WO1999032497A1 - Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation - Google Patents

Description

明 細 書

ホスフオノセフエム誘導体、 その製造法および用,途 技術分野 .

本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、 特にブドウ球菌、 メチシリ ン耐性ブドウ球菌 （MRSA) およびシユードモナス属の菌などに優れた抗菌作用 を有し、 しかも水に対して十分な溶解性を有する新規なセフエム化合物、 その製造 法および医薬特に抗菌剤に関する。 景技術

特開平 9一 100283号公報には 7位に 2—（5—ァミノ— 1, 2, 4—チアジ ァゾ一ル—3—ィル） — 2 (Z)—アルコキシイミノアセトアミド基を有し、 3位に 3または 4一 （ピリジニゥム） チアゾールー 4ーィルチオ基または環構成原子とし て N ⁺を含有する縮合複素環一チォ基を有する具体的なセフエム化合物が種々記載 されているが、 これらの化合物は水に対する溶解性が十分であるとはいえず、 水に 溶解する場合には溶解補助剤を用いるのが好ましいなど、製剤特に注射剤として用 いる場合に十分満足できるものではない。

また、 特開昭 59 - 3 179 1号公報には、 7位に 2— （5—ホスフォノアミノ 一 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） — 2 (Z)—メトキシイミノアセトアミド 基を有し、 3位に置換一（CH = CH)_n— S—とは化学構造が相違する置換一 C H ₂ 一のピリジニゥムメチル基および 1—メチルピリジニゥムチオメチル基を有する セフエム誘導体が記載されている。

最近開発されたメチシリン耐性ブドウ球菌 （MRSA) を含む広範囲の細菌類に 抗菌作用を有するセファロスポリン化合物は、十分な活性を有しているにもかかわ らず、投与に必要な水または生理食塩水に対する溶解性が低く実用化に至っていな い。 この点を克服した新しい化合物の出現が望まれていた。 発明の開示

本発明者らは、 上記事情に鑑み、 鋭意種々研究を重ねた結果、 セフエム、 ォキサ セフエムまたはカルバセフエム骨格の 3位に式

(式中、 R³および R⁴は一方が置換されていてもよいピリジニゥム基を、 他方が水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R ³および R ⁴ は互いに結合して 4級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、 Xは窒素原子または CHを示し、 nは 0または 1を示す。 ） で示される基を、 かつ

7位に式

〔式中、 R'はホスフオノ基またはホスフオノ基に変じうる基を、 R²は水素原子ま たは炭素原子を介して結合する基を、 Qは窒素原子または CHをそれぞれ示す。 〕 で表される基を有することに化学構造上の特徴を有するセフエム化合物またはそ のエステルあるいはその塩を初めて合成したところ、該化合物は水に対する溶解性 に優れ、 優れた抗菌作用等医薬として優れた性質を有することを見出し、 これらの 知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、

(1) 式

〔式中、 R'はホスフオノ基またはホスフオノ基に変じうる基を、 R²は水素原子ま たは炭素原子を介して結合する基を、 Qおよび Xはそれぞれ窒素原子または CHを 示し、 Yは S、 0または CH₂を示し、 nは 0または 1を示し、 R³および R⁴は一 方が置換されていてもよいピリジニゥム基を、他方が水素原子または置換されてレ ^ てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R ³および R⁴は互いに結合して 4級化した 窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示す。 〕 で表され 化合物またはそ のエステルあるいはその塩、

(2) R'が保護されていてもよいホスフオノ基である前記 （1) 記載の化合物、

(3) R'がホスフオノ、 ジアルコキシホスフォリル、 O—アルキルホスフオノ、 ジァミノホスフォリル、 （ァミノ）（ヒドロキシ）ホスフォリル、 （アルコキシ）（モル フォリノ）ホスフォリルまたはジハロホスフォリルである前記 （1) 記載の化合物

(4) R'がホスフオノである前記 （1) 記載の化合物、

(5) Yが Sである前記 （1) 記載の化合物、

(6) が置換されていてもよい アルキル基または C₃-₅シクロアルキル基 である前記 （1) 記載の化合物、

(7) R³が置換されていてもよいピリジニゥム基で、 R⁴が水素原子である前記 ( 1) 記載の化合物、

(8)

5

または X

R'

〔式中、 R⁵は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で示される基である前 !5 (1) 記載の化合物、 (9) Qが窒素原子である前記 （1) 記載の化合物、

(10) Xが窒素原子である前記 （1) 記載の化合物、 _f

(1 1) nが 0である前記 （1) 記載の化合物、

(12) 7 β - [2 (Ζ) —エトキシィミノ一 2— (5—ホスフォノアミノ一 1， 2, 4ーチアジアゾール— 3 _ィル） ァセトアミド] 一 3— [4— (1ーメチル— 4—ピリジニォ） 一 2—チアゾリルチオ] _ 3—セフエム— 4一カルボキシレート またはそのエステルあるいはその塩である前記 （1) 記載の化合物、

(13) 7 β - [2 (Ζ) 一フルォロメトキシィミノ一 2 _ (5—ホスフオノアミ ノー 1， 2, 4—チアジアゾール— 3—ィル） ァセトアミド] —3— [4— (1 - メチルー 4—ピリジニォ） —2—チアゾリルチオ] 一 3—セフエム— 4—カルボキ シレートまたはそのエステルあるいはその塩である前記 （1) 記載の化合物、

(14) 式：

〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそのエステルある いはその塩と式：

〔式中， 各記号は前記と同意義である。 〕 で表されるカルボン酸またはその塩もし くは反応性誘導体とを反応させ、 必要に応じて R ¹をホスフオノ基に変換すること を特徴とする前記 （1) 記載の化合物の製造法、

〔式中、 R³' および R⁴' は一方が置換されていてもよいピリジル基を、 他方が水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R³'および R⁴' は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、その他の記 号は請求項 1の記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそのエステルある いはその塩を 4級アンモニゥム化反応に付し、 必要により R¹をホスフオノ基に変 換することを特徴とする前記 （1) 記載の化合物の製造法、

