで、減圧下に反応液を半量に
濃縮し、水50mlを加えた後、ジエチルエーテル50mlで洗
浄する。この水溶液に酢酸エチル100mlを加え、6N塩酸
でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水
層を酢酸エチル50mlずつで２回抽出し、先の有機層と合
わせる。この有機層を飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をベンゼン50mlに溶解させ、40℃で
２時間攪拌した後、この溶液を徐々に15℃まで冷却して
析出晶を濾取すれば、融点109〜111℃を示す白色晶のDL
−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸4.7g（収率50.5％）を
得る。
３−ヒドロキシ酪酸メチル 融点;110〜112℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1745,1675 NMR（CDCl3）δ値;3.59（d,J＝6Hz,2H）,3.61（s,3H）,
4.25（m,1H）,4.56（m,1H）,4.84〜5.07（m,3H）,6.14
（d,J＝9Hz,1H）,7.24（s,5H） （４）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フル
オロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル9.8gをアセトン50mlお
よび水15mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム
水溶液34.3mlを10〜15℃で30分を要して滴下し、同温度
で30分間反応させる。ついで、減圧下に反応液を半量に
濃縮し、水50mlを加えた後、ジエチルエーテル50mlで洗
浄する。この水溶液に酢酸エチル100mlを加え、6N塩酸
でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水
層を酢酸エチル50mlずつで２回抽出し、先の有機層と合
わせる。この有機層を飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をベンゼン50mlに溶解させ、40℃で
２時間攪拌した後、この溶液を徐々に15℃まで冷却して
析出晶を濾取すれば、融点109〜111℃を示す白色晶のDL
−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸4.7g（収率50.5％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720（sh）,1690 NMR（d6−DMSO）δ値;4.32〜4.82（m,4H）,4.80（m,1
H）,5.07（s,2H）,6.99（d,J＝8Hz,1H）,7.34（s,5H） 減圧下に上で得られた濾液から溶媒を留去し、得られた
残留物をトルエン30mlで処理すれば、融点80〜82℃を示
す白色晶のDL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸3.1g（収率
33.3％）を得る。
H）,5.07（s,2H）,6.99（d,J＝8Hz,1H）,7.34（s,5H） 減圧下に上で得られた濾液から溶媒を留去し、得られた
残留物をトルエン30mlで処理すれば、融点80〜82℃を示
す白色晶のDL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸3.1g（収率
33.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1690 NMR（d6−DMSO）δ値;3.85〜4.90（m,5H）,5.07（s,2
H）,7.00（d,J＝8Hz,1H）,7.35（s,5H） 同様にして、次の化合物を得た。
H）,7.00（d,J＝8Hz,1H）,7.35（s,5H） 同様にして、次の化合物を得た。
・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1710 NMR（CDCl3）δ値;3.45（d,J＝6Hz,2H）,4.12〜4.65
（m,3H）,5.06（s,2H）,6.05（d,J＝8Hz,1H）,7.00（b
s,1H）,7.25（s,5H） （５）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸6gを塩化メチ
レン60mlに溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン2.5mlを加
えて−20℃に冷却する。この溶液にクロル炭酸エチル2.
2mlおよび塩化メチレン5mlの混合溶液を同温度で滴下
し、−20〜−10℃で１時間反応させる。ついで、これに
５−アミノ−1H−テトラゾール・１水和物2.74gをN,N−
ジメチルホルムアミド60mlに溶解させた溶液を−20℃で
滴下し、−10〜０℃で１時間、ついで、０〜10℃で１時
間、さらに20℃で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に水30mlおよび酢酸エチル60mlの
混合溶媒を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
0に調整した後、水層を分取する。この水層をジエチル
エーテル30mlで洗浄し、6N塩酸でpH2.0に調整した後、
析出晶を濾取して乾燥すれば、融点196〜198℃（分解）
を示す白色晶のDL−エトリロ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）酪酸アミド5.5g（収率
73.5％）を得る。
３−ヒドロキシ酪酸無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1710 NMR（CDCl3）δ値;3.45（d,J＝6Hz,2H）,4.12〜4.65
（m,3H）,5.06（s,2H）,6.05（d,J＝8Hz,1H）,7.00（b
s,1H）,7.25（s,5H） （５）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸6gを塩化メチ
レン60mlに溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン2.5mlを加
えて−20℃に冷却する。この溶液にクロル炭酸エチル2.
2mlおよび塩化メチレン5mlの混合溶液を同温度で滴下
し、−20〜−10℃で１時間反応させる。ついで、これに
５−アミノ−1H−テトラゾール・１水和物2.74gをN,N−
ジメチルホルムアミド60mlに溶解させた溶液を−20℃で
滴下し、−10〜０℃で１時間、ついで、０〜10℃で１時
間、さらに20℃で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に水30mlおよび酢酸エチル60mlの
混合溶媒を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
0に調整した後、水層を分取する。この水層をジエチル
エーテル30mlで洗浄し、6N塩酸でpH2.0に調整した後、
析出晶を濾取して乾燥すれば、融点196〜198℃（分解）
を示す白色晶のDL−エトリロ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）酪酸アミド5.5g（収率
73.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1685 NMR（d6−DMSO）δ値;3.67〜4.80（m,5H）,5.05（s,2
H）,6.97（d,J＝8Hz,1H）,7.34（s,5H）,12.00（bs,1
H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
H）,6.97（d,J＝8Hz,1H）,7.34（s,5H）,12.00（bs,1
H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
・DL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）酪酸アミド 融点;208〜211℃（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1690 NMR（d6−DMSO）δ値;3.80〜4.95（m,5H）,5.06（s,2
H）,5.60（bs,1H）,7.35（m,6H）,12.20（bs,1H） ・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）
酪酸アミド 融点;195〜197℃（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1710,1690,1660 NMR（d6−DMSO）δ値;3.70（d,J＝6Hz,2H）,4.12〜4.47
（m,2H）,4.65（m,1H）,5.14（s,2H）,5.75（bs,1H）,
7.25〜7.42（m,6H）,12.20（bs,1H） （６）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テト
ラゾール−５−イル）酪酸アミド5.5gをメタノール50ml
およびテトラヒドロフラン50mlの混合溶媒に溶解させ、
これにジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液（20％
W/V）25mlを加えて室温で24時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル10
0mlおよび水50mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（和光シリガゲルＣ−20
0,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1〜1:1）で精製す
れば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ
酪酸アミド7.0g（収率85.4％）を得る。
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）酪酸アミド 融点;208〜211℃（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1690 NMR（d6−DMSO）δ値;3.80〜4.95（m,5H）,5.06（s,2
H）,5.60（bs,1H）,7.35（m,6H）,12.20（bs,1H） ・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）
酪酸アミド 融点;195〜197℃（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1710,1690,1660 NMR（d6−DMSO）δ値;3.70（d,J＝6Hz,2H）,4.12〜4.47
（m,2H）,4.65（m,1H）,5.14（s,2H）,5.75（bs,1H）,
7.25〜7.42（m,6H）,12.20（bs,1H） （６）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−テト
ラゾール−５−イル）酪酸アミド5.5gをメタノール50ml
およびテトラヒドロフラン50mlの混合溶媒に溶解させ、
これにジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液（20％
W/V）25mlを加えて室温で24時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル10
0mlおよび水50mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（和光シリガゲルＣ−20
0,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1〜1:1）で精製す
れば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ
酪酸アミド7.0g（収率85.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;3.77〜4.80（m,5H）,4.91（s,2H）,
6.26（d,J＝9Hz,1H）,6.88（s,1H）,7.18（m,15H）,10.
