JPH11255772A - ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途

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JPH11255772A
JPH11255772A JP10358887A JP35888798A JPH11255772A JP H11255772 A JPH11255772 A JP H11255772A JP 10358887 A JP10358887 A JP 10358887A JP 35888798 A JP35888798 A JP 35888798A JP H11255772 A JPH11255772 A JP H11255772A
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昌平 橋口
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祐史 飯沢
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗菌作用、安定性、経口吸収性を有する
新規セフェム化合物、その製造法および剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1はホスフォノ基またはホスフォノ基に変じ
うる基を、Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結合
する基を、ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子はＣＨを、Ｙ
はＳ、ＯまたはＣＨ2を示し、ｎは０又は１を示し、Ｒ3
及びＲ4は一方が置換されていてもよいピリジニウム基
を、他方が水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は互いに結合して
４級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環
を示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるい
はその塩、その製造法およびそれを含んでなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は広範囲のグラム陽性
菌およびグラム陰性菌、特にブドウ球菌、メチシリン耐
性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびシュードモナス属の菌
などに優れた抗菌作用を有し、しかも水に対して十分な
溶解性を有する新規なセフェム化合物、その製造法およ
び医薬特に抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平９−１００２８３号公報には７位
に２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−
イル）−２(Ｚ)−アルコキシイミノアセトアミド基を有
し、３位に３または４−（ピリジニウム）チアゾール−
４−イルチオ基または環構成原子としてＮ+を含有する
縮合複素環−チオ基を有する具体的なセフェム化合物が
種々記載されているが、これらの化合物は水に対する溶
解性が十分であるとはいえず、水に溶解する場合には溶
解補助剤を用いるのが好ましいなど、製剤特に注射剤と
して用いる場合に十分満足できるものではない。また、
特開昭５９−３１７９１号公報には、７位に２−（５−
ホスフォノアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２(Ｚ)−メトキシイミノアセトアミド基を有し、
３位に置換−(ＣＨ＝ＣＨ)n−Ｓ−とは化学構造が相違
する置換−ＣＨ2−のピリジニウムメチル基および１−
メチルピリジニウムチオメチル基を有するセフェム誘導
体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】最近開発されたメチシ
リン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む広範囲の細菌類
に抗菌作用を有するセファロスポリン化合物は、十分な
活性を有しているにもかかわらず、投与に必要な水また
は生理食塩水に対する溶解性が低く実用化に至っていな
い。この点を克服した新しい化合物の出現が望まれてい
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム、オキサ
セフェムまたはカルバセフェム骨格の３位に式：
【化６】 （式中、Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよいピ
リジニウム基を、他方が水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は互
いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていて
もよい複素環を示し、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し、
ｎは０または１を示す。）で示される基を、かつ７位に
式：
【化７】 〔式中、Ｒ1はホスフォノ基またはホスフォノ基に変じ
うる基を、Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結合
する基を、Ｑは窒素原子またはＣＨをそれぞれ示す。〕
で表される基を有することに化学構造上の特徴を有する
セフェム化合物またはそのエステルあるいはその塩を初
めて合成したところ、該化合物は水に対する溶解性に優
れ、優れた抗菌作用等医薬として優れた性質を有するこ
とを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し
た。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）式：
【化８】 〔式中、Ｒ1はホスフォノ基またはホスフォノ基に変じ
うる基を、Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結合
する基を、ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣＨを
示し、ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を示し、ｎは０または１
を示し、Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよいピ
リジニウム基を、他方が水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は互
いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていて
もよい複素環を示す。〕で表される化合物またはそのエ
ステルあるいはその塩、（２）式：
【化９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはそのエステルあるいはその塩と式：
【化１０】 〔式中，各記号は前記と同意義である。〕で表されるカ
ルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応さ
せ、必要に応じてＲ1をホスフォノ基に変換することを
特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、（３）式
【化１１】 〔式中、Ｒ3′およびＲ4′は一方が置換されていてもよ
いピリジル基を、他方が水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3'およびＲ4'は
互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複
素環を示し、その他の記号は請求項１の記載と同意義を
示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいは
その塩を４級アンモニウム化反応に付し、必要によりＲ
1をホスフォノ基に変換することを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、および（４）前記（１）
記載の化合物を含有する医薬、に関するものである。
【０００６】本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ」第８４巻，３４００頁(１９６２年)に記載され
ている「セファム」に基づいて命名された化合物群であ
り、セフェム化合物はセファム化合物のうち３,４−位
に二重結合を有する化合物を意味する。なお、本発明の
化合物は遊離型を表している式（Ｉ）の化合物またはそ
のエステルあるいはその塩（化合物（Ｉ）の塩または式
（Ｉ）の化合物のエステルの塩）を含む。以下本願明細
書においては、特別の場合を除き、遊離型を表している
式（Ｉ）の化合物またはそのエステルあるいはその塩を
総称して単に化合物（Ｉ）または抗菌化合物（Ｉ）と略
称することもある。従って本願明細書の化合物（Ｉ）は
通常、遊離型のみならずそのエステルおよびそれらの塩
を含むものとする。
【０００７】Ｒ1はホスフォノ基またはホスフォノ基に
変じ得る基を示す。ホスフォノ基に変じ得る基はたとえ
ば加水分解、置換反応により、ホスフォノ基に変換可能
な基を意味し、保護されたホスフォノ基の他、たとえば
ジクロロホスフォリル等のジハロホスフォリルなどが挙
げられる。保護されたホスフォノ基はホスフォノ基の保
護基によって保護されたものである。核酸化学の分野で
はホスフォノ基の保護基は充分に研究されていてその保
護法はすでに確立されており、本発明においてもホスフ
ォノ基の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用
されうる。保護されたホスフォノ基としてはたとえば、
ジクロロホスフォリル等のジハロホスフォリル、たとえ
ばジメトキシホスフォリル、ジエトキシホスフォリル、
ジプロポキシホスフォリル等のジアルコキシホスフォリ
ル基、たとえばＯ−メチルホスフォノ，Ｏ−エチルホス
フォノ等のＯ−アルキルホスフォノ基等のようなモノ−
またはジ−エステルホスフォノ基等、たとえば、ジアミ
ノホスフォリル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフォリ
ル等のモノまたはジアミド化ホスフォノ基、たとえば、
（メトキシ）（アミノ）ホスフォリル、（エトキシ）
（アミノ）ホスフォリル等の（アルコキシ）（アミノ）
ホスフォリル基等、たとえば、（メトキシ）（モルフォ
リノ）ホスフォリル、（エトキシ）（モルフォリノ）ホ
スフォリル等の（アルコキシ）（モルフォリノ）ホスフ
ォリル基等のようなモノエステル化モノアミド化ホスフ
ォノ基が挙げられる。Ｒ1としてはホスフォノ、ジアル
コキシホスフォリル、Ｏ−アルキルホスフォノ、ジアミ
ノホスフォリル、(アミノ)(ヒドロキシ)ホスフォリル、
(アルコキシ)(モルフォリノ)ホスフォリルまたはジハロ
ホスフォリルが好ましく、特にホスフォノが好ましい。
【０００８】Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結
合する基を表す。Ｒ2で表される「炭素原子を介して結
合する基」としてはたとえば、置換されていてもよい炭
化水素基（例えば、置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、置換されていても
よいアルキニル基、置換されていてもよいアラルキル
基、置換されていてもよい環状炭化水素基）、アシル基
または炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい
非芳香族複素環基などが挙げられ、置換されていてもよ
いアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよい環状炭化水素基などが好ましい。
「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」
としてはＣ1-6アルキル基などが好ましく、特にメチ
ル，エチル，イソプロピルなどが好ましい。「置換され
ていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」として
はＣ2-6アルケニル基などが好ましい。「置換されてい
てもよいアルキニル基」の「アルキニル基」としてはＣ
2-6アルキニル基などが好ましい。「置換されていても
よいアラルキル基」の「アラルキル基」としてはＣ7-20
アラルキル基などが好ましい。「置換されていてもよい
環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としてはたとえ
ば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチル，２−シクロペンテン
−１−イル，３−シクロペンテン−１−イル，２−シク
ロヘキセン−１−イル，３−シクロヘキセン−１−イル
などの３〜７員非芳香族環状炭化水素基などが挙げら
れ、特にシクロブチル、シクロペンチルなどのＣ3-7シ
クロアルキル基などが好ましい。「アシル基」として
は、たとえば、「置換されていてもよいＣ1-6アルカノ
イル基」，「置換されていてもよいＣ3-5アルケノイル
基」，「置換されていてもよいＣ6-10アリール−カルボ
ニル基」，「複素環カルボニル基」などが挙げられる。
【０００９】「置換されていてもよいＣ1-6アルカノイ
ル基」としてはたとえば、ハロゲン，オキソ，Ｃ1-6ア
ルコキシ，Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ6-10アリール，Ｃ
6-10アリールオキシ，Ｃ6-10アリールチオなどから選ば
れた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルカノイル基が用いられ、具体的にはたとえば、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピ
バロイル，サクシニル，グルタリル，モノクロロアセチ
ル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，モノブロ
モアセチル，モノフルオロアセチル，ジフルオロアセチ
ル，トリフルオロアセチル，モノヨードアセチル，アセ
トアセチル，３−オキソブチリル，４−クロロ−３−オ
キソブチリル，フェニルアセチル，ｐ−クロロフェニル
アセチル，フェノキシアセチル，ｐ−クロロフェノキシ
アセチルなどが用いられる。「置換されていてもよいＣ
3-5アルケノイル基」としてはたとえば、ハロゲン，Ｃ
6-10アリールなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換
されていてもよいＣ3-5アルケノイル基が用いられ、具
体的にはたとえば、アクリロイル，クロトノイル，マレ
オイル，シンナモイル，ｐ−クロロシンナモイル，β−
フェニルシンナモイルなどが用いられる。「置換されて
いてもよいＣ6-10アリール−カルボニル基」としてはた
とえば、ハロゲン，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルキ
ル，Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換
基で置換されていてもよいＣ6-10アリール−カルボニル
基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンゾイル，ナフ
トイル，フタロイル，ｐ−トルオイル，ｐ−tert−ブチ
ルベンゾイル，ｐ−ヒドロキシベンゾイル，ｐ−メトキ
シベンゾイル，ｐ−tert−ブトキシベンゾイル，ｐ−ク
ロロベンゾイル，ｐ−ニトロベンゾイルなどが用いられ
る。
【００１０】「複素環カルボニル基」における「複素環
基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を１個
とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はたと
えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい），酸素
原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましく
は１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環をいう。こ
のような複素環基としては具体的には２−または３−ピ
ロリル；３−，４−または５−ピラゾリル；２−，４−
または５−イミダゾリル；１,２,３−または１,２,４−
トリアゾリル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル；２−
または３−フリル；２−または３−チエニル；２−，４
−または５−オキサゾリル；３−，４−または５−イソ
キサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−イルま
たは１,2,３−オキサジアゾール−５−イル；１,２,４
−オキサジアゾール−３−イルまたは１,２,４−オキサ
ジアゾール−５−イル；１,２,５−または１,３,４−オ
キサジアゾリル；２−，４−または５−チアゾリル；３
−，４−または５−イソチアゾリル；１,２,３−チアジ
アゾール−４−イルまたは１,２,３−チアジアゾール−
５−イル；１,２,４−チアジアゾール−３−イルまたは
１,２,４−チアジアゾール−５−イル；１,２,５−また
は１,３,４−チアジアゾリル；２−または３−ピロリジ
ニル；２−，３−または４−ピリジル；２−，３−また
は４−ピリジル−Ｎ−オキシド；３−または４−ピリダ
ジニル；３−または４−ピリダジニル−Ｎ−オキシド；
２−，４−または５−ピリミジニル；２−，４−または
５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド；ピラジニル；２−，
３−または４−ピペリジニル；ピペラジニル；３Ｈ−イ
ンドール−２−イルまたは３Ｈ−インドール−３−イ
ル；２−，３−または４−ピラニル；２−，３−または
４−チオピラニル；ベンゾピラニル；キノリル；ピリド
〔２,３−ｄ〕ピリミジル；１,５−，１,６−，１,７
−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル；チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリジル；ピリミドピリジル；ピラ
ジノキノリル；ベンゾピラニルなどが用いられる。
【００１１】「炭素原子に結合手を有する置換されてい
てもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」と
してはたとえば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセ
タニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリ
ル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニルなどの炭素原子以外に
窒素原子，酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１ま
たは２個含む３ないし６員非芳香族複素環基などが好ま
しい。前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と
してはたとえば、複素環基，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ
基，Ｃ3-10シクロアルキル，Ｃ3-7シクロアルキルオキ
シ基，Ｃ6-10アリールオキシ基，Ｃ7-19アラルキルオキ
シ基，複素環オキシ基，メルカプト基，Ｃ1-6アルキル
チオ基，Ｃ3-10シクロアルキルチオ基，Ｃ6-10アリール
チオ基，Ｃ7-19アラルキルチオ基，複素環チオ基，アミ
ノ基，モノＣ1-6アルキルアミノ基，ジＣ1-6アルキルア
ミノ基，トリＣ1-6アルキルアンモニウム基，Ｃ3-10シ
クロアルキルアミノ基，Ｃ6-10アリールアミノ基，Ｃ
7-19アラルキルアミノ基，複素環アミノ基，環状アミノ
基，アジド基，ニトロ基，ハロゲン原子，シアノ基，カ
ルボキシル基，Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基，Ｃ
6-10アリールオキシ−カルボニル基，Ｃ7-19アラルキル
オキシ−カルボニル基，Ｃ6-10アリール−カルボニル
基，Ｃ1-6アルカノイル基，Ｃ3-5アルケノイル基，Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基，Ｃ2-6アルカノイ
ルオキシ基，Ｃ3-5アルケノイルオキシ基，置換されて
いてもよいカルバモイル基，置換されていてもよいチオ
カルバモイル基，置換されていてもよいカルバモイルオ
キシ基，フタルイミド基，Ｃ1-6アルカノイルアミノ
基，Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基，Ｃ1-10アル
コキシ−カルボキサミド基，Ｃ6-10アリールオキシ−カ
ルボキサミド基，Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサ
ミド基などが挙げられ、同一または異なって１ないし４
個存在していてもよい。
【００１２】前記「炭化水素基」の置換基の具体例のう
ち、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては
たとえば、Ｃ1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール基，Ｃ1-6
アルカノイル基，Ｃ6-10アリールカルボニル基，Ｃ1-6
アルコキシ−フェニル基などから選ばれた１または２個
の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基および
環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的にはた
とえば、カルバモイル，Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ−
エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ−フェニルカルバモ
イル，Ｎ−アセチルカルバモイル，Ｎ−ベンゾイルカル
バモイル，Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイ
ル，ピロリジノカルボニル，ピペリジノカルボニル，ピ
ペラジノカルボニル，モルホリノカルボニルなどが用い
られる。「置換されていてもよいチオカルバモイル基」
としてはたとえば、Ｃ1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール
基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されて
いてもよいチオカルバモイル基が用いられ、たとえば、
チオカルバモイル，Ｎ−メチルチオカルバモイル，Ｎ−
フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。「置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ基」はたとえば、Ｃ
1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール基などから選ばれた１
または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシ基が用いられ、具体的にはたとえば、カルバモ
イルオキシ，Ｎ−メチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシ，Ｎ−エチルカルバモイル
オキシ，Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが用いら
れる。
【００１３】「炭化水素基」の置換基における複素環
基，複素環オキシ基，複素環チオ基および複素環アミノ
基の複素環基としては、前記「複素環カルボニル基」に
おける複素環基と同様の基が用いられる。前記「置換さ
れていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換
されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」、
「置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル
基」および「置換されていてもよい環状炭化水素基」の
「環状炭化水素基」が有していてもよい置換基として
は、たとえば前記「置換されていてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のも
のなどが用いられる。前記「炭素原子に結合手を有する
置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基とし
ては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」におい
て例示した炭化水素基およびその置換基などがあげられ
る。
【００１４】Ｒ2としては、「置換されていてもよい炭
化水素基」などが好ましく、たとえば水酸基，Ｃ3-10シ
クロアルキル基，Ｃ1-6アルコキシ基，Ｃ1-6アルキルチ
オ基，アミノ基，ハロゲン原子，カルボキシル基，Ｃ
1-10アルコキシカルボニル基，置換されていてもよいカ
ルバモイル基，シアノ基，アジド基，複素環基などから
選ばれた１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基などであり、具体的には、シクロプロ
ピルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，１−メ
トキシエチル，２−メトキシエチル，１−エトキシエチ
ル，２−ヒドロキシエチル，メチルチオメチル，２−ア
ミノエチル，フルオロメチル，２−フルオロエチル，
２,２−ジフルオロエチル，クロロメチル，２−クロロ
エチル，２,２−ジクロロエチル，２,２,２−トリクロ
ロエチル，２−ブロモエチル，２−ヨードエチル，２,
２,２−トリフルオロエチル，カルボキシメチル，１−
カルボキシエチル，２−カルボキシエチル，２−カルボ
キシプロピル，３−カルボキシプロピル，１−カルボキ
シブチル，シアノメチル，１−カルボキシ−１−メチル
エチル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニ
ルメチル，tert−ブトキシカルボニルメチル，１−メト
キシカルボニル−１−メチルエチル，１−エトキシカル
ボニル−１−メチルエチル，１−tert−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエチル，１−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−メチルエチル，１−ピバロイルオキシカルボニ
ル−１−メチルエチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル，２−アジドエチル，２−（ピラゾリル）エチ
ル，２−（イミダゾリル）エチル，２−（２−オキソピ
ロリジン−３−イル）エチル，１−カルボキシ−１−
（２,３,４−トリヒドロキシフェニル）メチルなどが挙
げられる。Ｒ2として最も好ましいものは、たとえばメ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル，sec−ブチル，フルオロメチル，２−フル
オロエチル，２−クロロエチル，２−ヒドロキシエチ
ル，２−メトキシエチル，シアノメチル，カルボキシメ