(16) 前記 （1) 記載の化合物を含有してなる医薬、

(17) 前記 （1) 記載の化合物と薬理学的に許容しうる担体、 希釈剤および増量 剤の少なくとも 1つを含有する医薬、

(18) 抗菌組成物である前記 （16) 記載の医薬、

(19) 抗 MRS A剤である前記 （16) 記載の医薬、

(20) 注射剤である前記 （16) 記載の医薬、

(21) 医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物の使用、

(22) 医薬が抗菌剤である前記 （2 1) 記載の使用、

(23) 医薬が抗 MRS A剤である前記 （21) 記載の使用、

(24) 医薬が注射剤である前記 （21) 記載の使用、

(25)請求項 1記載の化合物の有効量を感染症患者に投与することを特徴とする 感染症を治療する方法、

(26)請求項 1記載の化合物の有効量と薬学的に許容しうる担体、 希釈剤および 増量剤の少なくとも 1つを感染症患者に投与することを特徴とする感染症を治療 する方法、

(27) 感染症が MRS A感染症である前記 （25) 記載の方法、

および

( 28) 注射により投与する前記 （25) 記載の方法、 に関するものである。 発明を実施するための最良の形態

本明細書におけるセフエム化合物は 「ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン ' ケミカル 'ソサイエティ」 第 8 4巻， 3 4 0 0頁（1 9 6 2年）に記載されている 「 セファム」 に基づいて命名された化合物群であり、 セフエム化合物はセファム化合 物のうち 3 , 4—位に二重結合を有する化合物を意味する。

なお、 本発明の化合物は遊離型を表している式 （ I ) の化合物またはそのエステ ルあるいはその塩 （化合物 （ I ) の塩または式 （ I ) の化合物のエステルの塩） を 含む。 以下本願明細書においては、 特別の場合を除き、 遊離型を表している式 （I ) の化合物またはそのエステルあるいはその塩を総称して単に化合物 （ I ) または 抗菌化合物 （ I ) と略称することもある。 従って本願明細書の化合物 （ I ) は通常

、 遊離型のみならずそのエステルおよびそれらの塩を含むものとする。

R 'はホスフオノ基またはホスフオノ基に変じ得る基を示す。 ホスフオノ基に変じ 得る基はたとえば加水分解、 置換反応により、 ホスフオノ基に変換可能な基を意味 し、 保護されたホスフオノ基の他、 たとえばジクロロホスフォリル等のジハロホス フォリルなどが挙げられる。

保護されたホスフオノ基はホスフオノ基の保護基によつて保護されたものであ る。核酸化学の分野ではホスフオノ基の保護基は充分に研究されていてその保護法 はすでに確立されており、本発明においてもホスフオノ基の保護基としてはそれら 公知のものが適宜に採用されうる。 保護されたホスフオノ基としてはたとえば、 ジ クロ口ホスフォリル等のジハロホスフォリル、 たとえばジメトキシホスフオリル、 ジェトキシホスフオリル、 ジプロポキシホスフォリル等のジアルコキシホスフオリ ル基、 たとえば 0—メチルホスフオノ， 〇ーェチルホスフオノ等の o—アルキルホ スフオノ基等のようなモノ—またはジーエステルホスフオノ基等、 たとえば、 ジァ ミノホスフォリル、 （ァミノ） （ヒドロキシ） ホスフォリル等のモノまたはジアミ ド化ホスフオノ基、 たとえば、 （メトキシ） （ァミノ） ホスフォリル、 （エトキシ ) (ァミノ） ホスフォリル等の （アルコキシ） （ァミノ） ホスフォリル基等、 たと えば、 （メトキシ） （モルフォリノ） ホスフォリル、 （エトキシ） （モルフォリノ ) ホスフォリル等の （アルコキシ） （モルフォリノ） ホスフォリル基等のようなモ ノエステル化モノアミド化ホスフオノ基が挙げられる。 R 'とし; rはホス オノ、 ジアルコキシホスフォリル、 o—アルキルホスフオノ、 ジァミノホスフォリル、 （ ァミノ）（ヒドロキシ）ホスフォリル、 （アルコキシ）（モルフオリノ）ホスフォリルま たはジハロホスフォリルが好ましく、 特にホスフオノが好ましい。

R ²は水素原子または炭素原子を介して結合する基を表す。

R ²で表される 「炭素原子を介して結合する基」 としてはたとえば、 置換されて いてもよい炭化水素基 （例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよ ぃァラルキル基、 置換されていてもよい環状炭化水素基） 、 ァシル基または炭素原 子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基などが挙げられ、置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されてい てもよい環状炭化水素基などが好ましい。 「置換されていてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 としては C ,— Bアルキル基などが好ましく、 特にメチル， ェチル， イソプロピルなどが好ましい。 「置換されていてもよいアルケニル基」 の 「ァルケ ニル基」 としては C ₂— ₆アルケニル基などが好ましい。

「置換されていてもよいアルキニル基」 の 「アルキニル基」 としては C ₂ - _fiアルキ ニル基などが好ましい。 「置換されていてもよいァラルキル基」 の 「ァラルキル基

」 としては C ₇— ₂。ァラルキル基などが好ましい。 「置換されていてもよい環状炭化 水素基」 の 「環状炭化水素基」 としてはたとえば、 シクロプロピル， シクロブチル ， シクロペンチル， シクロへキシル， シクロへプチル， 2—シクロペンテン— 1— ィル， 3—シクロペンテン一 1 _ィル， 2—シクロへキセン一 1 —ィル， 3—シク 口へキセン一 1ーィルなどの 3〜 7員非芳香族環状炭化水素基などが挙げられ、特 にシクロブチル、 シクロペンチルなどの C ₃— ₇シクロアルキル基などが好ましい。 「ァシル基」 としては、 たとえば、 「置換されていてもよい C , アルカノィル基 」 ' 「置換されていてもよい C ₃— ₅ 7ルケノィル基」 ， 「置換されていてもよい C s ァリール—カルボニル基」 ， 「複素環カルボニル基」 などが挙げられる。