36（bs,1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
6.26（d,J＝9Hz,1H）,6.88（s,1H）,7.18（m,15H）,10.
36（bs,1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
・DL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド 無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;3.76〜4.86（m,5H）,4.95（s,2H）,
6.26（d,J＝7Hz,1H）,6.94（s,1H）,7.25（m,15H）,10.
25（bs,1H） ・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド 無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;3.44（d,J＝6Hz,2H）,4.11〜4.70
（m,3H）,4.92（s,2H）,6.35（d,J＝8Hz,1H）,6.84（s,
1H）,7.12（m,15H）,10.40（bs,1H） 参考例８ （１）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルプロピ
オン酸12g、塩化メチレン84mlおよびＮ−メチルモルホ
リン4.6mlを混合させ、クロル炭酸エチル4.1mlを−30〜
−25℃で10分を要して滴下し、−20〜−15℃で1.5時間
反応させる。ついで、反応液に５−アミノ−1H−テトラ
ゾール・１水和物4.2g、N,N−ジメチルホルムアミド40m
lおよびモレキュラーシーブ ４Å 5gの混合物を室温
で１時間攪拌した溶液を滴下した後、徐々に−10℃に昇
温させ、同温度で２時間、ついで氷冷下で２時間、さら
に室温で一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル50ml、水50mlおよび炭酸水素ナ
トリウム4gを加えて溶解させ、水層を分取する。この槽
層をジエチルエーテル30mlで洗浄した後、6N塩酸でpH2.
0に調整する。析出晶を濾取し、水10mlおよびジエチル
エーテル20mlで順次洗浄して乾燥すれば，融点190〜194
℃（分解）を示す白色晶のDL−エリトロ−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）プ
ロピオン酸アミド10.5g（収率71.4％）を得る。
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド 無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;3.76〜4.86（m,5H）,4.95（s,2H）,
6.26（d,J＝7Hz,1H）,6.94（s,1H）,7.25（m,15H）,10.
25（bs,1H） ・２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド 無定形 IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 NMR（CDCl3）δ値;3.44（d,J＝6Hz,2H）,4.11〜4.70
（m,3H）,4.92（s,2H）,6.35（d,J＝8Hz,1H）,6.84（s,
1H）,7.12（m,15H）,10.40（bs,1H） 参考例８ （１）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルプロピ
オン酸12g、塩化メチレン84mlおよびＮ−メチルモルホ
リン4.6mlを混合させ、クロル炭酸エチル4.1mlを−30〜
−25℃で10分を要して滴下し、−20〜−15℃で1.5時間
反応させる。ついで、反応液に５−アミノ−1H−テトラ
ゾール・１水和物4.2g、N,N−ジメチルホルムアミド40m
lおよびモレキュラーシーブ ４Å 5gの混合物を室温
で１時間攪拌した溶液を滴下した後、徐々に−10℃に昇
温させ、同温度で２時間、ついで氷冷下で２時間、さら
に室温で一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル50ml、水50mlおよび炭酸水素ナ
トリウム4gを加えて溶解させ、水層を分取する。この槽
層をジエチルエーテル30mlで洗浄した後、6N塩酸でpH2.
0に調整する。析出晶を濾取し、水10mlおよびジエチル
エーテル20mlで順次洗浄して乾燥すれば，融点190〜194
℃（分解）を示す白色晶のDL−エリトロ−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）プ
ロピオン酸アミド10.5g（収率71.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1740,1710,1690 NMR（d6−DMSO）δ値;3.62（s,3H）,4.07〜4.86（m,3
H）,5.03（s,2H）,6.20（bs,1H）,7.24（s,5H）,7.72
（d,J＝9Hz,1H）,12.22（bs,1H） （２）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）プロピオン酸アミド48
g、メタノール250mlおよびテトラヒドロフラン250mlを
混合させ、ジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液
（20％W/V）270mlを加えて室温で24時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル500mlおよび水300mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を
分取し，飽和食塩水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1）で精製
すれば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニルプロピオン酸アミド49.3g（収率70.5％）
を得る。
H）,5.03（s,2H）,6.20（bs,1H）,7.24（s,5H）,7.72
（d,J＝9Hz,1H）,12.22（bs,1H） （２）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）プロピオン酸アミド48
g、メタノール250mlおよびテトラヒドロフラン250mlを
混合させ、ジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液
（20％W/V）270mlを加えて室温で24時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル500mlおよび水300mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を
分取し，飽和食塩水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1）で精製
すれば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニルプロピオン酸アミド49.3g（収率70.5％）
を得る。
NMR（CDCl3）δ値;3.50（s,3H）,4.42（m,2H）,4.90
（m,3H）6.40（d,J＝9Hz,1H）,6.82（s,1H）,7.16（m,1
5H）,10.29（bs,1H） 参考例９ （１）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸アミド40g、テトラヒドロフラン450mlお
よび水150mlを混合させ、水素化ホウ素ナトリウム8.6g
を氷冷下で30分を要して分割添加した後、室温で５時間
反応させる。ついで、6N塩酸でpH2.0に調整しながら、
反応液を酢酸エチル200mlおよび氷水500mlの混合溶媒に
加えた後、、有機層を分取する。さらに、水槽を酢酸エ
チル200mlで抽出し、先の有機層と合わせる。この有機
層を水150mlおよび飽和食塩水150mlで順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を酢酸エチル30mlおよびジエチル
エーテル90mlの混合溶媒で処理すれば、融点142〜144℃
を示すDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド26.7g（収
率70.5％）を得る。
（m,3H）6.40（d,J＝9Hz,1H）,6.82（s,1H）,7.16（m,1
5H）,10.29（bs,1H） 参考例９ （１）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸アミド40g、テトラヒドロフラン450mlお
よび水150mlを混合させ、水素化ホウ素ナトリウム8.6g
を氷冷下で30分を要して分割添加した後、室温で５時間
反応させる。ついで、6N塩酸でpH2.0に調整しながら、
反応液を酢酸エチル200mlおよび氷水500mlの混合溶媒に
加えた後、、有機層を分取する。さらに、水槽を酢酸エ
チル200mlで抽出し、先の有機層と合わせる。この有機
層を水150mlおよび飽和食塩水150mlで順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を酢酸エチル30mlおよびジエチル
エーテル90mlの混合溶媒で処理すれば、融点142〜144℃
を示すDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド26.7g（収
率70.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1700 NMR（d6−DMSO）δ値;3.37〜4.01（m,4H）,4.25〜4.60
m,2H）,4.89（s,2H）,6.27（d,J＝8Hz,1H）,6.89（s,1
H）,7.17（m,15H）,10.05（bs,1H） （２）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド0.5g、イ
ミダゾール0.08gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2ml
を混合させ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド0.18
gを氷冷下で加え、同温度で30分間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒中
に投入し、有機層を分取する。この有機層を水5mlおよ
び飽和食塩水5mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200,溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド0.5g（収率8
1.5％）を得る。
m,2H）,4.89（s,2H）,6.27（d,J＝8Hz,1H）,6.89（s,1
H）,7.17（m,15H）,10.05（bs,1H） （２）DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド0.5g、イ
ミダゾール0.08gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2ml
を混合させ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド0.18
gを氷冷下で加え、同温度で30分間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒中
に投入し、有機層を分取する。この有機層を水5mlおよ
び飽和食塩水5mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200,溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、無定形のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド0.5g（収率8
1.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1710 NMR（CDCl3）δ値;0.05（s,6H）,0.90（s,9H）,3.66〜
4.10（m,4H）,4.55（m,1H）,5.03（s,2H）,6.34（d,J＝
6Hz,2H）,6.95（s,1H）,7.27（s,15H） 参考例10 DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド3gをアセトニト
リル90mlに溶解させ、室温でｐ−トルエンスルホン酸0.