チル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニル
メチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチルカルバモイル
メチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルなどのハ
ロゲン，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基，カルボキシル
基，Ｃ1-10アルコキシカルボニル基，シアノ基，カルバ
モイル基および置換カルバモイルから選ばれた１ないし
３個の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝
状のＣ1-6アルキル基、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチルなどのＣ3-5シクロアルキル基、シ
クロプロピルメチルなどのＣ3-5シクロアルキル−Ｃ1-3
アルキル基などが挙げられる。特に置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基およびＣ3-5シクロアルキル基が好ま
しい。
【００１５】Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよ
いピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4
は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されて
いてもよい複素環を示す。「置換されていてもよいピリ
ジニウム基」としては、たとえば式：
【化１２】 〔式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ
はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、アミノ、ニトロ、ハロゲンまたは
カルボキシを、ｐは０ないし４の整数をそれぞれ示す〕
で表される基などが用いられる。Ｒ3およびＲ4が互いに
結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよ
い複素環を示す場合、
【化１３】 〔式中、ｑは０ないし３の整数を、その他の記号は前記
と同意義を示す〕で表される６員不飽和複素環などが用
いられる。Ｒ3、Ｒ4またはＲ5で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、Ｒ2で示される「炭
素原子を介して結合する基」において例示した「置換さ
れていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。ｐおよびｑは、それぞれ０が好ましい。
【００１６】Ｒ5としては、メチルなどのＣ1-4アルキル
基などが好ましい。Ｒ3およびＲ4としては、Ｒ3が置換
されていてもよいピリジニウム基で、Ｒ4が水素原子で
あるか、あるいはＲ3およびＲ4が互いに結合して４級化
した窒素原子を含む６員不飽和複素環を形成する場合な
どが好ましい。ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣ
Ｈを示す。ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子が好ましい。
ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を示す。ＹはＳが好ましい。す
なわち、化合物（I）としては
【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはそのエステルあるいはその塩が好ましい。 ｎ
は０または１を示すが、０であるのが好ましい。
【００１７】前記化合物（Ｉ）において４位の−ＣＯＯ
の右肩に付した「−」はカルボキシル基がカルボキシレ
ートアニオンになったものであり、化合物（Ｉ）の３位
の複素環（以下Ａ+と称することがある）上の陽電荷と
一対になって分子内塩を形成していることを示す。一
方、化合物（I）は薬理学的に受容されるエステルまた
は塩を形成してもよい。薬理学的に受容される塩として
は無機塩基塩，アンモニウム塩，有機塩基塩，無機酸付
加塩，有機酸付加塩，塩基性アミノ酸塩などが用いられ
る。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカ
リ金属（たとえばナトリウム，カリウムなど），アルカ
リ土類金属(たとえばカルシウムなど)などが、有機塩基
塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイ
ン，２−フェニルエチルベンジルアミン，ジベンジルエ
チレンジアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミ
ン，トリスヒドロキシメチルアミノメタン，ポリヒドロ
キシアルキルアミン，Ｎ−メチルグルコサミンなどが、
無機酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩
酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などが、有機酸付
加塩を生成させうる有機酸としてはたとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸，メタンスルホン酸，ギ酸，トリフルオロ
酢酸，マレイン酸などが、塩基性アミノ酸塩を生成させ
うる塩基性アミノ酸としてはたとえばリジン，アルギニ
ン，オルニチン，ヒスチジンなどが用いられる。これら
の塩のうち塩基塩（すなわち無機塩基塩，アンモニウム
塩，有機塩基塩，塩基性アミノ酸塩）は化合物（I）の
置換基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5中にアミノ基、モノアルキルアミ
ノ基，ジアルキルアミノ基，シクロアルキルアミノ基，
アリールアミノ基，アラルキルアミノ基，環状アミノ
基，含窒素複素環基などの塩基性基が存在する場合に形
成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加塩としては化
合物（Ｉ）の分子内塩を形成している部分、すなわち４
位のカルボキシレート（ＣＯＯ-）と４位の複素環部分
の陽電化「＋」に酸が１モル付加して４位がカルボキシ
ル基、３位が−（ＣＨ＝ＣＨ）n−Ｓ−Ａ+Ｚ-［（式
中、Ｚ−は無機酸、有機酸からプロトンＨ＋を取り除い
てできるたとえばクロライドイオン，ブロマイドイオ
ン，スルフェートイオン，ｐ−トルエンスルホネートイ
オン，メタンスルホネートイオン，トリフルオロアセテ
ートイオンなどのアニオンを示す〕となった塩も含まれ
る。化合物（I）のエステル誘導体は分子中に含まれる
カルボキシル基をエステル化することにより生成されう
るエステルを意味し、合成中間体として利用できるエス
テルおよび代謝上不安定な無毒のエステルである。合成
中間体として利用できるエステルとしては置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルエステル，Ｃ2-6アルケニルエス
テル，Ｃ3-10シクロアルキルエステル，Ｃ3-10シクロア
ルキルＣ1-6アルキルエステル，置換されていてもよい
Ｃ6-10アリールエステル，置換されていてもよいＣ7-12
アラルキルエステル，ジＣ6-10アリール−メチルエステ
ル，トリＣ6-10アリール−メチルエステル，置換シリル
エステル，Ｃ2-6アルカノイルオキシ−Ｃ1-6アルキルエ
ステルなどが用いられる。
【００１８】「置換されていてもよいＣ1-6アルキルエ
ステル」としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等
が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ，Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等），トリ
メチルシリル，ハロゲン（例、フッ素．塩素，臭素
等），アセチル，ニトロベンゾイル，メシルベンゾイ
ル，フタルイミド，サクシンイミド，ベンゼンスルホニ
ル，フェニルチオ，ジＣ1-4アルキルアミノ（例、ジメ
チルアミノ等），ピリジル，Ｃ1-4アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル等），シアノ等で１〜３個
置換されていてもよく、そのような基としては具体的に
は例えば、ベンジルオキシメチル，２ーメチルスルホニ
ルエチル，２−トリメチルシリルエチル，２,２,２−ト
リクロロエチル，２−ヨードエチル，アセチルメチル，
ｐ−ニトロベンゾイルメチル，ｐ−メシルベンゾイルメ
チル，フタルイミドメチル，サクシンイミドメチル，ベ
ンゼンスルホニルメチル，フェニルチオメチル，ジメチ
ルアミノエチル，ピリジン−１−オキシド−２−メチ
ル，メチルスルフィニルメチル，２−シアノ−１,１−
ジメチルエチルなどが用いられる。「Ｃ2-6アルケニル
エステル」を形成するＣ2-6アルケニル基としてはビニ
ル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブ
テニル，２−ブテニル，３−ブテニル，メタリル，１,
１−ジメチルアリル，３−メチル−３−ブテニルなどが
用いられる。
【００１９】「Ｃ3-10シクロアルキルエステル」を形成
するＣ3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル，
シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シク
ロヘプチル，ノルボルニル，アダマンチルなどが用いら
れる。「Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルエステ
ル」を形成するＣ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル基
としてはシクロプロピルメチル，シクロペンチルメチ
ル，シクロヘキシルメチルなどが用いられる。「置換さ
れていてもよいＣ6-10アリールエステル」を形成する
「Ｃ6-10アリール基」としてはたとえばフェニル，α−
ナフチル，β−ナフチル，ビフェニリル等が用いられ、
それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素等）等で１〜３個置換されていてもよく、その
ような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロフェニ
ル，ｐ−クロロフェニルなどが用いられる。
【００２０】「置換されていてもよいＣ7-12アラルキル
エステル」を形成する「Ｃ7-12アラルキル基」としてはた
とえば、ベンジル，１−フェニルエチル，２−フェニル
エチル，フェニルプロピル，ナフチルメチル等が用いら
れ、それらは例えば、ニトロ，Ｃ1-4アルコキシ（例、
メトキシ等），Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル
等），ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよく、そ
のような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロベンジ
ル，ｐ−メトキシベンジル，３,５−ジtert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルなどが用いられる。「ジＣ6-10
アリール−メチルエステル」を形成するジＣ6-10アリー
ル−メチル基としてはベンズヒドリルなどが、トリＣ
6-10アリール−メチルエステルを形成するトリＣ6-10ア
リール−メチル基としてはトリチルなどが、置換シリル
エステルを形成する置換シリル基としてはトリメチルシ
リル，tert−ブチルジメチルシリル，−Ｓi(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｓi(ＣＨ3)2−などが、Ｃ2-6アルカノイルオキ
シ−Ｃ1-6アルキルエステルとしては、たとえばアセト
キシメチルエステルなどが用いられる。前記したエステ
ルには４位のエステルも含む。このように４位が前記の
エステル基であるものは３位に式： −（ＣＨ＝ＣＨ）n−Ｓ-Ａ＋Ｚ- 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基を有
する塩を形成している。
【００２１】本発明は前記エステル誘導体のほかに、生
体内において化合物（I）に変換される薬理学的に受容
しうる化合物も包含する。本発明の化合物（I）および
原料化合物のｎ＝１の場合においては、シス異性体（Ｚ
体）、トランス異性体（Ｅ体）およびシス、トランス混
合物が包含されるものとする。本発明の化合物（I）
は、トランス異性体（Ｅ体）が好ましい。化合物（I）
については、例えばシス異性体（Ｚ体）は式：
【化１５】 で表わされる部分構造を有する幾何異性体の１つを意味
し、トランス異性体は式：
【化１６】 で表わされる部分構造を有する幾何異性体を意味する。
【００２２】化合物（Ｉ）中、特に好ましい化合物とし
ては、たとえば７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２
−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシレートまたはそのエステルある
いはその塩および７β−［２（Ｚ）−フルオロメトキシ
イミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−
（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその
エステルあるいはその塩が挙げられる。本願明細書にお
いて特に明記されていない場合の各置換基の具体例は次