「置換されていてもよい C アルカノィル基」 としてはたとえば、 ハロゲン， ォ キソ， — _βアルコキシ， C ,—_Rアルカノィル， C ァリール， C B—ぃ,ァリールォ キシ， C_fi-,_u7リールチオなどから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C,— _ttアルカノィル基が用いられ、 具体的にはたとえば、 ホルミル， ァセチル , プロピオニル， プチリル， バレリル， ビバロイル， サクシニル， グル夕リル， モ ノクロロアセチル， ジクロロアセチル， トリクロロアセチル， モイプロモアセチル , モノフルォロアセチル， ジフルォロアセチル， トリフルォロアセチル， モノョー ドアセチル， ァセトァセチル， 3 _ォキソプチリル， 4一クロ口— 3—ォキソプチ リル， フエ二ルァセチル， p—クロ口フエ二ルァセチル， フエノキシァセチル， p 一クロ口フエノキシァセチルなどが用いられる。

「置換されていてもよい C₃— ₅アルケノィル基」 としてはたとえば、 ハロゲン， じ ^ァリールなどから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C₃-₅ アルケノィル基が用いられ、 具体的にはたとえば、 ァクリロイル， クロトノィル， マレオイル， シンナモイル， p—クロ口シンナモイル， ；3—フエニルシンナモイル などが用いられる。

「置換されていてもよい Cfi— ,。ァリール—カルボニル基」 としてはたとえば、 ハ ロゲン， ニトロ， ヒドロキシ， C,— ₆アルキル， C ,-₆アルコキシなどから選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい Ce—,,,ァリール—カルボニル基が用い られ、 具体的にはたとえば、 ベンゾィル， ナフトイル， フタロイル， P_トルオイ ル， p— tert—ブチルベンゾィル， p—ヒドロキシベンゾィル， p—メトキシベン ゾィル， p— tert—ブトキシベンゾィル， p—クロ口べンゾィル， p—二トロベン ゾィルなどが用いられる。

「複素環カルボニル基」 における 「複素環基」 は複素環の炭素原子に結合してい る水素原子を 1個とりのぞいてできる基をいい、 そのような複素環はたとえば、 窒 素原子 （ォキシド化されていてもよい） ， 酸素原子， 硫黄原子などのへテロ原子を

1〜数個、 好ましくは 1〜4個含む 5〜8員環またはその縮合環をいう。 このよう な複素環基としては具体的には 2—または 3—ピロリル； 3—， 4—または 5—ピ ラゾリル； 2—， 4—または 5—イミダゾリル； 1, 2. 3—または 1. 2, 4—トリ ァゾリル； 1H—または 2H—テトラゾリル； 2—または 3—フリル； 2—または 3—チェニル； 2—， 4—または 5—ォキサゾリル； 3—， 4一または 5—イソキ サゾリル； 1, 2, 3—ォキサジァゾ一ルー 4—ィルまたは 1, 2. 3—ォキサジァゾ —ルー 5—ィル； 1, 2.4—ォキサジァゾール— 3—ィルまたは 1, 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィル： 1, 2, 5—または 1. 3. 4—ォキサジ ゾリル 2—， 4 一または 5—チアゾリル； 3—, 4—または 5—イソチアゾリル； 1. 2. 3—チア ジァゾ一ルー 4ーィルまたは 1, 2, 3—チアジアゾ一ルー 5—ィル； 1, 2, 4—チ アジアゾ一ルー 3—ィルまたは 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 5—イリレ： 1, 2. 5— または 1. 3, 4—チアジアゾリル； 2—または 3—ピロリジニル； 2—, 3—また は 4一ピリジル； 2—， 3—または 4一ピリジル一 N—ォキシド； 3 _または 4一 ピリダジニル； 3—または 4—ピリダジニルー N—ォキシド； 2—， 4—または 5 —ピリミジニル； 2—, 4—または 5—ピリミジニル一 N—ォキシド； ビラジニル ; 2 -, 3—または 4—ピベリジニル； ピペラジニル； 3H—インド一ルー 2—ィ ルまたは 3H—インドール一 3—ィル； 2—， 3—または 4—ビラニル； 2—， 3 一または 4—チォビラニル；ベンゾピラニル；キノリル； ピリド 〔2, 3— d〕 ピ リミジル； 1, 5—, 1, 6-, 1, 7—， 1, 8—, 2, 6—または 2, 7—ナフチリ ジル；チエノ 〔 2 , 3— d〕 ピリジル； ピリミドピリジル； ビラジノキノリル：ベ ンゾピラニルなどが用いられる。

「炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基」 の 「非芳 香族複素環基」 としてはたとえば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テト ラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルなどの炭素原子以外に窒素原 子， 酸素原子， 硫黄原子などのへテロ原子を 1または 2個含む 3ないし 6員非芳香 族複素環基などが好ましい。

前記 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としてはたとえば、 複素環基， 水 酸基， C,— _Sアルコキシ基， じ ぃンクロアルキル， C₃-₇シクロアルキルォキシ基

， c₆—,。ァリールォキシ基， c₇— ,₉ァラルキルォキシ基， 複素環ォキシ基， メルカ プ卜基， C アルキルチオ基， C ₃-, nシクロアルキルチオ基， C«-,。ァリールチ ォ基， C ,-₁₉ァラルキルチオ基， 複素環チォ基， アミノ基， モノ C アルキルァ ミノ基， ジ C ,— _fiアルキルアミノ基， トリ C ,— κアルキルアンモニゥム基， C₃-_lfl シクロアルキルアミノ基， c₆—,。ァリールアミノ基， c₇— ₁₉ァラルキルアミノ基， 複素環ァミノ基， 環状アミノ基， アジド基， ニトロ基， ハロゲン原子， シァノ基， カルボキシル基， C ,,アルコキシ—カルボニル基， Cs- ,ァリールォキシ一カル ボニル基， C₇— _|9ァラルキルォキシ—カルボニル基， C_rt—,„ァリ Γ"ルーカルボニル 基， C _fiアルカノィル基， C_:i— ₅ァルケノィル基， CH- >ァリール一カルボニルォ キシ基， C -6アルカノィルォキシ基， C₃— ₅ァルケノィルォキシ基， 置換されてい てもよい力ルバモイル基， 置換されていてもよいチォカルバモイル基， 置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ基， フタルイミド基， C アルカノィルァミノ基