15g、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン0.55mlおよびレキュラ
ーシーブ ４Å 2gを加えて同温度で24時間反応させ
る。ついで、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混
合溶媒に溶解させ、有機層を分取し、飽和食塩水30mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムが乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝5:1）で精製すれば、無定形のDL−エリ
トロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ酪酸アミド2.5g（収率71.4g）を得る。
4.10（m,4H）,4.55（m,1H）,5.03（s,2H）,6.34（d,J＝
6Hz,2H）,6.95（s,1H）,7.27（s,15H） 参考例10 DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド3gをアセトニト
リル90mlに溶解させ、室温でｐ−トルエンスルホン酸0.
15g、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン0.55mlおよびレキュラ
ーシーブ ４Å 2gを加えて同温度で24時間反応させ
る。ついで、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混
合溶媒に溶解させ、有機層を分取し、飽和食塩水30mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムが乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝5:1）で精製すれば、無定形のDL−エリ
トロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ酪酸アミド2.5g（収率71.4g）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1720,1705 参考例11 DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド4.5gを無水アセ
トニトリル225mlに溶解させ、これにクロロスルホニル
イソシアナート1.02mlを無水アセトニトリル12mlに溶解
させた溶液を−40〜−35℃で２時間を要して滴下し、同
温度で30分間反応させる。ついで、反応液に亜硫酸ナト
リウム・７水和物4.5gを水120mlに溶解させた溶液を−4
0℃で一度に加えた後、室温まで昇温させる。これに塩
化ナトリウム15gを加えて塩析した後、有機層を分取
し、水層をさらにアセトニトリル50mlで抽出して先の有
機層と合わせる。この有機層を飽和食塩水50mlずつで２
回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム50gを加え、室温
で１時間攪拌する。不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留
去した後、得られた残留物を酢酸エチル10mlおよびジエ
チルエーテル10mlの混合溶媒で処理すれば、融点165〜1
68℃を示す白色晶のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−カルバモイルオキシ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ酪酸アミド3.2g（収率65.4％）を得る。
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド4.5gを無水アセ
トニトリル225mlに溶解させ、これにクロロスルホニル
イソシアナート1.02mlを無水アセトニトリル12mlに溶解
させた溶液を−40〜−35℃で２時間を要して滴下し、同
温度で30分間反応させる。ついで、反応液に亜硫酸ナト
リウム・７水和物4.5gを水120mlに溶解させた溶液を−4
0℃で一度に加えた後、室温まで昇温させる。これに塩
化ナトリウム15gを加えて塩析した後、有機層を分取
し、水層をさらにアセトニトリル50mlで抽出して先の有
機層と合わせる。この有機層を飽和食塩水50mlずつで２
回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム50gを加え、室温
で１時間攪拌する。不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留
去した後、得られた残留物を酢酸エチル10mlおよびジエ
チルエーテル10mlの混合溶媒で処理すれば、融点165〜1
68℃を示す白色晶のDL−エリトロ−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−カルバモイルオキシ−Ｎ−（１
−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−ヒドロキシ酪酸アミド3.2g（収率65.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1705,1670 NMR（CDCl3）δ値;3.52〜4.64（m,5H）,4.89（s,2H）,
5.42（bs,2H）,6.42（d,J＝8Hz,1H）,6.83（s,1H）,6.9
2〜7.39（m,15H）,10.41（bs,1H） 参考例12 DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド5gを
無水テトラヒドロフラン200mlに溶解させ、−20℃でシ
エチルアゾジカルボキシレート2.3mlを加える。これに
トリフェニルホスフィン3.9gを無水テトラヒドロフラン
30mlに溶解させた溶液を−10〜０℃で10分を要して滴下
し、室温で２時間反応させる。反応液を−20℃に冷却
し、ジエチルアゾジカルボキシレート1.6mlを加え、さ
らに、トリフェニルホスフィン2.6gを無水テトラヒドロ
フラン20mlに溶解させた溶液を−10〜０℃で10分を要し
て滴下した後、室温で３時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をトルエン50mlに溶
解させ、再び減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、
融点162−163℃を示す白色晶のDL−シス−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフェニルメチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロメチル
−２−アゼチジノン2.6g（収率53.9％）を得る。
5.42（bs,2H）,6.42（d,J＝8Hz,1H）,6.83（s,1H）,6.9
2〜7.39（m,15H）,10.41（bs,1H） 参考例12 DL−エリトロ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド5gを
無水テトラヒドロフラン200mlに溶解させ、−20℃でシ
エチルアゾジカルボキシレート2.3mlを加える。これに
トリフェニルホスフィン3.9gを無水テトラヒドロフラン
30mlに溶解させた溶液を−10〜０℃で10分を要して滴下
し、室温で２時間反応させる。反応液を−20℃に冷却
し、ジエチルアゾジカルボキシレート1.6mlを加え、さ
らに、トリフェニルホスフィン2.6gを無水テトラヒドロ
フラン20mlに溶解させた溶液を−10〜０℃で10分を要し
て滴下した後、室温で３時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をトルエン50mlに溶
解させ、再び減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、
融点162−163℃を示す白色晶のDL−シス−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフェニルメチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロメチル
−２−アゼチジノン2.6g（収率53.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1790,1730 NMR（CDCl3）δ値;4.23（m,1H）,4.65〜4.90（m,1H）,
5.07（s,2H）,5.48（m,2H）,7.20（m,16H）7.60（s1H） 参考例13 DL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ
−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド2gを無
水N,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解させ、室温で
トリフェニルホスフィン1.04gを加える。さらに、ジエ
チルアゾジカルボキシレート0.63mlおよび無水N,N−ジ
メチルホルムアミド5mlの溶液を10分を要して滴下し、
室温で２時間反応させる。ついで、トリフェニルホスフ
ィン1.04gおよびジエチルアゾジカルボキシレート0.63m
lを加え、室温で３時間反応させた後、反応液を水200ml
および酢酸エチル100mlの混合溶媒中に投入する。有機
層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後，減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝50:1）で精製すれば、無定形のDL−トランス−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−フ
ルオロメチル−２−アゼチジノン0.7g（収率36.3％）を
得る。
5.07（s,2H）,5.48（m,2H）,7.20（m,16H）7.60（s1H） 参考例13 DL−トレオ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ
−（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アミド2gを無
水N,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解させ、室温で
トリフェニルホスフィン1.04gを加える。さらに、ジエ
チルアゾジカルボキシレート0.63mlおよび無水N,N−ジ
メチルホルムアミド5mlの溶液を10分を要して滴下し、
室温で２時間反応させる。ついで、トリフェニルホスフ
ィン1.04gおよびジエチルアゾジカルボキシレート0.63m
lを加え、室温で３時間反応させた後、反応液を水200ml
および酢酸エチル100mlの混合溶媒中に投入する。有機
層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後，減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝50:1）で精製すれば、無定形のDL−トランス−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−フ
ルオロメチル−２−アゼチジノン0.7g（収率36.3％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1785,1720 NMR（CDCl3）δ値;4.03〜4.50（m,2H）,4.61〜5.20（m,
4H）,6.06（d,J＝8Hz,1H）,7.26（m,15H）,7.60（s,1
H） 参考例14 参考例12と同様に反応を行い、表−２に示す化合物を得
た。
4H）,6.06（d,J＝8Hz,1H）,7.26（m,15H）,7.60（s,1
H） 参考例14 参考例12と同様に反応を行い、表−２に示す化合物を得
た。
参考例15 DL−シス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−