のとおりである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：上記Ｃ1-4アルキル基及びペンチル、
２,２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、メタリル、１,１−ジメチルアリルなど； Ｃ2-6アルキニル基：エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニルなど； Ｃ3-5シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなど； Ｃ3-10シクロアルキル基：上記Ｃ3-5シクロアルキル基
及びシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、１−フェニルエチル、
２−フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチ
ル、ベンズヒドリルなど；
【００２３】Ｃ1-6アルコキシ基：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２,２−ジメチ
ルプロピルオキシ、ヘキシルオキシなど； Ｃ3-7シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキ
シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシなど； Ｃ6-10アリールオキシ基：フェノキシ、ナフチルオキシ
など； Ｃ7-19アラルキルオキシ基：ベンジルオキシ、１−フェ
ニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、ベンズ
ヒドリルオキシなど；
【００２４】Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロ
ピルチオ、ヘキシルチオなど； Ｃ3-10シクロアルキルチオ基：シクロプロピルチオ、シ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ、シク
ロデシルチオなど； Ｃ6-10アリールチオ基：フェニルチオ、ナフチルチオな
ど； Ｃ7-19アラルキルチオ基：ベンジルチオ、フェニルエチ
ルチオ、ベンズヒドリルチオ、トリチルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルフィニル基：メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロ
ピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルス
ルフィニルなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど；
【００２５】モノＣ1-6アルキルアミノ基：メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノなど； ジＣ1-4アルキルアミノ基：ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）ア
ミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノなど； ジＣ1-6アルキルアミノ基：上記ジＣ1-4アルキルアミノ
基及びジ（ペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミ
ノなど； トリＣ1-6アルキルアンモニウム基：トリメチルアンモ
ニウムなど； Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基：シクロプロピルアミ
ノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノな
ど； Ｃ6-10アリールアミノ基：アニリノ、Ｎ−メチルアニリ
ノなど； Ｃ7-19アラルキルアミノ基：ベンジルアミノ、１−フェ
ニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、ベンズ
ヒドリルアミノなど； 環状アミノ基：ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ、１−ピロリルなど； Ｃ1-6アルカノイルアミノ基：アセトアミド、プロピオ
ンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、ピバロアミド
など； Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基：ベンズアミド、
ナフトイルアミド、フタルイミドなど；
【００２６】Ｃ1-6アルカノイル基：ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、
サクシニル、グルタリルなど； Ｃ2-6アルカノイルオキシ基：アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシなど； Ｃ3-5アルケノイル基：アクリロイル、クロトノイル、
マレオイルなど； Ｃ3-5アルケノイルオキシ基：アクリロイルオキシ、ク
ロトノイルオキシ、マレオイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイル、ナフトイ
ル、フタロイル、フェニルアセチルなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシ、フェニルアセトキシなど； Ｃ1-6アルコキシ−フェニル基：メトキシフェニル、エ
トキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェニ
ル、ｔ−ブトキシフェニルなど；
【００２７】Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基：メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、２,２−ジメチルプロ
ピルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘ
プチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニルな
ど；
【００２８】Ｃ2-10アルケニルオキシ−カルボニル基：
アリルオキシカルボニルなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基：フェノキシカル
ボニル、ナフチルオキシカルボニルなど Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基：ベンジルオキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなど； Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基：メトキシカルボ
キサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサ
ミド、tert−ブトキシカルボキサミドなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基：フェノキシ
カルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）など；
【００２９】本発明の化合物（I）の製造法を以下に詳
しく述べる。 製造法（１）：たとえば式（II）で表される化合物また
はその塩またはそのエステル（以下化合物（II）とい
う）と式（III）で表される化合物またはその塩もしく
はその反応性誘導体（以下化合物（III）という）とを
反応させ、必要に応じて保護基を除去することによりＲ
1をホスフォノ基に変換して化合物（I）を合成すること
ができる。本法は化合物（II）を化合物（III）でアシ
ル化する方法である。化合物（II）は遊離のまま、その
塩あるいはエステルとして用いられる。化合物（II）の
塩としては無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、
無機酸付加塩、有機酸付加塩などがあげられる。無機塩
基塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩など）などが、有機塩基塩としてはたとえばト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチル
ジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジ
ルジメチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピ
リジン塩、キノリン塩などが、無機酸付加塩としてはた
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩などが、有機酸付加塩としてはギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、 ｐ−トルエン
スルホン酸塩などがあげられる。
【００３０】アミノ化合物（II）のエステルとしては化
合物（I）のエステル誘導体としてすでに述べたエステ
ルがここでもそのままあげられる。すなわちＣ1-6アル
キルエステル、Ｃ2-6アルケニルエステル、Ｃ3-10シク
ロアルキルエステル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルキルエステル、Ｃ6-10アリールエステル、Ｃ7-12アラ
ルキルエステル、ジ−Ｃ6-10アリールメチルエステル、
トリ−Ｃ6-10アリールメチルエステル、Ｃ2-6アルカノ
イルオキシ−Ｃ1-6アルキルエステルなどが挙げられ
る。化合物（II）はたとえば、特開平９−１００２８３
号公報などに記載の方法によって製造することができ
る。
【００３１】この方法において化合物（III）は遊離の
まま、またはその塩あるいはその反応性誘導体がアミノ
化合物（II）の７位アミノ基のアシル化剤として用いら
れる。化合物（III）の塩としては無機塩基塩、有機塩
基塩が挙げられ、無機塩基塩としてはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）などが、有機
塩基塩としてはたとえばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジ
ルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩などが
挙げられる。化合物（III）のカルボン酸の反応性誘導
体としてはたとえば酸ハライド、酸アジド、酸無水物、
混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエ
ステルなどの反応性誘導体がアシル化反応に供される。
酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイ
ドなどが、混合酸無水物としてはモノＣ1-6アルキル炭
酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モ
ノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル
炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ
（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの
混合酸無水物）、Ｃ1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物
（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草
酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ア
セト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ7-12芳香族カルボ
ン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、ｐ−ト
ルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水
物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）
などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのア
ミド〔たとえば遊離酸とピラゾール、イミダゾール、ベ
ンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒素
複素環化合物はＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ
等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、オ
キソ基、チオキソ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチ
ルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよ
い。〕などがあげられる。
【００３２】活性エステルとしてはβ−ラクタムおよび
ペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべ
て利用でき、たとえば有機リン酸エステル（たとえばジ
エトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル
など）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジ
ニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロ
ロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげら
れる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール
化合物とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエ
ステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなど
で、これらの複素環はＣ1-6 アルキル基（例、メチル、
エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素
等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチル
チオ等）などで置換されていてもよい。〕が挙げられ
る。化合物（III）は公知の方法（例えば、特開昭６０
−２３１６８４号、特開昭６２−１４９６８２号、ＥＰ
０５９０６８１等に記載の方法）またはそれに準ずる方
法によって容易に製造できる。化合物（III）の反応性
誘導体は反応混合物から単離された物質として化合物
（II）と反応させてもよいし、または単離前の化合物
（III）の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのま
ま化合物（II）と反応させることもできる。化合物（II
I）を遊離酸または塩の状態で使用する場合は適当な縮
合剤を用いる。縮合剤としてはたとえばＮ，Ｎ'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ'−ジ置換カ
ルボジイミド類、たとえばＮ，Ｎ'−カルボニルジイミ
ダゾール、Ｎ，Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾ−ルな
どのアゾライド類、たとえばＮ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、たとえば２
−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオ
ロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノ
ピリジニウム塩類などが用いられる。これらの縮合剤を
用いた場合、反応は化合物（III）の反応性誘導体を経
て進行すると考えられる。反応は一般に溶媒中で行なわ
れ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このよ
うな溶媒としてはたとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジ
メチルエーテルなどのエーテル類、たとえばギ酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、た
とえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ト
リクレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類、たとえばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン
などの炭化水素類、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、たとえば
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類な
どのほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、水などが単独または混合溶媒と
して用いられる。
【００３３】化合物（III）の使用量は化合物（II）１
モルに対して通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２モ
ルである。反応は約−８０〜８０℃、好ましくは約−４
０〜５０℃、最も好ましくは約−３０〜３０℃の温度範
囲で行われる。反応時間は化合物（II）および化合物
（III）の種類、溶媒の種類（混合溶媒の場合はその混
合比も）、反応温度などに依存し、通常約１分〜72時
間、好ましくは約15分〜３時間である。アシル化剤とし
て酸ハライドを用いた場合は放出されるハロゲン化水素
を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行
うことができる。このような脱酸剤としてはたとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基、たとえばトリエチルアミ
ン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシル
ジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３
級アミン、たとえばプロピレンオキシド、エピクロルヒ
ドリンなどのアルキレンオキシドなどが挙げられる。Ｒ
1が水素原子で、反応性誘導体生成時に、同時に保護さ
れていてもよいホスフォノ基の導入が生じる場合は、Ｒ
1がジハロホスフォリル基である反応混合物は、さらに
水で処理することにより脱保護してＲ1がホスフォノ基
である化合物（Ｉ）として得てもよく、また同じ反応混
合物をさらにたとえばメタノール、エタノール等のアル
カノールのようなアルコール等で処理して、Ｒ1がエス
テル化されたホスフォノ基である化合物（Ｉ）を得ても
よい。
【００３４】製造法（２）： 化合物（Ｉ）のうち式：
【化１７】 （式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合
物またはその塩（以下化合物（Ia）ということもある）
は、たとえば、式：
【化１８】 〔式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なってホスフォノ
基の保護基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩類（以下化合物（Ｉｂ）
ということもある）のホスフォノ基の保護基を脱離反応
に付すことによりＲ1をホスフォノ基に変換して製造す
ることができる。Ｒ6およびＲ7で示されるホスフォノ基
の保護基としては、たとえばハロゲン（塩素原子な
ど）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなど炭素数１〜３のもの）、アミノ、モルフォリノ、
チオモルホリノなどが挙げられる。本法は、たとえば、
化合物（Ｉｂ）を、たとえば臭化トリメチルシリル、ヨ
ウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル等のハロ
ゲン化トリメチルシリル、たとえばヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等のハロゲン化金属、
たとえばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウ
ム等のチオシアン酸アルカリ金属等と反応させることに
よって行うことができる。反応は好ましくは、塩化メチ
レン、ジメチルアセトアミドのような溶媒中で行われる
が、反応に影響を及ぼさない有機溶媒であればいかなる
溶媒中でも行うことができる。反応温度は特に限定され
ず、通常冷却下、常温ないしは若干加熱する程度の温和
な条件下に反応が行われる。
【００３５】なおこの反応において、化合物（Ｉｂ）の
Ｒ6とＲ7が異なる場合には、反応条件を選択することに
より、Ｒ6およびＲ7の一方のみの保護基を除去すること
ができ、この場合式：
【化１９】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物またはその塩類（以下化合物（Ｉｃ）ということ
もある）が得られる。 製造法（３）：化合物（Ｉａ）は、たとえば、化合物
（Ｉｃ）保護基の脱離反応に付すことによりホスフォノ
基の保護基を脱離させて製造することができる。本法
は、たとえば、化合物（Ｉｃ）を、酸等を用いて行うこ
とができる。好適な酸としては、有機酸または無機酸が
挙げられ、たとえばギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、硝酸、P-トルエンスルホン酸、塩酸
等がその例であるが、好ましい酸は、たとえば、ギ酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸等である。反応に適した酸は、
加水分解すべき基の種類によって選択される。この反応
は溶媒を用いて、あるいは用いる事なく行われる。好適
な溶媒としては、慣用の有機溶媒、水またはそれらの混
合物が挙げられる。トリフルオロ酢酸を使用する場合、
アニソール存在下に反応を行うことが望ましい。
【００３６】製造法４ 式：
【化２０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩類(以下化合物（V）ということもあ
る)をリン酸誘導体と縮合することによって化合物（I）
を製造することができる。本法は、たとえば、化合物
（V）またはその塩類に対し、たとえば三塩化リン、五
塩化リン等のハロゲン化リン、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リン等を用いて行うことができる。反応は
通常、たとえば塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲ
ン化アルキレン、トルエン等の溶媒中で行われる。反応
温度は限定されず、通常冷却下、常温ないし加温化に反
応が行われる。この反応においては、得られた化合物
（I）のＲ1がジハロホスフォリル基である反応混合物
は、さらに水で処理してＲ1がホスフォノ基である化合
物（I）として得てもよく、また同じ反応混合物をさら
にたとえばメタノール、エタノール等のアルカノールの
ようなアルコール等で処理して、Ｒ1がエステル化され
たホスフォノ基である化合物（I）を得てもよい。前記
製造法(１)〜(４)に記載した方法により製造した化合物
（I）はたとえば抽出法、カラムクロマトグラフィー、
沈澱法、再結晶法などの公知の処理手段によって単離精
製することができる。一方、単離された化合物（I）を
公知の方法により所望の生理学的に受容される塩へと変
換することもできる。
【００３７】原料化合物（III）の製造法を以下詳細に
説明する。
【化２１】 製法Ａ 上記式中、Ｒ8は式：ＣＯ2Ｒ8によって表されるエステ
ル化されたカルボキシル基のエステル部分を示す。式
（VI）で表される化合物またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体またはその塩類（以下化合物（VI）と
いうこともある）をエステル化反応に付すことにより式
（VII）で表される化合物またはその塩類（以下化合物
（VII）ということもある）を製造することができる。
化合物（VI）の好適な塩類としては、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、たとえばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよう
な金属塩、アンモニウム塩、たとえばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′-ジベンジルアミン塩等
の有機塩基との塩が挙げられる。化合物（VI）のカルボ
キシ基における好適な反応性誘導体としては、化合物
（III）について例示したものを挙げることができる。
【００３８】このエステル化反応に使用すべきエステル
化剤としては、式： （Ｒ8）2ＳＯ4， Ｒ8a−Ｎ2 または Ｒ8−Ｘ1 〔式中、Ｒ8は前記と同意義であり、Ｒ8aはＲ8から水素
を脱離した基、Ｘ1はヒドロキシまたはハロゲンをそれ
ぞれ意味する。）で示される化合物が挙げられる。好適
なハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素が挙
げられる。硫酸エステル、およびアルキルハライドをエ
ステル化剤として用いる場合、反応は通常、水、アセト
ン、塩化メチレン、エタノール、エーテル、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で行われるが、反応に影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他いかなる溶媒中でも行
うことができる。反応は好ましくは、前記の無機塩基も
しくは有機塩基の存在下行われる。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下から溶媒の沸点周辺の温度までの
加熱下の範囲で反応が行われる。エステル化剤としてジ
アゾ化合物を用いる場合、エーテル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中行われ、反応温度は特に限定されず、通常
冷却下又は常温で反応が行われる。
【００３９】化合物（VII）の好適な塩類としては、た
とえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、また
は、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩のような酸付加塩等が挙げられる。 製法ＢおよびＤ 化合物（VI）または化合物（VII）をそれぞれアミノ基
へ、保護されていてもよいホスフォノ基の導入反応に付
すことによって式（III）で表される化合物またはその
カルボキシル基における反応性誘導体またはその塩（以
下化合物（III）という）または式（IIIa）で表される
化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体
またはその塩（以下化合物（IIIa）という）を製造する
ことができる。化合物（VI）および（VII）のカルボキ
シ基における反応性誘導体として好適なものは、化合物