, c₆— _luァリ一ルーカルボニルァミノ基， c,— _1Uアルコキシ—カルボキサミド基， Cs-M,ァリールォキシ—カルボキサミド基， C₇— ₁₍₎ァラルキルォキシ一カルボキサ ミド基などが挙げられ、 同一または異なって 1ないし 4個存在していてもよい。 前記 「炭化水素基」 の置換基の具体例のうち、 「置換されていてもよいカルバモ ィル基」 としてはたとえば、 6アルキル基， c_fi— ,»ァリール基， c ,— _fiアルカノ ィル基， Cs ァリールカルボニル基， 6アルコキシ一フエニル基などから選 ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基および環状 ァミノカルボニル基などが用いられ、 具体的にはたとえば、 力ルバモイル， N—メ チルカルバモイル， N—ェチルカルバモイル， N, N—ジメチルカルバモイル， N, N_ジェチルカルバモイル， N—フエ二ルカルバモイル， N—ァセチルカルバモイ ル， N—ベンゾィルカルバモイル， N_ (p—メトキシフエニル） 力ルバモイル， ピロリジノカルボニル， ピペリジノカルボニル， ピペラジノカルボニル， モルホリ ノカルボニルなどが用いられる。 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 と してはたとえば、 C,-₆アルキル基， C_B-_{1 ()}ァリール基などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基が用いられ、 たとえば、 チォカルバモイル， N—メチルチオ力ルバモイル， N—フエ二ルチオ力ルバモイル などが用いられる。 「置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基」 はたとえば、 C,-_Hアルキル基， 。 -,。ァリール基などから選ばれた 1または 2個の置換基で置 換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、 具体的にはたとえば、 カル バモイルォキシ， N—メチルカルバモイルォキシ， N, N—ジメチルカルバモイル ォキシ， N—ェチルカルバモイルォキシ， N—フエ二ルカルバモイルォキシなどが 用いられる。

「炭化水素基」 の置換基における複素環基， 複素環ォキシ基， 複素環チォ基およ び複素環ァミノ基の複素環基としては、 前記 「複素環カルボ二ル基」 における複素 環基と同様の基が用いられる。

前記 「置換されていてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 、 「置換されていて もよいアルケニル基」 の 「アルケニル基」 、 「置換されていてもよいァラルキル基 」 の 「ァラルキル基」 および 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 の 「環状炭 化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 たとえば前記 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様のものなどが 用いられる。

前記「炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい非芳香族複素環基」 の置 換基としては、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 において例示した炭化水 素基およびその置換基などがあげられる。

R ²としては、 「置換されていてもよい炭化水素基」 などが好ましく、 たとえば 水酸基， C ₃—, ,,シクロアルキル基， C ,— アルコキシ基， C アルキルチオ基， ァ ミノ基， ハロゲン原子， カルボキシル基， C卜，。アルコキシカルボニル基， 置換さ れていてもよい力ルバモイル基， シァノ基， アジド基， 複素環基などから選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ,— ₆アルキル基などであり、 具体 的には、 シクロプロピルメチル， メトキシメチル， エトキシメチル， 1ーメトキシ ェチル， 2—メ卜キシェチル， 1—エトキシェチル， 2—ヒドロキシェチル， メチ ルチオメチル， 2—アミノエチル， フルォロメチル， 2 _フルォロェチル， 2 , 2 —ジフルォロェチル， クロロメチル， 2—クロロェチル， 2 , 2—ジクロロェチル , 2 , 2 , 2 _トリクロロェチル， 2—ブロモェチル， 2—ョードエチル， 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル， カルボキシメチル， 1 一カルボキシェチル， 2—力ルポ キシェチル， 2 —カルボキシプロピル， 3—カルボキシプロピル， 1 一カルボキシ プチル， シァノメチル， 1 一カルボキシー 1ーメチルェチル， メトキシカルボニル メチル， エトキシカルボニルメチル， ten—ブトキシカルボニルメチル， 1—メト キシカルボ二ルー 1—メチルェチル， 1—エトキシカルボ二ルー 1 一メチルェチル ， 1 一 ten—ブ卜キシカルボ二ルー 1ーメチルェチル， 1—ベンジルォキシカルボ 二ルー 1ーメチルェチル， 1ーピバロィルォキシカルボニル一 1ーメチルェチル， 力ルバモイルメチル， N—メチルカルバモイルメチル， Ν, Ν—ジメチルカルバモ ィルメチル， 2—アジドエチル， 2— （ビラゾリル） ェチル， 2 — (イミダゾリル ) ェチル， 2— ( 2 —ォキソピロリジン— 3 —ィル） ェチル， し一カルボキシー 1 - ( 2 , 3 , 4 —トリヒドロキシフエニル） メチルなどが挙げられる。 R ²として最 も好ましいものは、 たとえばメチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， プチ ル， イソブチル， sec—ブチル， フルォロメチル， 2—フルォロェチル， 2—クロ ロェチル， 2—ヒドロキシェチル， 2—メ卜キシェチル， シァノメチル， カルボキ シメチル， メトキシカルボニルメチル， ェ卜キシカルボニルメチル， 力ルバモイル メチル， N—メチルカルバモイルメチル， N, N—ジメチルカルバモイルメチルな どのハロゲン， 水酸基， アルコキシ基， カルボキシル基， 。アルコキシ カルボニル基， シァノ基， 力ルバモイル基および置換力ルバモイルから選ばれた 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C , - ₆アルキル 基、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチルなどの C ₃— ₅シクロアルキル 基、 シクロプロピルメチルなどの C ₃— ₅シク口アルキル— C ,― ₃アルキル基などが挙 げられる。特に置換されていてもよい C , -₆アルキル基および C ₃ - ₅シクロアルキル 基が好ましい。

R ³および R ⁴は一方が置換されていてもよいピリジニゥム基を、他方が水素原子 または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは R ³および R ⁴は互いに 結合して 4級化した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示す。 「置換さ れていてもよいピリジニゥム基」 としては、 たとえば式

、

(R) ,

R⁵

〔式中、 R ⁵は置換されていてもよい炭化水素基を、 Rは アルキル基、 C , - _fi アルコキシ基、 C _κアルコキシ一カルボニル基、 ァミノ、 ニトロ、 ハロゲンまた はカルボキシを、 ρは 0ないし 4の整数をそれぞれ示す〕 で表される基などが用い られる。