（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.21g、テトラヒドロフラン2ml
および酢酸0.1mlを混合させ、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオリド0.2gを氷冷下で加え、室温で２時間
反応させる。ついで、反応液を酢酸エチル10mlおよび水
5mlの混合溶媒中に投入し、有機層を分取し、この有機
層を水5mlおよび飽和食塩水5mlで順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1
0:1）で精製すれば、融点155〜158℃を示すDL−シス−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ヒ
ドロキシメチル−２−アゼチジノン0.05g（収率29.4
％）を得る。
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−
（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.21g、テトラヒドロフラン2ml
および酢酸0.1mlを混合させ、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオリド0.2gを氷冷下で加え、室温で２時間
反応させる。ついで、反応液を酢酸エチル10mlおよび水
5mlの混合溶媒中に投入し、有機層を分取し、この有機
層を水5mlおよび飽和食塩水5mlで順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1
0:1）で精製すれば、融点155〜158℃を示すDL−シス−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフ
ェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ヒ
ドロキシメチル−２−アゼチジノン0.05g（収率29.4
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1780,1720 参考例16 DL−シス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン1.6gをア
ニソール15mlに溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸45
mlを加えて、室温で30分間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル20
mlおよび氷水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7.0に調整する。水層を分取し、これに酢酸エチ
ル20mlを加え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を
分取する。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピ
ルエーテルで処理すれば、融点157〜158℃を示す白色晶
のDL−シス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.9g（収率85.7％）を得る。
（１−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン1.6gをア
ニソール15mlに溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸45
mlを加えて、室温で30分間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル20
mlおよび氷水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7.0に調整する。水層を分取し、これに酢酸エチ
ル20mlを加え、2N塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を
分取する。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピ
ルエーテルで処理すれば、融点157〜158℃を示す白色晶
のDL−シス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.9g（収率85.7％）を得る。
IR（THF）cm-1；νｃ＝ｏ1790,1725 NMR（d6−DMSO）δ値;4.42〜4.70（m,2H）,4.31〜5.62
（m,4H）,7.38（s,5H）,8.29（d,J＝9Hz,1H）,12.00（b
s,1H） 同様にして、表−３に示す化合物を得た。
（m,4H）,7.38（s,5H）,8.29（d,J＝9Hz,1H）,12.00（b
s,1H） 同様にして、表−３に示す化合物を得た。
参考例17 DL−シス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン1g、メタノール10mlおよび５％パラ
ジウム−炭素0.3gを混合させ、常温常圧で４時間水素添
加する。ついで、不要物を濾取し、これを炭酸水素ナト
リウム0.27gを水2mlに溶解させた溶液に加え、室温で30
分間攪拌する。不溶物を濾別し、これを水0.5mlずつで
２回洗浄し、この洗浄液を濾液と合わせる。この溶液を
6N塩酸でpH3.0に調整し、析出晶を濾取すれば、融点197
〜198℃（分解）を示すDL−シス−３−アミノ−４−フ
ルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン0.45g（収率77.6％）を得る。
フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン1g、メタノール10mlおよび５％パラ
ジウム−炭素0.3gを混合させ、常温常圧で４時間水素添
加する。ついで、不要物を濾取し、これを炭酸水素ナト
リウム0.27gを水2mlに溶解させた溶液に加え、室温で30
分間攪拌する。不溶物を濾別し、これを水0.5mlずつで
２回洗浄し、この洗浄液を濾液と合わせる。この溶液を
6N塩酸でpH3.0に調整し、析出晶を濾取すれば、融点197
〜198℃（分解）を示すDL−シス−３−アミノ−４−フ
ルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン0.45g（収率77.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1775 NMR（d6−DMSO＋DC1）δ値;4.58〜5.07（m,3H）,5.58
（m,3H） 参考例18 DL−トランス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.5g、メタノール10mlおよび５
％パラジウム−炭素0.2gを混合させ、常温常圧で６時間
水素添加する。ついで、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノール5mlで処理すれ
ば、融点161〜163℃（分解）を示すDL−トランス−３−
アミノ−４−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.25g（収率86％）を
得る。
（m,3H） 参考例18 DL−トランス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.5g、メタノール10mlおよび５
％パラジウム−炭素0.2gを混合させ、常温常圧で６時間
水素添加する。ついで、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノール5mlで処理すれ
ば、融点161〜163℃（分解）を示すDL−トランス−３−
アミノ−４−フルオロメチル−１−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.25g（収率86％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1770 NMR（d6−DMSO）δ値;4.11〜4.93（m,3H）,5.33（m,1
H）,8.50（bs,2H） 参考例19 参考例17と同様に反応を行い、表−４に示す化合物を得
た。
H）,8.50（bs,2H） 参考例19 参考例17と同様に反応を行い、表−４に示す化合物を得
た。
参考例20 （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5g、２−クロロ
メチルピリジン1.7g、粉砕した炭酸カリウム1.81gおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド20mlを混合させ、60〜70
℃で1.5時間反応させる。ついで、反応液を水20mlおよ
び酢酸エチル200mlの混合溶媒入に投入し、有機層を分
取する。有機層を水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をジエチルエーテル
40mlで処理すれば、融点124〜126℃を示す（Ｚ）−２−
（ピリジン−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル4.8g
（収率80.0％）を得る。
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5g、２−クロロ
メチルピリジン1.7g、粉砕した炭酸カリウム1.81gおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド20mlを混合させ、60〜70
℃で1.5時間反応させる。ついで、反応液を水20mlおよ
び酢酸エチル200mlの混合溶媒入に投入し、有機層を分
取する。有機層を水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をジエチルエーテル
40mlで処理すれば、融点124〜126℃を示す（Ｚ）−２−
（ピリジン−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル4.8g
（収率80.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1740 同様にして、表−５に示す化合物を得た。
参考例21 （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5gをN,N−ジメ
チルホルムアミド25mlに溶解させ、−30℃でカリウムte
rt−ブトキシド1.2gを加え、同温度で15分間攪拌する。
これに、シクロプロピルメチルブロミド2.2gを加えた
後、１時間を要して室温まで昇温させ、同温度で一夜反
応させる。ついで、反応液を水150mlおよび酢酸エチル1
00mlの混合溶媒中へ投入し、2N塩酸でpH3.0に調整す
る。有機層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（Ｚ）
−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−）酢酸エチル2.7g（収率4
8.3％）を得る。
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5gをN,N−ジメ
チルホルムアミド25mlに溶解させ、−30℃でカリウムte
rt−ブトキシド1.2gを加え、同温度で15分間攪拌する。
これに、シクロプロピルメチルブロミド2.2gを加えた
後、１時間を要して室温まで昇温させ、同温度で一夜反
応させる。ついで、反応液を水150mlおよび酢酸エチル1
00mlの混合溶媒中へ投入し、2N塩酸でpH3.0に調整す
る。有機層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、無定形の（Ｚ）
−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−）酢酸エチル2.7g（収率4
8.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1740 NMR（CDCL3）δ値;0.20〜0.60（m,4H）,1.0〜1.50（m,1