（III）について例示したものが挙げられる。この導入
反応に使用すべき好適な導入剤としては、たとえば三塩
化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン、オキシ塩化リ
ン等が挙げられる。この反応は通常、たとえば塩化メチ
レン、塩化エチレン等のハロゲン化アルキレン、トルエ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行わ
れる。この反応においては、化合物（VI）または（VI
I）をたとえばハロゲン化リン等の上記導入剤と反応さ
せることによって得られた、Ｒ0がジハロホスフォリル
基である反応混合物は、さらに水で処理してＲ1がホス
フォノ基である化合物（III）または（IIIa）として得
てもよく、また同じ反応混合物をさらにたとえばメタノ
ール、エタノール等のアルカノールのようなアルコール
等で処理して、Ｒ0がエステル化されたホスフォノ基で
ある化合物（III）または（IIIa）を得てもよい。Ｒ0が
ジハロホスフォリル基である化合物（III）または（III
a）の反応生成物は上述の反応混合物から慣用の単離方
法によって得られ、次の工程の反応に使用され得る。化
合物（IIIa）のカルボキシ基が反応中にその反応性誘導
体に変化する場合も、この反応の範囲内に包含される。
【００４０】製法Ｃ 化合物（IIIa）を脱エステル化反応に付すことにより化
合物（III）を製造することができる。好適な化合物（I
II）の塩類としては、化合物（VI）について例示したも
のを挙げることができる。この反応は加水分解、還元等
の常法によって行うことができる。加水分解反応は好ま
しくは塩基または酸の存在下に行われる。好適な塩基と
しては、たとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、
上記金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エ
ン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデカン等のような無機塩基および
有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
トリフルオロ酢酸は、たとえばアニソール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に使用されることが望ましい。反応は通
常、水、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、たとえば
メタノール、エタノール等のアルコール、またはそれら
の混合物中で行われるが、反応に影響を及ぼさない溶媒
であれば、その他のいかなる溶媒中でも行い得る。液体
状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加温下の
範囲で行われる。還元は好ましくは、4-ニトロベンジ
ル、2-ヨウ化エチル、2,2,2-トリクロロエチル等のよう
なエステル部分の脱保護に適用することができる。脱エ
ステル反応に適用され得る還元法としては、たとえば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属、または、たとえば塩化第
一クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と例えば
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしくは無機酸と
の組み合わせを用いる還元法、および、たとえばパラジ
ウムー炭素等の常用の金属触媒の存在下における接触還
元法が挙げられる。
【００４１】原料化合物である式（IIId）で表される化
合物またはその反応性誘導体またはその塩（以下化合物
（IIId）という）の製法を以下に述べる。
【化２２】 ［式中、Ｒ0aはジハロホスフォリル基を、Ｒ1aは保護さ
れていてもよいホスフォノ基を示す。(Ｒ1aはＲ1と同じ
定義であるが、Ｒ1とは異なっていてもよい)] 製法Ｅ 化合物（VII）をアミノ基へのジハロホスフォリル基の
導入反応に付すことにより式（IIIb）で表される化合物
またはその反応性誘導体またはその塩（以下化合物（II
Ib）という）を製造することができる。この反応は、製
法ＢおよびＤの方法に準じて行うことができる。 製法Ｆ 化合物（IIIb）をジハロホスフォリル基のジハロホスフ
ォリル基以外のホスフォノ基への変換反応に付すことに
より式（IIIc）で表される化合物またはその反応性誘導
体またはその塩（以下化合物（IIIc）という）を製造す
ることができる。この変換反応は、化合物（IIIb）をエ
ステル化および/またアミド化反応に付すことにより行
うことができる。
【００４２】このエステル化反応は、化合物（IIIb）を
アルコールと反応させることにより行うことができる。
好適なアルコールとしては、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール等が
挙げられる。アミド化反応は、化合物（IIIb）をアミン
と反応させることにより行うことができる。好適なアミ
ンとしては、アンモニア、たとえばメチルアミン、エチ
ルアミン等の第一級アミン、たとえばモルホリン、ジメ
チルアミン等の第二級アミン等が挙げられる。このエス
テル化反応またはアミド化反応は通常、たとえば塩化メ
チレン、塩化エチレン等のハロゲン化アルキレン、テト
ラヒドロフラン、水のような溶媒中で行われるが、反応
に影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒中
でも行うことができる。反応温度は特に限定されず、通
常は冷却下または常温で反応が行われる。 製法Ｇ 化合物（IIIc）を脱エステル化反応に付すことにより化
合物（IIId）を製造することができる。この反応は、製
法Ｃに準じて行うことができる。
【００４３】前記本発明の各反応において、化合物が置
換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられているような保護基が導入されていてもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、例えばホルミル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基
（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンジ
ル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルカルボニ
ル基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ7-10
アラルキルカルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル
など）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチレン基などが用いられる。これらの基は１な
いし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。カルボ
キシル基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、シリル基、
ベンジル基、アリル基などが用いられる。これらの基は
１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００４４】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
メトキシメチル基、アリル基、tert−ブチル基、Ｃ7-10
アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ホルミル基、
Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、エチ
ルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル
カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピ
ラニル基、フラニル基、トリアルキルシリル基などが用
いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ7-10
アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基など
で置換されていてもよい。これらの保護基の除去方法と
しては、自体公知またはこれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどを使用する方法などが用いられる。前記本発
明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合
には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として
得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の
塩に変換することもできる。かくして得られる本発明の
化合物（I）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒
抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなど
により反応溶媒から単離、精製することができる。な
お、本発明の化合物（I）がジアステレオマー、コンフ
ォーマーなどとして存在する場合には、所望により、通
常の分離、精製手段によりそれぞれを単離することがで
きる。また、本発明の化合物（I）がラセミ体である場
合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離す
ることができる。
【００４５】本発明の化合物（I）は水に難溶性の対応
する遊離アミノチアジアゾリル化合物(すなわち、Ｒ1基
がアミノ基を意味する)と比較して、水に対して大きな
溶解性を有する特徴があり、かつＲ1なる基が生理条件
で切断されて対応する遊離アミノチアジアゾリル化合物
を生成し得るという長所を有する点で特徴を有する。さ
らに、遊離アミノチアジアゾール化合物を投与した場合
よりも、優れた抗菌力を有しており、また、スペクトル
の広い抗菌活性を有し、毒性が低いので人および哺乳動
物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚
等）における病原性細菌により生ずる種々の疾病、たと
えば気道感染、尿路感染の予防ならびに治療のため安全
に使用されうる。抗菌性化合物（I）の抗菌スペクトル
の特徴としてつぎのような点が挙げられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示
す。 (2) グラム陽性菌（たとえばスタフィロコッカス・アウ
レウス、コリネバクテリウム・ジフテリアエ等）に対し
て高い活性を有している。 (3) メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高
い活性を有している。 (4) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たと
えばエシェリヒア属、エンテロバクター属、セラチア
属、プロテウス属等)に対しても高い活性を有してい
る。 また本発明の抗菌性化合物（I）は、優れた安定性を有
するとともに、化合物（Ｖ）に比べて薬効の有効性が高
いという特徴を有している。
【００４６】本発明の化合物（I）は公知のペニシリン
剤、セフアロスポリン剤と同様に注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できる。
特に注射剤として投与するのが好ましく、この場合その
投与量はたとえば前記したような病原性細菌に感染した
人および動物の体重１kgあたり化合物（Ｉ）として通常
０.５〜８０mg／日、より好ましくは２〜４０mg／日で
あり、通常１日２〜３回に分割して投与される。本発明
の医薬は化合物（I）の原末そのままであってもよい
が、通常、薬学的に許容しうる担体、希釈剤および増量
剤など、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオ
リン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ−マンニトール、
澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔
性物質など）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム
類、アルファ化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プル
ランなど）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸誘導体など）、崩壊剤（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、部分アルファ化澱粉など）、溶剤
（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など）、分
散剤（例えば、ツイーン８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなど）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベン
ザルコニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシメチルセルロースなど）、無痛化剤
（例えば、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム、グリセリンなど）、緩衝剤（例え