R ³および R ⁴が互いに結合して 4級化した窒素原子を含む置換されていてもよ い複素環を示す場合、

⁵

または X

、 - (R), R⁵

〔式中、 qは 0ないし 3の整数を、 その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表され る 6員不飽和複素環などが用いられる。

R\ R⁴または R⁵で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 R²で示される 「炭素原子を介して結合する基」 において例示した 「置換されてい てもよい炭化水素基」 と同様のものが用いられる。

Pおよび Qは、 それぞれ 0が好ましい。

R⁵としては、 メチルなどの C ,-₄アルキル基などが好ましい。

R³および R⁴としては、 R^:iが置換されていてもよいピリジニゥム基で、 R⁴が水 素原子であるか、あるいは R ³および R ⁴が互いに結合して 4級化した窒素原子を含 む 6員不飽和複素環を形成する場合などが好ましい。

Qおよび Xはそれぞれ窒素原子または CHを示す。 Qおよび Xはそれぞれ窒素原 子が好ましい。

Yは S、 〇または CH₂を示す。 Yは Sが好ましい。 すなわち、 化合物 （I) とし ては ( ）

〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕

で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩が好ましい。 nは 0または 1を示すが、 0であるのが好ましい。

前記化合物 （ I ) において 4位の一 C O Oの右肩に付した 「一」 はカルボキシル 基がカルボキシレートァニオンになったものであり、 化合物 （ I ) の 3位の複素環 (以下 A +と称することがある） 上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成してい ることを示す。 一方、 化合物 （I) は薬理学的に受容されるエステルまたは塩を形 成してもよい。 薬理学的に受容される塩としては無機塩基塩， アンモニゥム塩， 有 機塩基塩， 無機酸付加塩， 有機酸付加塩， 塩基性アミノ酸塩などが用いられる。 無 機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属 （たとえばナトリウム， 力 リウムなど） ， アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど）などが、 有機塩基塩を 生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイン， 2—フエ二ルェチルペンジル ァミン， ジベンジルエチレンジァミン， エタノールァミン， ジエタノールァミン， トリスヒドロキシメチルァミノメタン， ポリヒドロキシアルキルァミン， N—メチ ルダルコサミンなどが、無機酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸 ， 臭化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸などが、 有機酸付加塩を生成させうる有機酸と してはたとえば p—トルエンスルホン酸， メタンスルホン酸， ギ酸， トリフルォロ 齚酸， マレイン酸などが、 塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸として はたとえばリジン， アルギニン， オル二チン， ヒスチジンなどが用いられる。 これ らの塩のうち塩基塩 （すなわち無機塩基塩， アンモニゥム塩， 有機塩基塩， 塩基性 アミノ酸塩） は化合物 （I) の置換基 R '， R ², R ⁵中にアミノ基、 モノアルキルァ ミノ基， ジアルキルアミノ基， シクロアルキルアミノ基， ァリールアミノ基， ァラ ルキルアミノ基， 環状アミノ基， 含窆素複素環基などの塩基性基が存在する場合に 形成しうる酸付加塩を意味する。 また酸付加塩としては化合物 （ I ) の分子内塩を 形成している部分、 すなわち 4位のカルボキシレート （COO_) と 4位の複素環 部分の陽電化 「十」 に酸が 1モル付加して 4位がカルボキシル基 3位が一 CH = CH) _N— S— A+Z— [ (式中、 Z—は無機酸、 有機酸からプロトン H +を取り 除いてできるたとえばクロライドイオン， ブロマイドイオン， スルフェートイオン , ρ—トルエンスルホネー卜イオン， メタンスルホネートイオン， トリフルォロア セテートイオンなどのァニオンを示す〕 となった塩も含まれる。 化合物 （I) のェ ステル誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエステル化することにより生 成されうるエステルを意味し、合成中間体として利用できるエステルおよび代謝上 不安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用できるエステルとしては置 換されていてもよい C アルキルエステル， C₂— _fiアルケニルエステル， C₃— ₁₀ シクロアルキルエステル， C_:I-,„シクロアルキル C アルキルエステル， 置換さ れていてもよい CB- ,ァリールエステル，置換されていてもよい C₇—, ₂ァラルキル エステル， ジ C₆— ₁₍>ァリ一ルーメチルエステル， トリ C_K- ₎ァリール一メチルエス テル， 置換シリルエステル， C₂— ₆アルカノィルォキシ— アルキルエステル などが用いられる。

「置換されていてもよい C ,— ₆アルキルエステル」 としては、 たとえばメチル， ェチル， n—プロピル， イソプロピル， n—ブチル， イソブチル， sec—ブチル， tert—プチル， n—ペンチル， n—へキシル等が用いられ、 それらは例えば、 ベン ジルォキシ， C,-₄アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル等） ， 卜リメチル シリル， ハロゲン （例、 フッ素. 塩素， 臭素等） ， ァセチル， ニトロべンゾィル， メシルベンゾィル， フタルイミド， サクシンイミド， ベンゼンスルホニル， フエ二 ルチオ， ジ C,— ₄アルキルァミノ （例、 ジメチルァミノ等） ， ピリジル， C,-₄アル キルスルフィニル （例、 メチルスルフィニル等） ， シァノ等で 1〜 3個置換されて いてもよく、 そのような基としては具体的には例えば、 ベンジルォキシメチル， 2 ーメチルスルホニルェチル. 2—トリメチルシリルェチル. 2, 2, 2—トリクロ口 ェチル， 2—ョードエチル， ァセチルメチル， p—二トロべンゾィルメチル， p— メシルベンゾィルメチル， フ夕ルイミドメチル， サクシンイミドメチル， ベンゼン スルホニルメチル， フエ二ルチオメチル， ジメチルアミノエチル， ピリジン一 1一 ォキシドー 2—メチル. メチルスルフィニルメチル， 2—シァノー 1, 1一ジメチ ルェチルなどが用いられる。

「C₂-Hアルケニルエステル」 を形成する C₂— _Kアルケニル基と てはビ ル， ァ リル， 1—プロぺニル， イソプロぺニル， 1ーブテニル， 2—ブテニル， 3—ブテ ニル， メタリル， 1. 1ージメチルァリル， 3—メチル— 3—ブテニルなどが用い られる。