H）,1.30（t,J＝6Hz,3H）,4.00（d,J＝7Hz,2H）,4.26
（q,J＝6Hz,2H）,6.45（s,1H）,6.98（s,1H）,7.25（m,
15H） 同様にして、表−６に示す化合物を得た。
H）,1.30（t,J＝6Hz,3H）,4.00（d,J＝7Hz,2H）,4.26
（q,J＝6Hz,2H）,6.45（s,1H）,6.98（s,1H）,7.25（m,
15H） 同様にして、表−６に示す化合物を得た。
参考例22 （Ｚ）−２−（ピリジン−２−イル）メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル4g、2N水酸化ナトリウム水溶液7.5ml、ジオキサ
ン25mlおよびエタノール15mlを混合させ、50℃で１時間
反応させる。ついで、反応液を15℃まで冷却した後、析
出晶を濾取し、これを水30mlおよび酢酸エチル20mlの混
合溶媒に懸濁させ、2N塩酸でpHに調整し、室温で１時間
攪拌する。析出晶を濾取し、乾燥させれば、融点150℃
（分解）を示す白色晶の（Ｚ）−２−（ピリジン−２−
イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸2.28g（収率60％）を得る。
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル4g、2N水酸化ナトリウム水溶液7.5ml、ジオキサ
ン25mlおよびエタノール15mlを混合させ、50℃で１時間
反応させる。ついで、反応液を15℃まで冷却した後、析
出晶を濾取し、これを水30mlおよび酢酸エチル20mlの混
合溶媒に懸濁させ、2N塩酸でpHに調整し、室温で１時間
攪拌する。析出晶を濾取し、乾燥させれば、融点150℃
（分解）を示す白色晶の（Ｚ）−２−（ピリジン−２−
イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸2.28g（収率60％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1660（sh）,1610 NMR（d6−DMSO）δ値;5.29（s,2H）,5.58（bs,1H）,6.9
5（s,1H）,7.36（m,17H）,7.80（m,1H）,8.62（m,1H）,
8.85（bs,1H） 同様にして、表−７に示す化合物を得た。
5（s,1H）,7.36（m,17H）,7.80（m,1H）,8.62（m,1H）,
8.85（bs,1H） 同様にして、表−７に示す化合物を得た。
参考例23 （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチオゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチル2g、
アセトニトリル16mlおよびシクロヘキシルイソシアナー
ト1.26gを混合させ、室温で12時間反応させる。つい
で、反応液に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、有
機層を分取する。有機層を水100mlおよび飽和食塩水100
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムが乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝100:1）で精製すれば、融点103
〜105℃を示す（Ｚ）−２−シクロヘキシルカルバモイ
ルオキシイミノ−２−（２−メリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸ジフェニルメチル2.3g（収95.8％）を
得る。
ミノチオゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチル2g、
アセトニトリル16mlおよびシクロヘキシルイソシアナー
ト1.26gを混合させ、室温で12時間反応させる。つい
で、反応液に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、有
機層を分取する。有機層を水100mlおよび飽和食塩水100
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムが乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝100:1）で精製すれば、融点103
〜105℃を示す（Ｚ）−２−シクロヘキシルカルバモイ
ルオキシイミノ−２−（２−メリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸ジフェニルメチル2.3g（収95.8％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1750,1735 参考例24 （Ｚ）−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸ジフェニルメチル1.5g、塩化メチレン18ml、ニトロメ
タン18mlおよびアニソール1.8mlを混合させ、塩化アル
ミニウム1.4gをニトロメタン12mlに溶解させた溶液を氷
冷下で加え、５分間反応させる。この反応液を酢酸エチ
ル100mlで希釈した後、1N塩酸50mlおよび飽和食塩水50m
lずつで３回順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。えられた
残留物をジエチルエーテルで処理すれば、融点118〜119
℃を示す（Ｚ）−２−シクロヘキシルカルバモイルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸0.6g（収率52.2％）を得る。
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸ジフェニルメチル1.5g、塩化メチレン18ml、ニトロメ
タン18mlおよびアニソール1.8mlを混合させ、塩化アル
ミニウム1.4gをニトロメタン12mlに溶解させた溶液を氷
冷下で加え、５分間反応させる。この反応液を酢酸エチ
ル100mlで希釈した後、1N塩酸50mlおよび飽和食塩水50m
lずつで３回順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。えられた
残留物をジエチルエーテルで処理すれば、融点118〜119
℃を示す（Ｚ）−２−シクロヘキシルカルバモイルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸0.6g（収率52.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1750,1740 同様にして、表−８に示す化合物を得た。
参考例25 （１）Ｎ−ヒドロキシフタルイミド10g、２−ヒドロキ
シベンジルアルコール7.6gおよびトリフェニルホヒフィ
ン16gを無水テトラヒドロフラン300mlに溶解させ、ジエ
チルアゾジカルボキシレート9.7mlおよび無水テトラヒ
ドロフラン50mlの溶液を20〜25℃で30分間を要して滴下
した後、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン150mlを加
え、析出晶を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチル10mlおよびジエチルエーテル100m
lの混合溶媒で処理すれば、融点166〜168℃を示すＮ−
［（２−ヒドロキシフェニル）メトキシ］フタルイミド
2.5g（収率15.2％）を得る。
シベンジルアルコール7.6gおよびトリフェニルホヒフィ
ン16gを無水テトラヒドロフラン300mlに溶解させ、ジエ
チルアゾジカルボキシレート9.7mlおよび無水テトラヒ
ドロフラン50mlの溶液を20〜25℃で30分間を要して滴下
した後、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン150mlを加
え、析出晶を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチル10mlおよびジエチルエーテル100m
lの混合溶媒で処理すれば、融点166〜168℃を示すＮ−
［（２−ヒドロキシフェニル）メトキシ］フタルイミド
2.5g（収率15.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1780,1730 同様にして、表−９に示す化合物を得た。
参考例26 （１）（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5gをN,N
−ジメチルホルムアミド25mlに溶解させ、この溶液を−
40℃に冷却する。これにカリウムtert−ブトキシド1.2g
を加え、同温度で５分間反応させた後、２−フルオロエ
チルブロミド1.68gを加えて徐々に室温まで昇温させ、
同温度で２時間反応させる。ついで、反応液に酢酸エチ
ル100mlおよび水200mlの混合溶媒を加え、有機層を分取
する。この有機層を水200mlおよび飽和食塩水100mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、融点84〜85℃を
示す（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）イミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸エチル3.8g（収率69.1％）を得る。
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル5gをN,N
−ジメチルホルムアミド25mlに溶解させ、この溶液を−
40℃に冷却する。これにカリウムtert−ブトキシド1.2g
を加え、同温度で５分間反応させた後、２−フルオロエ
チルブロミド1.68gを加えて徐々に室温まで昇温させ、
同温度で２時間反応させる。ついで、反応液に酢酸エチ
ル100mlおよび水200mlの混合溶媒を加え、有機層を分取
する。この有機層を水200mlおよび飽和食塩水100mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、融点84〜85℃を
示す（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）イミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸エチル3.8g（収率69.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1740 NMR（CDCL3）δ値;1.30（t,J＝7Hz,3H）,4.1〜4.4（m,2
H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,4.6〜5.1（m,2H）,6.54（s,1
H）,7.04（s,1H）,7.28（m,15H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,4.6〜5.1（m,2H）,6.54（s,1
H）,7.04（s,1H）,7.28（m,15H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
・（Ｚ）−２−［（２−カルバモイルオキシエトキシ）
イミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸ジフェニルメチル 融点;130〜133℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1735,1710 NMR（d6−DMSO）δ値;4.15（m,4H）,6.52〜7.30（m,29
H）,8.70（bs,1H） （２）（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）イミ
ノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル3.2g、エタノール15ml、ジオキサン15ml
および2N水酸化ナトリウム水溶液6.36mlを混合させ、60
℃で１時間反応させた後、析出物を濾取し、酢酸エチル
15mlおよび水15mlの混合溶媒に懸濁させ、2N塩酸でpH2.