ば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウムな
ど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸
化鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味剤（例
えば、甘味類、香料など）、安定剤（例えば、亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸など）および保存剤（例え
ば、パラベン類、ソルビン酸など）などの中から適宜、
適量用いて、常法に従って調製される。
【００４７】前記薬学的に許容しうる担体、希釈剤、増
量剤などを含んでいてもよい本発明の医薬は、本発明の
化合物（I）を治療および予防するのに有効な量を含有
する。本発明の化合物（I）の本発明製剤中の含有量
は、通常、製剤全体の約０．１ないし約１００重量％で
ある。また、本発明で用いられる製剤は、本発明の化合
物（I）以外の医薬成分（例えば、以下に示される抗腫
瘍剤など）を含有していてもよく、これらの成分は本発
明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な
配合割合で含有させて合剤とすることが可能である。剤
型の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ
ーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカ
プセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、点滴剤、シロ
ップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤、座
剤、トローチ剤、パップ剤、徐放剤などが用いられる。
これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方第１２改正に
記載の方法など）に従って調製される。特に、注射剤と
して用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食
塩水などが用いられ、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤
として用いられる場合は、公知の薬理学的に許容される
賦形剤（たとえばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム等）、結合剤（たとえばデンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢
剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、
破壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシウム、タルク
等）と混合して用いられる。
【００４８】本発明の化合物（I）は公知のペニシリン
剤，セフアロスポリン剤と同様に注射剤，カプセル剤，
錠剤，顆粒剤（特に注射剤が好ましい）として非経口ま
たは経口的に投与できる。投与量は前記したような病原
性細菌に感染した人および動物の体重１kgあたり化合物
（I）として０.５〜８０mg／日，より好ましくは２〜４
０mg／日を１日２〜３回に分割して投与すればよい。注
射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水，
生理食塩水などが用いられ、カプセル剤，粉剤，顆粒
剤，錠剤として用いられる場合は、公知の薬理学的に許
容される賦形剤（たとえばデンプン，乳糖，白糖，炭酸
カルシウム，リン酸カルシウム等），結合剤（たとえば
デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルセルロース，結晶セルロース
等），滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム，タ
ルク等），破壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシウ
ム，タルク等）と混合して用いられる。なお、本願明細
書において用いられている医薬組成物および抗菌組成物
は、化合物（I）の単独であってもよく、上記したよう
な担体などが含まれていてもよく、その他抗菌性化合物
等が適宜、適量含まれていてもよい。
【００４９】
【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の参考例、実
施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例で
あって本発明を限定するものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例のカラ
ムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin
Ｌayer Ｃhromatography、 薄層クロマトグラフィ
ー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０
Ｆ254 を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィー
で溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ
検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク
社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用
いた。ＯＤＳ−ＡＭはＹＭＣ株式会社製、Ｄｏｗｅｘ５
０Ｗはダウケミカル社製、ダイアイオンＨＰ−２ＯＳＳ
およびＳＰ−２０７は三菱化学社製である。ＮＭＲスペ
クトルは内部または外部基準としてテトラメチルシラン
を用いてＧemini ２００型スペクトロメーターで測定
し、全δ値を ppm で示した。混合溶媒において（ ）
内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液
における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考
例、実施例中の記号は次のような意味である。 s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) dd :ダブル ダブレット(double doublet) m :マルチプレット(multiplet) bs :ブロ−ド シングレット(broad singlet) Ｊ :カップリング定数(coupling constant)
【００５０】
【実施例】実施例１ ７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 氷冷下、７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−
ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩（１．５５ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）混合液に溶解
し、０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを
７．４に調整した。これに２−（５−ジクロロホスホリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド３．６９ｇ
を徐々に加え、０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７．２〜７．３を維持した。氷冷下で１０分間撹拌
後、酢酸ナトリウム８６１ｍｇを含む水１０ｍｌを加
え、室温で２．５時間撹拌した。（ｐＨ４．５以上を維
持、０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液５６ｍｌ追加）
１Ｎ塩酸４ｍｌを加えて、ｐＨ３に調整後、減圧下で濃
縮した。水０．８ｌで薄め、ＨＰ−２０ＳＳカラムクロ
マトグラフィー（５００ｍｌ）に付した。水１．５ｌ、
１０％エタノール水０．５ｌ、２０％エタノール水１．
５ｌで溶出し、標記化合物を含む画分を集め、減圧下で
濃縮した。凍結乾燥して、粗製の標記化合物を１．６４
ｇ得た。 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），３．５６，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７．２Ｈｚ），４．３４（３Ｈ，ｓ），４．３５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．３
４，８．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
８．５１（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０
５５，１７７８，１６８２，１６４３，１５２０，１３
８５，１１９０，１０３８．
【００５１】実施例２ ７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例１で得られた凍結乾燥品１．５４ｇを炭酸水素ナ
トリウム３７８ｍｇを含む水１６ｍｌに溶かし、ＯＤＳ
−ＡＭカラムクロマトグラフィー（４５０ｍｌ）に付し
た。１Ｎ塩酸４．５ｍｌ、水１ｌ、５％アセトニトリル
水５００ｍｌ、２０％アセトニトリル水２５０ｍｌで溶
出した。標記化合物を含む画分を集め、減圧下で濃縮し
た。凍結乾燥して標記化合物を４３１ｍｇ得た。 元素分析値：Ｃ22Ｈ21Ｎ8Ｏ8ＰＳ4・２．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，３６．６６；Ｈ，３．５０；Ｎ，１５．５
５ 実測値：Ｃ，３６．７０；Ｈ，３．９４；Ｎ，１５．５
３
【００５２】実施例３ ７β−［２（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ−２−（５
−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−
ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシレート 氷冷下、７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−
ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩（１．４２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）混合液に溶解
し、０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１２ｍｌを加
え、ｐＨを７．５に調整した。これに２−（５−ジクロ
ロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２（Ｚ）−フルオロメトキシイミノアセチル
クロリド３．４１ｇを徐々に加え、０．６Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水溶液２４ｍｌでｐＨ７．２〜７．５を維持し
た。氷冷下で１０分間撹拌後、酢酸ナトリウム７８７ｍ
ｇを含む水２０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。１
Ｎ塩酸３．４ｍｌを加えて、ｐＨ３に調整後、減圧下で
濃縮した。水０．７５ｌで薄め、ＨＰ−２０ＳＳカラム
クロマトグラフィー（５００ｍｌ）に付した。水１．５
ｌ、１０％エタノール水０．５ｌ、２０％エタノール水
１．５ｌで溶出し、標記化合物を含む画分を集め、減圧
下で濃縮した。凍結乾燥して、粗製の標記化合物を０．
９６ｇ得た。 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：３．５７，３．９４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．３４（３Ｈ，ｓ），５．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），８．３４，８．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０５５，１７８１，１６７
７，１６４２，１５２３，１３６４，１１８９，１０７
１．
【００５３】実施例４ ７β−［２（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ−２−（５
−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−
ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実施例３で得られた凍結乾燥品０．９６ｇを炭酸水素ナ
トリウム２３４ｍｇを含む水１５ｍｌに溶かし、ＯＤＳ
−ＡＭカラムクロマトグラフィー（４５０ｍｌ）に付し
た。１Ｎ塩酸３．０６ｍｌ、水１ｌ、２０％アセトニト
リル水２５０ｍｌ、３０％アセトニトリル水６００ｍｌ
で溶出した。標記化合物を含む画分を集め、減圧下で濃
縮した。凍結乾燥して標記化合物を６００ｍｇ得た。 元素分析値：Ｃ21Ｈ18Ｎ8Ｏ8ＦＰＳ4・２．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，３４．８１；Ｈ，３．０６；Ｎ，１５．４
６；Ｐ，４．２７ 実測値：Ｃ，３４．８４；Ｈ，３．２８；Ｎ，１５．４
３；Ｐ，４．１８
【００５４】実施例５ ７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 氷冷下、７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−
ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩（３．０ｇ）をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）混合液に溶
解し、０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液３４ｍｌを加
えた。これに２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−
エトキシイミノアセチルクロリド４．７６ｇ、続いて
０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液２３ｍｌを加え、氷
冷下で１５分間、室温で２時間撹拌した。再度氷冷した
後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、減
圧下で濃縮した。水２．５ｌで薄め、１Ｎ塩酸でｐＨを
３．０に調整し、ＳＰ−２０７カラムクロマトグラフィ
ー（７５０ｍｌ）に付した。水４ｌ、１５％エタノール
水６ｌで溶出し、標記化合物を含む画分を集め、減圧下
で濃縮した。凍結乾燥して、粗製の標記化合物を２．６
ｇ得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ2）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．５６，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
３３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚと８．８Ｈ
ｚ），８．５０，８．９７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．２２（１
Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５５】実施例６ ７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例５で得られた凍結乾燥品１．２４ｇを氷冷下１Ｎ
水酸化ナトリウム３．２４ｍｌを含む水１３ｍｌに溶か
し、ＯＤＳ−ＡＭカラムクロマトグラフィー（４５０ｍ
ｌ）に付し、水で溶出した。標記化合物のジナトリウム
塩を含む画分を集め、Ｄｏｗｅｘ５０×８（Ｈ型）（２
０〜５０ｍｅｓｈ、１００ｍｌ）に付した。溶出液を減
圧下で濃縮した。凍結乾燥して標記化合物を３７７ｍｇ
得た。 元素分析値：Ｃ22Ｈ21Ｎ8Ｏ8ＰＳ4・３．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，３５．２９；Ｈ，３．７７；Ｎ，１４．９
７ 実測値：Ｃ，３５．２６；Ｈ，３．４５；Ｎ，１４．９
９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．５４，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１７．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚと
８．６Ｈｚ），８．５１，８．９８（ｅａｃｈ２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１
７（１Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）．
【００５６】実施例７ ７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩（２４０ｍｇ）を塩化メチレン（４
ｍｌ）に懸濁し、トリメチルシリルアセトアミド９１９
ｍｇを加え、室温で４０分間撹拌した。−１５℃冷却
下、２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイ
ミノアセチルクロリド３５１ｍｇを加え、−１５〜−５
℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣に水１５０
ｍｌを加えた。氷冷した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを５．０に調整した。水２００ｍｌで薄め、１Ｎ塩酸
でｐＨを２．８に調整し、ＳＰ−２０７カラムクロマト
グラフィー（１８０ｍｌ）に付した。水５００ｍｌ、１
５％エタノール水６００ｍｌで溶出し、標記化合物を含
む画分を集め、減圧下で濃縮した。凍結乾燥して、粗製
の標記化合物を１００ｍｇ得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．５６，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
３３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚと８．８Ｈ
ｚ），８．５０，８．９７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．２２（１
Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． 実施例８ 実施例６で得られた７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ
−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メ
チル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−
セフェム−４−カルボキシレートの凍結乾燥品（３００
ｍｇ力価）に注射用生理食塩水を加え、ｐＨ６に調整
し、投薬液５ｍｌ（６０ｍｇ力価／ｍｌ）を得た。
【００５７】実験例１ 実施例６で得られた７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ
−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メ
チル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−
セフェム−４−カルボキシレート（ホスホノアミノ体）
凍結乾燥品をマウス血漿に対して、１０μｇ力価／ｍｌ
の濃度に溶解し、３７℃でインキュベートし、７β−
［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チア
ゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
（アミノ体）への変換量を測定した。30分後および1時
間後における変換量（ホスホノアミノ体からアミノ体に
変換される割合）はつぎのとおりであった。 ３０分後 ３５％ １時間後 ６２％
【００５８】
【発明の効果】本発明のセフェム化合物は（I）はグラ
ム陰性菌並びにブドウ球菌およびＭＲＳＡを含むグラム
陽性菌に対して広範囲の抗菌スペクトルと優れた抗菌作
用を有しており、これらの菌に基づく感染症に対し、有
効な抗菌剤を提供することができる。本発明の化合物
（I）は水に対する溶解性が比較的高く、特に注射剤な
どの製剤化において有利である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 463/00 Ｃ０７Ｄ 501/04 505/00 501/06 501/04 501/24 501/06 471/04 １２２ 501/24 498/04 １１２Ｅ 519/06 519/00 ３８５

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 〔式中、Ｒ1はホスフォノ基またはホスフォノ基に変じ
    うる基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して
    結合する基を、ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣ
    Ｈを示し、ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を示し、ｎは０また
    は１を示し、Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよ
    いピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4
    は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されて
    いてもよい複素環を示す。〕で表される化合物またはそ
    のエステルあるいはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1が保護されていてもよいホスフォノ基
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1がホスフォノ、ジアルコキシホスフォ
    リル、Ｏ−アルキルホスフォノ、ジアミノホスフォリ
    ル、(アミノ)(ヒドロキシ)ホスフォリル、(アルコキシ)
    (モルフォリノ)ホスフォリルまたはジハロホスフォリル
    である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1がホスフォノである請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】ＹがＳである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ2が置換されていてもよいＣ1-6アルキル
    基またはＣ3-5シクロアルキル基である請求項１記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ3が置換されていてもよいピリジニウム
    基で、Ｒ4が水素原子である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】式： 【化２】 〔式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭化水素基を示
    す。〕で示される基である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｑが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】ｎが０である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２
    −（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾー
    ル−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチ
    ル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セ
    フェム−４−カルボキシレートまたはそのエステルある
    いはその塩である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】７β−［２（Ｚ）−フルオロメトキシイ
    ミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−
    （１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチ
    オ］−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその
    エステルあるいはその塩である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式： 【化３】 〔式中の記号は請求項１の記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはそのエステルあるいはその塩と式： 【化４】 〔式中の記号は請求項１の記載と同意義を示す。〕で表
    されるカルボン酸またはその塩あるいは反応性誘導体と
    を反応させ、必要に応じてＲ1をホスフォノ基に変換す
    ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
  15. 【請求項１５】式： 【化５】 〔式中、Ｒ3′およびＲ4′は一方が置換されていてもよ
    いピリジル基を、他方が水素原子または置換されていて
    もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3'およびＲ4'は
    互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複
    素環を示し、その他の記号は請求項１の記載と同意義を
    示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいは
    その塩を４級アンモニウム化反応に付し、必要によりＲ
    1をホスフォノ基に変換することを特徴とする請求項１
    記載の化合物の製造法。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物を含有する医薬。
  17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物と薬理学的に許容
    しうる担体、希釈剤および増量剤の少なくとも１つを含
    有する医薬。
  18. 【請求項１８】抗菌組成物である請求項１６記載の医
    薬。
  19. 【請求項１９】抗ＭＲＳＡ剤である請求項１６記載の医
    薬。
  20. 【請求項２０】注射剤である請求項１６記載の医薬。
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