「 C ₃ - , シク口アルキルエステル」を形成する C ₃— ,。シク口アルキル基としては シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチル， シクロへキシル， シクロへプチ ル， ノルボルニル， ァダマンチルなどが用いられる。

「C₃— ,シクロアルキル 6アルキルエステル」 を形成する C ₃-, ₍₎シクロアル キル C ,—Hアルキル基としてはシクロプロピルメチル， シクロペンチルメチル， シ クロへキシルメチルなどが用いられる。

「置換されていてもよいじ ，ァリールエステル」 を形成する 「C_H-,„ァリール 基」 としてはたとえばフエニル， α—ナフチル， 3—ナフチル， ビフエ二リル等が 用いられ、 それらは例えば、 ニトロ， ハロゲン （例、 フッ素， 塩素， 臭素等） 等で 1〜3個置換されていてもよく、 そのような基として具体的には例えば、 ρ—二ト 口フエニル， ρ—クロ口フエニルなどが用いられる。

「置換されていてもよい C ₇ ァラルキルエステル」 を形成する「C₇— アラル キル基」としてはたとえば、 ベンジル. 1—フエニルェチル， 2—フエニルェチル ， フエニルプロピル， ナフチルメチル等が用いられ、 それらは例えば、 ニトロ， C 4アルコキシ （例、 メ卜キシ等） ， C アルキル （例、 メチル， ェチル等） ， ヒ ドロキシで 1〜 3個置換されていてもよく、そのような基として具体的には例えば 、 p—ニトロベンジル， p—メトキシベンジル， 3, 5—ジ tert—ブチル— 4—ヒ ドロキシベンジルなどが用いられる。

「ジ C ァリール一メチルエステル」を形成するジ CB-M,ァリール—メチル基 としてはべンズヒドリルなどが、 トリ C^ ,ァリ一ルーメチルエステルを形成する トリ CH-,,,ァリール一メチル基としてはトリチルなどが、置換シリルエステルを形 成する置換シリル基としてはトリメチルシリル， tert—プチルジメチルシリル， 一 Si(CH_:I) ,CH₂CH₂Si (CH:,) ₂—などが、 C ₂— ₆アルカノィルォキシ一 C ^ 6 アルキルエステルとしては、たとえばァセトキシメチルエステルなどが用いられる 。 前記したエステルには 4位のエステルも含む。 このように 4位が前記のエステル 基であるものは 3位に式 ；,

― (CH=CH) _n— S- A+Z -

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表される基を有する塩を形成している。 本発明は前記エステル誘導体のほかに、 生体内において化合物 （I) に変換され る薬理学的に受容しうる化合物も包含する。

本発明の化合物 （I) および原料化合物の n= 1の場合においては、 シス異性体

(Z体） 、 トランス異性体 （E体） およびシス、 トランス混合物が包含されるもの とする。 本発明の化合物 （I) は、 トランス異性体 （E体） が好ましい。

化合物 （I) については、 例えばシス異性体 （Z体） は式

で表わされる部分構造を有する幾何異性体の 1つを意味し、 トランス異性体は式

で表わされる部分構造を有する幾何異性体を意味する。

化合物 （ I) 中、 特に好ましい化合物としては、 たとえば 7 |3— [2 (Z) —エト キシィミノ一 2— （5—ホスフォノアミノー 1， 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィ ル） ァセトアミド] —3— [4— (1—メチルー 4—ピリジニォ） 一 2 _チアゾリ ルチオ]一 3—セフエム— 4—カルボキシレートまたはそのエステルあるいはその 塩および 7 i3— [2 (Z) 一フルォロメトキシィミノ一 2— (5—ホスフオノアミ ノ— 1， 2， 4—チアジアゾ一ルー 3 Tル） ァセトアミド] — 3— [4— ( 1 - メチルー 4一ピリジニォ） 一 2—チアゾリルチオ] — 3—セフエムー 4一カルボキ シレートまたはそのエステルあるいはその塩が挙げられる。

本願明細書において特に明記されていない場合の各置換基の具体例は次の通り である。

ハロゲン： フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードなど；

C , アルキル基： メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 t一ブチルなど；

じ アルキル基：上記 C , -4アルキル基及びペンチル、 2, 2 ジメチルプロピ ル、 へキシルなど；

— 6アルケニル基： ビニル、 ァリル、 1一プロぺニル、 イソプロべニル、 1— ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 メタリル、 1, 1—ジメチルァリルなど

C ₂— ₆アルキニル基：ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピエル、 2—プチ二 ル、 2—ペンチニル、 2—へキシニルなど；

C ₃-₅シクロアルキル基： シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルなど ；

C ₃— ,,,シクロアルキル基：上記 C ₃— 5シクロアルキル基及びシクロへキシル、 シ クロへプチル、 シクロォクチル、 シクロデシルなど；

C _H ,ァリール基： フエニル、 ナフチルなど；

C ₇— ₂„ァラルキル基：ベンジル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 フ ェニルプロピル、 ナフチルメチル、 ベンズヒドリルなど；

C _fiアルコキシ基： メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 2, 2—ジメチルプロピ ルォキシ、 へキシルォキシなど；

C:,— ₇シクロアルキルォキシ基： シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシなど；

C_fi-,„7リールォキシ基：フエノキシ、 ナフチルォキシなど；

C ₇-_{l 9}7ラルキルォキシ基：ベンジルォキシ、 1—フエニルェチルォキシ、 2— フエニルェチルォキシ、 ベンズヒドリルォキシなど；

C Hアルキルチオ基： メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 t 一プチルチオ、 ペンチルチオ、 2, 2—ジメチルプロピルチオ

、 へキシルチオなど；

C_:I—,,,シクロアルキルチオ基：シクロプロピルチオ、 シクロプチルチオ、 シクロ ペンチルチオ、 シクロへキシルチオ、 シクロへプチルチオ、 シクロォクチルチオ、 シクロデシルチオなど； C_B-,,)ァリ一ルチオ基： フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど；

C₇— ₁₉ァラルキルチオ基：ベンジルチオ、 フエ二ルェチルチオ ベンズヒドリル チォ、 トリチルチオなど；

C, アルキルスルフィニル基： メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プ ロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 tーブチ ルスルフィニルなど；