0に調整する。析出晶を濾取して乾燥すれば、融点140〜
142℃を示す（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）
イミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸2.80g（収率92.1％）を得る。
イミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸ジフェニルメチル 融点;130〜133℃ IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1735,1710 NMR（d6−DMSO）δ値;4.15（m,4H）,6.52〜7.30（m,29
H）,8.70（bs,1H） （２）（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）イミ
ノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル3.2g、エタノール15ml、ジオキサン15ml
および2N水酸化ナトリウム水溶液6.36mlを混合させ、60
℃で１時間反応させた後、析出物を濾取し、酢酸エチル
15mlおよび水15mlの混合溶媒に懸濁させ、2N塩酸でpH2.
0に調整する。析出晶を濾取して乾燥すれば、融点140〜
142℃を示す（Ｚ）−２−［（２−フルオロエトキシ）
イミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸2.80g（収率92.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1730 NMR（d6−DMSO）δ値;3.80〜4.30（m,2H）,4.30〜5.10
（m,2H）,5.40（bs,1H）,6.85（s,1H）,7.30（m,15H）,
8.77（bs,1H） 同様にして、表10に示す化合物を得た。
（m,2H）,5.40（bs,1H）,6.85（s,1H）,7.30（m,15H）,
8.77（bs,1H） 同様にして、表10に示す化合物を得た。
参考例27 （Ｚ）−２−［（２−カルバモイルオキシエトキシ）イ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸ジフェニルメチル1.5g、塩化メチレン30ml、ニ
トロメタン15mlおよびアニソール3mlを混合させ、塩化
アルミニウム1.46gをニトロメタン15mlに溶解させた溶
液を氷冷下で加え、同温度で５分間反応させる。つい
で、この反応液を水100mlおよび酢酸エチル150mlの混合
溶媒中に投入し、2N塩酸でpH1.5に調整する。有機層を
分取し、水100mlずつで２回および飽和食塩水100mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後，減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチル5mlおよ
びジエチルエーテル15mlの混合溶媒で処理すれば、融点
167〜168℃（分解）を示す（Ｚ）−２−［（２−カルバ
モイルオキシエトキシ）イミノ］−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸1.0g（収率88.5％）
を得る。
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸ジフェニルメチル1.5g、塩化メチレン30ml、ニ
トロメタン15mlおよびアニソール3mlを混合させ、塩化
アルミニウム1.46gをニトロメタン15mlに溶解させた溶
液を氷冷下で加え、同温度で５分間反応させる。つい
で、この反応液を水100mlおよび酢酸エチル150mlの混合
溶媒中に投入し、2N塩酸でpH1.5に調整する。有機層を
分取し、水100mlずつで２回および飽和食塩水100mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後，減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチル5mlおよ
びジエチルエーテル15mlの混合溶媒で処理すれば、融点
167〜168℃（分解）を示す（Ｚ）−２−［（２−カルバ
モイルオキシエトキシ）イミノ］−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸1.0g（収率88.5％）
を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1740,1720 NMR（d6−DMSO）δ値;4.14（m,4H）,6.59（bs,2H）,6.8
0（s,1H）,7.25（s,15H）,8.70（bs,1H） 実施例１ （3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.29gを、氷
冷下でN,N−ジメチルホルムアミド5mlおよびトリエチル
アミン0.24mlの混合液に溶解させ、モレキュラーシーブ
４Å1gを加え、ついで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物0.32g、（Ｚ）−２−［（１−tert−ブ
トキシカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイミ
ノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸1.0gおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.42gを加えて、室温で２時間反応させる。析出
物を濾去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
水15mlおよび酢酸エチル15mlの混合溶媒に溶解させ、2N
塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。この有
機層を水100mlおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5
0:1）で精製すれば、融点120〜126℃（分解）を示す白
色晶の（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−［（１−tert−
ブトキシカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−４−メチル−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.60g（収率47.6％）
を得る。
0（s,1H）,7.25（s,15H）,8.70（bs,1H） 実施例１ （3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.29gを、氷
冷下でN,N−ジメチルホルムアミド5mlおよびトリエチル
アミン0.24mlの混合液に溶解させ、モレキュラーシーブ
４Å1gを加え、ついで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物0.32g、（Ｚ）−２−［（１−tert−ブ
トキシカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイミ
ノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸1.0gおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.42gを加えて、室温で２時間反応させる。析出
物を濾去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
水15mlおよび酢酸エチル15mlの混合溶媒に溶解させ、2N
塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。この有
機層を水100mlおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200,溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5
0:1）で精製すれば、融点120〜126℃（分解）を示す白
色晶の（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−［（１−tert−
ブトキシカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−４−メチル−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.60g（収率47.6％）
を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1780,1720,1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.40（m,12H）,1.65〜2.42（m,6
H）,4.60（m,1H）,5.47（m,1H）,6.75（s,1H）,7.31
（s,15H）,8.77（bs,1H）,9.25（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−11に示す化合物を得た。
H）,4.60（m,1H）,5.47（m,1H）,6.75（s,1H）,7.31
（s,15H）,8.77（bs,1H）,9.25（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−11に示す化合物を得た。
実施例２ （3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−（２−ヨードエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの１塩化メチレ
ン付加体0.70gをN,N−ジメチルアセトアミド2mlに溶解
させ、イミダゾール0.87gを加えて、30〜35℃で48時間
反応させる。ついで、反応液をジイソプロピルエーテル
30ml中へ攪拌下に加え、デカンテーションにより油状物
を分離する。この油状物をジエチルエーテル20mlずつで
２回洗浄した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶
媒に溶解させ、2N塩酸でpH3.8に調整し、水層を分取す
る。水層を塩化ナトリウムで飽和させた後、テトラヒド
ロフラン20mlずつで２回抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をテトラヒドロフラン10mlで処理すれば、
融点180〜197℃（分解）を示す（3S,4R）−３−
［（Ｚ）−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エト
キシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.20g（収
率34.7％）を得る。
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの１塩化メチレ
ン付加体0.70gをN,N−ジメチルアセトアミド2mlに溶解
させ、イミダゾール0.87gを加えて、30〜35℃で48時間
反応させる。ついで、反応液をジイソプロピルエーテル
30ml中へ攪拌下に加え、デカンテーションにより油状物
を分離する。この油状物をジエチルエーテル20mlずつで
２回洗浄した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶
媒に溶解させ、2N塩酸でpH3.8に調整し、水層を分取す
る。水層を塩化ナトリウムで飽和させた後、テトラヒド
ロフラン20mlずつで２回抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をテトラヒドロフラン10mlで処理すれば、
融点180〜197℃（分解）を示す（3S,4R）−３−
［（Ｚ）−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エト
キシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.20g（収
率34.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1760,1670 NMR（d6−DMSO）δ値;1.23（d,J＝6Hz,3H）,4.41（m,5
H）,5.36（m,1H）,6.86（s,1H）,7.36（m,17H）,8.49
（m,1H）,8.85（bs,1H）,9.46（d,J＝8Hz,1H） 実施例３ （3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−（２−ヨードエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの１塩化メチレ
ン付加体1.0gをピリジン5mlに溶解させ、室温で３日間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精
製すれば、融点190〜195℃（分解）を示す（3S,4R）−
４−メチル−３−［（Ｚ）−２−（２−ピリジニウムエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−１−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンのヨウ化水素酸塩0.45
g（収率45.5％）を得る。
H）,5.36（m,1H）,6.86（s,1H）,7.36（m,17H）,8.49
（m,1H）,8.85（bs,1H）,9.46（d,J＝8Hz,1H） 実施例３ （3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−（２−ヨードエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの１塩化メチレ
ン付加体1.0gをピリジン5mlに溶解させ、室温で３日間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200,溶離液；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精
製すれば、融点190〜195℃（分解）を示す（3S,4R）−
４−メチル−３−［（Ｚ）−２−（２−ピリジニウムエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−１−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンのヨウ化水素酸塩0.45
g（収率45.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1775,1670 NMR（d6−DMSO）δ値;1.30（d,J＝6Hz,3H）,4.55〜4.85
（m,3H）,5.15（m,2H）,5.45（m,1H）,6.80（s,1H）,7.