₄アルキルスルホニル基： メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピル スルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル 、 tーブチルスルホニルなど；

モノ C アルキルアミノ基： メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルアミ ノ、 n—ブチルァミノなど；

ジ C ,-₄アルキルアミノ基： ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メテルエチルァ ミノ、 ジ— （n—プロピル） ァミノ、 ジ一 （n—ブチル） ァミノなど；

ジ C アルキルアミノ基：上記ジ C,— アルキルアミノ基及びジ （ペンチル） ァ ミノ、 ジ （n—へキシル） ァミノなど；

卜リ C «アルキルアンモニゥム基： トリメチルアンモニゥムなど；

C₃-_l(,シクロアルキルアミノ基：シクロプロピルァミノ、 シクロペンチルァミノ 、 シクロへキシルァミノなど；

C_fi-,„7リールアミノ基：ァニリノ、 N—メチルァニリノなど；

C₇-_l;)ァラルキルァミノ基：ベンジルァミノ、 1—フエニルェチルァミノ、 2— フエニルェチルァミノ、 ベンズヒドリルァミノなど；

環状アミノ基： ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 1—ピロリ ルなど；

d アルカノィルァミノ基： ァセトアミド、 プロピオンアミド、 プチロアミド 、 バレロアミド、 ピバロアミドなど；

C«-,,,ァリ一ルーカルボニルァミノ基：ベンズアミド、 ナフトイルアミド、 フタ ルイミドなど；

C,__fiアルカノィル基：ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 パレリ ル、 ビバロイル、 サクシニル、 グル夕リルなど： C 2— ₆アルカノィルォキシ基：ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキ シ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシなど；

C₃— ₅アルケノィル基：ァクリロイル、 クロトノィル、 マレオイルなど；

C₃—₅アルケノィルォキシ基：ァクリロイルォキシ、 クロトノィルォキシ、 マレ オイルォキシなど；

CH- ₁₍₎ァリール一カルボニル基：ベンゾィル、 ナフトイル、 フタロイル、 フエ二 ルァセチルなど；

c«—,。ァリール—カルボニルォキシ基：ベンゾィルォキシ、 ナフ卜ィルォキシ、 フエ二ルァセトキシなど；

C アルコキシ—フエニル基： メトキシフエニル、 エトキシフエニル、 プロボ キシフエニル、 ブトキシフエニル、 t —ブトキシフエニルなど；

C _{1 (},アルコキシ—カルボニル基： メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブ トキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 2, 2 ージメチルプロピルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル、 へプチルォキ シカルボニル、 デシルォキシカルボニルなど；

C ₂-, »アルケニルォキシ一カルボニル基：ァリルォキシカルボニルなど；

C«-_{1 (},ァリールォキシ—カルポニル基：フエノキシカルボニル、 ナフチルォキシ カルボニルなど

C₇-_l97ラルキルォキシ—カルボニル基：ベンジルォキシカルボニル、 ベンズヒ ドリルォキシカルボニルなど；

— ,„アルコキシ—カルボキサミド基：メ卜キシカルボキサミド （CH₃〇CO NH-) 、 エトキシカルボキサミド、 tert—ブ卜キシカルボキサミドなど； 。《-,,,7リールォキシ—カルボキサミド基：フエノキシカルボキサミド （C_KH₅ OCONH-) など；

本発明の化合物 （I) の製造法を以下に詳しく述べる。

製造法 （ 1 ) ：

たとえば式 （II) で表される化合物またはその塩またはそのエステル （以下化合 物 （II) という） と式 （ΠΙ) で表される化合物またはその塩もしくはその反応性 誘導体 （以下化合物 （III) という） とを反応させ、 必要に応じて保護基を除去す ることにより R¹をホスフオノ基に変換して化合物 （I) を合成 ることができる。 本法は化合物 （II) を化合物 （III) でァシル化する方法である。 化合物 （II) は遊離のまま、 その塩あるいはエステルとして用いられる。 化合物 （Π) の塩とし ては無機塩基塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基塩、 無機酸付加塩、 有機酸付加塩など があげられる。 無機塩基塩としてはアルカリ金属塩 （たとえばナトリウム塩、 カリ ゥム塩など） 、 アルカリ土類金属塩 （たとえばカルシウム塩など） などが、 有機塩 基塩としてはたとえばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ten—プチルジ メチルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N， N —ジメチルァ二リン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩など力、 無機酸付加塩としてはた とえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などが、 有機酸付加塩と してはギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p トルェ ンスルホン酸塩などがあげられる。

ァミノ化合物 （II) のエステルとしては化合物 （I) のエステル誘導体としてす でに述べたエステルがここでもそのままあげられる。 すなわち アルキルエス テル、 C₂ «アルケニルエステル、 C_:I-い,シクロアルキルエステル、 c_:i ,„シクロ アルキル— C ,-_Βアルキルエステル、 C,_;-い,ァリールエステル、 C₇-_l27ラルキル エステル、 ジー C_RT-い,ァリールメチルエステル、 トリー CH-,,,ァリールメチルエス テル、 C₂-₆アルカノィルォキシー C アルキルエステルなどが挙げられる。 化合物 （II) はたとえば、 特開平 9— 1 00283号公報などに記載の方法によ つて製造することができる。