36（m,15H）,8.05〜8.85（m,4H）,9.25（m,2H）,9.55
（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
（m,3H）,5.15（m,2H）,5.45（m,1H）,6.80（s,1H）,7.
36（m,15H）,8.05〜8.85（m,4H）,9.25（m,2H）,9.55
（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。
（3S,4R）−４−メチル−３−［（Ｚ）−２−［２−
（１−メチルピロリジン−１−イル）エトキシイミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン 収率92.9％ 融点255℃以上（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1765,1650 NMR（d6−DMSO）δ値;1.31（d,J＝6Hz,3H）,2.10（m,4
H）,3.05（s,3H）,3.25〜3.83（m,6H）,4.47（m,3H）,
5.31（m,1H）,6.88（s,1H）,7.33（m,16H）,9.25（d,J
＝8Hz,1H） 実施例４ （3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−［（１−tert−ブトキ
シカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノン0.55gをテトラヒドロフ
ラン5mlおよび50％ギ酸水溶液11mlの混合液に溶解さ
せ、40〜50℃で１時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混
合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.0に調整する。水層を分取し、酢酸エチル10mlを加
え、2N塩酸でpH2.5に調整した後、有機層を分取する。
水層をさらに酢酸エチル10mlで抽出し、先の有機層と合
する。有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチル1mlおよび
ジイソプロピルエーテル10mlの混合溶媒で処理すれば、
融点210℃（分解）を示す白色晶の（3S,4R）−３−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
［（１−tert−ブトキシカルボニルシクロブタン−１−
イル）オシキイミノ）アセトアミド］−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.25g（収率67.9％）を得る。
（１−メチルピロリジン−１−イル）エトキシイミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン 収率92.9％ 融点255℃以上（分解） IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1765,1650 NMR（d6−DMSO）δ値;1.31（d,J＝6Hz,3H）,2.10（m,4
H）,3.05（s,3H）,3.25〜3.83（m,6H）,4.47（m,3H）,
5.31（m,1H）,6.88（s,1H）,7.33（m,16H）,9.25（d,J
＝8Hz,1H） 実施例４ （3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−［（１−tert−ブトキ
シカルボニルシクロブタン−１−イル）オキシイミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノン0.55gをテトラヒドロフ
ラン5mlおよび50％ギ酸水溶液11mlの混合液に溶解さ
せ、40〜50℃で１時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混
合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.0に調整する。水層を分取し、酢酸エチル10mlを加
え、2N塩酸でpH2.5に調整した後、有機層を分取する。
水層をさらに酢酸エチル10mlで抽出し、先の有機層と合
する。有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチル1mlおよび
ジイソプロピルエーテル10mlの混合溶媒で処理すれば、
融点210℃（分解）を示す白色晶の（3S,4R）−３−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
［（１−tert−ブトキシカルボニルシクロブタン−１−
イル）オシキイミノ）アセトアミド］−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.25g（収率67.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1725,1670 NMR（d6−DMSO）δ値;1.43（m,12H）,1.51〜2.48（m,6
H）,4.67（m,1H）,5.63（m,1H）,6.92（s,1H）,7.51（b
s,2H）,9.53（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−12に示す化合物を得た。
H）,4.67（m,1H）,5.63（m,1H）,6.92（s,1H）,7.51（b
s,2H）,9.53（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−12に示す化合物を得た。
実施例５ （１）（3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン1gおよ
び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸2.54gを実施例１と同様に反応させれば、
融点165〜170℃（分解）を示す（3S,4R）−４−メチル
−３−［２−オキソ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.95g（収率28.3
％）を得る。
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン1gおよ
び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸2.54gを実施例１と同様に反応させれば、
融点165〜170℃（分解）を示す（3S,4R）−４−メチル
−３−［２−オキソ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.95g（収率28.3
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1775,1690,1665 （２）Ｎ−［（５−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オン
−２−イル）メトキシ］フタルイミド0.32gをエタノー
ル2mlおよび塩化メチレン2mlの混合溶媒に溶解させ、ヒ
ドラジン・１水和物0.11mlを加えて室温で４時間反応さ
せる。反応液に5Nアンモニア水10mlおよび塩化メチレン
5mlを加え、有機層を分取する。水層を塩化メチレン5ml
で２回抽出し、これを先の有機層と合わせ、飽和食塩水
10mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール
7mlで溶解させ、（3S,4R）−３−［２−オキソ−２−
（２−トリチルアミノチアゾアール−４−イル）アセト
アミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.45gおよびテトラヒドロフ
ラン7mlを加えて室温で12時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、融点166〜168
℃（分解）を示す（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−
［（５−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オン−２−イ
ル）メトキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
19g（収率（33.0％）を得る。
−２−イル）メトキシ］フタルイミド0.32gをエタノー
ル2mlおよび塩化メチレン2mlの混合溶媒に溶解させ、ヒ
ドラジン・１水和物0.11mlを加えて室温で４時間反応さ
せる。反応液に5Nアンモニア水10mlおよび塩化メチレン
5mlを加え、有機層を分取する。水層を塩化メチレン5ml
で２回抽出し、これを先の有機層と合わせ、飽和食塩水
10mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール
7mlで溶解させ、（3S,4R）−３−［２−オキソ−２−
（２−トリチルアミノチアゾアール−４−イル）アセト
アミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.45gおよびテトラヒドロフ
ラン7mlを加えて室温で12時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、融点166〜168
℃（分解）を示す（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−
［（５−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オン−２−イ
ル）メトキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
19g（収率（33.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1660 NMR（d6−DMSO）δ値;1.37（d,J＝6Hz,3H）,4.53（m,1
H）,4.98（s,2H）,5.50（m,1H）,6.47（s,1H）,6.83
（s,1H）,7.30（s,15H）,8.03（s,1H）,8.73（bs,1H）,
9.53（d,J＝8Hz,1H） （３）（２）で得られた（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２
−［（５−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オン−２−イ
ル）メトキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
17gを実施例４と同様に反応させれば、融点240℃以上を
示す（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−［（５−ヒドロキシ−4H−ピ
ラン−４−オン−２−イル）メトキシイミノ］アセトア
ミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.07g（収率62.5％）を得る。
H）,4.98（s,2H）,5.50（m,1H）,6.47（s,1H）,6.83
（s,1H）,7.30（s,15H）,8.03（s,1H）,8.73（bs,1H）,
9.53（d,J＝8Hz,1H） （３）（２）で得られた（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２
−［（５−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オン−２−イ
ル）メトキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
17gを実施例４と同様に反応させれば、融点240℃以上を
示す（3S,4R）−３−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−［（５−ヒドロキシ−4H−ピ
ラン−４−オン−２−イル）メトキシイミノ］アセトア
ミド］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン0.07g（収率62.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1760,1655 NMR（d6−DMSO）δ値;1.40（d,J＝6Hz,3H）,4.50（m,1
H）,4.92（s,2H）,5.48（m,1H）,6.40（s,1H）,6.78
（s,1H）7.14（m,3H）,8.05（s,1H）,9.35（bs,1H）,9.
47（d,J＝8Hz,1H） 実施例６ （１）（3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.23g
を氷冷下にN,N−ジメチルホルムアミド3mlおよびトリエ
チルアミン0.19mlの混合液に溶解させた後、モレキュラ
ーシーブ（４Å 0.5gを加え、さらに、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール・１水和物0.23g、（Ｚ）−２−
［（２−フルオロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール４−イル）酢酸0.65gおよびN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.31gを順次加え
て、室温で一夜反応させる。析出物を濾去した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を水10mlおよび酢酸
エチル10mlの混合溶媒に溶解させ、2N塩酸でpH3.0に調
整する。有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水5mlで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、融点170〜1
74℃（分解）を示す（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−
［（２−フルオロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−４
−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.39g（収率45.6％）を得る。
H）,4.92（s,2H）,5.48（m,1H）,6.40（s,1H）,6.78
（s,1H）7.14（m,3H）,8.05（s,1H）,9.35（bs,1H）,9.
47（d,J＝8Hz,1H） 実施例６ （１）（3S,4R）−３−アミノ−４−メチル−１−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.23g
を氷冷下にN,N−ジメチルホルムアミド3mlおよびトリエ
チルアミン0.19mlの混合液に溶解させた後、モレキュラ
ーシーブ（４Å 0.5gを加え、さらに、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール・１水和物0.23g、（Ｚ）−２−
［（２−フルオロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール４−イル）酢酸0.65gおよびN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.31gを順次加え
て、室温で一夜反応させる。析出物を濾去した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を水10mlおよび酢酸
エチル10mlの混合溶媒に溶解させ、2N塩酸でpH3.0に調
整する。有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水5mlで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、融点170〜1
74℃（分解）を示す（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−
［（２−フルオロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−４
−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.39g（収率45.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1775,1670 NMR（d6−DMSO）δ値;1.43（d,J＝6Hz,3H）,3.9〜4.3
（m,2H）,4.3〜5.2（m,3H）,5.45（m,1H）,6.78（s,1
H）,7.25（s,15H）,8.55（bs,1H）,9.39（d,J＝8Hz,1
H） 同様にして、表−13に示す化合物を得た。
（m,2H）,4.3〜5.2（m,3H）,5.45（m,1H）,6.78（s,1
H）,7.25（s,15H）,8.55（bs,1H）,9.39（d,J＝8Hz,1
H） 同様にして、表−13に示す化合物を得た。
（２）（3S,4R）−３−［（Ｚ）−２−［（２−フルオ
ロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
32gをテトラヒドロフラン1.6mlおよび50％ギ酸水溶液3.
2mlの混合溶媒に溶解させ、40〜45℃で30分間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒を加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。水層を分
取し、酢酸エチル5mlを加え、2N塩酸でpH3.0に調整した
後、析出晶を濾取して乾燥すれば、融点218〜220℃（分
解）を示す白色晶の（3S,4R）−３−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［（２−フル
オロエトキシ）イミノ］アセトアミド］−４−メチル−
１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.14g（収率70％）を得る。
ロエトキシ）イミノ］−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
32gをテトラヒドロフラン1.6mlおよび50％ギ酸水溶液3.
2mlの混合溶媒に溶解させ、40〜45℃で30分間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒を加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。水層を分
取し、酢酸エチル5mlを加え、2N塩酸でpH3.0に調整した
後、析出晶を濾取して乾燥すれば、融点218〜220℃（分
解）を示す白色晶の（3S,4R）−３−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［（２−フル
オロエトキシ）イミノ］アセトアミド］−４−メチル−
１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.14g（収率70％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νｃ＝ｏ1770,1660 NMR（d6−DMSO）δ値;1.45（d,J＝6Hz,3H）,3.90〜4.40
（m,2H）,4.40〜5.20（m,3H）,5.50（m,1H）,6.75（s,1
H）,7.25（bs,2H）,9.40（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−14に示す化合物を得た。
（m,2H）,4.40〜5.20（m,3H）,5.50（m,1H）,6.75（s,1
H）,7.25（bs,2H）,9.40（d,J＝8Hz,1H） 同様にして、表−14に示す化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市城川原１―10 県営住宅４― 204 (72)発明者 田井 賢 富山県富山市粟島町３−17―30 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 (56)参考文献 特開 昭59−1419（ＪＰ，Ａ) Ｔｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ Ｖｏｌ．25 Ｎｏ．９（1984），Ｐ Ｐ．911〜914
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は、水素原子またはフッ素原子もしくはカル
バモイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
基を；R2は、保護されていてもよいアミノ基を；R3は、
ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、カルバモ
イルオキシ基で置換された低級アルキル基、置換されて
いてもよいシクロアルキル基で置換された低級アルキル
基、または、置換されていてもよい複素環式基で置換さ
れた低級アルキル基を；R4は、テトラゾリル基を；およ
び〜はシンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
であることを、それぞれ示す。」 で表わされる新規なアゼチジノン誘導体およびその塩。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129171A JPH075592B2 (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩 |
| JP5214793A JPH07108907B2 (ja) | 1984-06-25 | 1993-08-09 | 新規なアゼチジノン誘導体またはその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129171A JPH075592B2 (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5214793A Division JPH07108907B2 (ja) | 1984-06-25 | 1993-08-09 | 新規なアゼチジノン誘導体またはその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110581A JPS6110581A (ja) | 1986-01-18 |
| JPH075592B2 true JPH075592B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=15002894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59129171A Expired - Lifetime JPH075592B2 (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075592B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117558997B (zh) * | 2024-01-11 | 2024-04-02 | 河南鑫泉能源科技有限公司 | 一种锂离子电池电解液及其制备方法与电池 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539128A1 (fr) * | 1983-01-10 | 1984-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
-
1984
- 1984-06-25 JP JP59129171A patent/JPH075592B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴｃｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＶｏｌ．２５Ｎｏ．９（１９８４），ＰＰ．９１１〜９１４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6110581A (ja) | 1986-01-18 |
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