この方法において化合物 （III) は遊離のまま、 またはその塩あるいはその反応 性誘導体がァミノ化合物 （II) の 7位ァミノ基のァシル化剤として用いられる。 化 合物 （III) の塩としては無機塩基塩、 有機塩基塩が挙げられ、 無機塩基塩として はアルカリ金属塩 （たとえばナトリウム塩、 カリウム塩など） 、 アルカリ土類金属 塩 （たとえばカルシウム塩など） などが、 有機塩基塩としてはたとえばトリメチル アミン塩、 トリェチルァミン塩、 ten—プチルジメチルァミン塩、 ジベンジルメチ ルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 ヽ'. X ジメチルァニリン塩、 ピリジン 塩、 キノリン塩などが挙げられる。 化合物 （III) のカルボン酸の反応性誘導体と してはたとえば酸ハライド、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活 性エステル、 活性チォエステルなどの反応性誘導体がァシル化反応に供ざれる。 酸 ハライドとしてはたとえば酸クロライド、 酸プロマイドなど力 混合酸無水物とし てはモノ C ,—_fiアルキル炭酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、 モ ノエチル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ ten—ブチル炭 酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸などと の混合酸無水物） 、 C ,— «脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸と酢酸 、 トリクロ口酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉 草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ齚酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸などとの混合酸 無水物） 、 C ₇— , ₂芳香族カルボン酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸と安息香酸、 p 一トルィル酸、 p —クロ口安息香酸などとの混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合 酸無水物 （たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p —トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物） などが、 活性アミドとし ては含窒素複素環化合物とのアミド 〔たとえば遊離酸とピラゾール、 イミダゾ一ル 、 ベンゾトリアゾ一ルなどとの酸アミドで、 これらの含窒素複素環化合物は C , - ₆ アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 C ,— ₆アルコキシ基 （例、 ス卜キシ、 ェ卜 キシ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ基、 チォキソ基、 c ,— _Hアルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ等） などで置換されていても よい。 〕 などがあげられる。

活性エステルとしては |3—ラクタムおよびべプチド合成の分野でこの目的に用 いられるものはすべて利用でき、 たとえば有機リン酸エステル （たとえばジェトキ シリン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステルなど） のほか p—ニトロフエニル エステル、 2， 4 —ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、 ペンタク ロロフェニルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシ フタルイミドエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 6—クロ口 一 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ルエステル、 1—ヒドロキシ一 1 H— 2—ピリ ドンエステルなどがあげられる。活性チォエステルとしては芳香族複素環チオール 化合物とのエステル 〔たとえば 2—ピリジルチオールエステル、 2—ベンゾチアゾ リルチオールエステルなどで、 これらの複素環は C , - _n アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 C,— _fiアルコキシ基 （例、 メ卜キシ、 エトキシ等） 、 ハロゲン原子 （ 例、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 C,—_fiアルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 チルチ ォ等） などで置換されていてもよい。 〕 が挙げられる。

化合物 （III) は公知の方法 （例えば、 特開昭 60— 231684号、 特開昭 62— 149682号、 EP 0590681等に記載の方法） またはそれに準ずる 方法によって容易に製造できる。 化合物 （III) の反応性誘導体は反応混合物から 単離された物質として化合物 （II) と反応させてもよいし、 または単離前の化合物 (III) の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま化合物 （II) と反応させ ることもできる。 化合物 （III) を遊離酸または塩の状態で使用する場合は適当な 縮合剤を用いる。 縮合剤としてはたとえば N, N'—ジシクロへキシルカルボジィ ミドなどの N, N'—ジ置換カルポジイミド類、 たとえば N, N'—カルボ二ルジィ ミダゾール、 N， N'—チォカルボニルジイミダゾ—ルなどのァゾライド類、 たと えば N—エトキシカルボ二ルー 2 _エトキシ— 1 , 2—ジヒドロキノリン、 ォキシ 塩化リン、 アルコキシアセチレンなどの脱水剤、 たとえば 2—クロ口ピリジニゥム メチルアイオダイド、 2—フルォロピリジニゥムメチルアイオダイドなどの 2—ハ ロゲノピリジニゥム塩類などが用いられる。 これらの縮合剤を用いた場合、 反応は 化合物 （III) の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。 反応は一般に溶媒中 で行なわれ、 反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。 このような溶媒としては たとえばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ten—プチルメチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテルな どのエーテル類、 たとえばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチルなどのエステ ル類、 たとえばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2 ージクロ口ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、 たとえば n—へキサン、 ベンゼン 、 トルエンなどの炭化水素類、 たとえばホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 たとえばアセトン、 メチル ェチルケトン、 メチルイソプチルケトンなどのケトン類、 たとえばァセトニトリル 、 プロピオ二トリルなどの二トリル類などのほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホ ラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水などが単独または混合溶媒として用いられ る。 化合物 （I I I ) の使用量は化合物 （I I ) 1モルに対して通常約 1〜 5モル、 好ま しくは約 1〜 2モルである。 反応は約— 8 0〜8 0で、 好ましぐは約一 4 0 、 最も好ましくは約一 3 0〜 3 0 の温度範囲で行われる。 反応時間は化合物 （ I I) および化合物 （I I I) の種類、 溶媒の種類 （混合溶媒の場合はその混合比も） 、 反応温度などに依存し、 通常約 1分〜 72時間、 好ましくは約 15分〜 3時間である 。ァシル化剤として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロゲン化水素を反応系 力 ^ら除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。 このような脱酸剤 としてはたとえば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナト リウムなどの無機塩基、 たとえばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン 、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメ チルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 了一コリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N —メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級 ァミン、 たとえばプロピレンォキシド、 ェピクロルヒドリンなどのアルキレンォキ シドなどが挙げられる。 R 'が水素原子で、 反応性誘導体生成時に、 同時に保護さ れていてもよいホスフオノ基の導入が生じる場合は、 R ¹がジハ口ホスフォリル基 である反応混合物は、 さらに水で処理することにより脱保護して R 'がホスフォノ 基である化合物 （ I ) として得てもよく、 また同じ反応混合物をさらにたとえばメ 夕ノール、 エタノール等のアル力ノールのようなアルコール等で処理して、 R 'が エステル化されたホスフオノ基である化合物 （ I ) を得てもよい。

製造法 （2 ) ：

化合物 （ I ) のうち式：

(式中、 各記号は前記と同意義である） で表される化合物またはその塩 （以下化合 物 （l a) ということもある） は、 たとえば、 式：

〔式中、 R ⁶および R ⁷は同一または異なってホスフオノ基の保護基、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩類 （以下化合物 （I b ) ということもある） のホスフオノ基の保護基を脱離反応に付すことにより R ¹を ホスフオノ基に変換して製造することができる。

R ⁶および R ⁷で示されるホスフオノ基の保護基としては、 たとえばハロゲン （塩 素原子など） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど炭素数 1〜 3のもの） 、 ァミノ、 モルフォリノ、 チオモルホリノなどが挙げられる。

本法は、 たとえば、 化合物 （l b ) を、 たとえば臭化トリメチルシリル、 ヨウ化 トリメチルシリル、 塩化トリメチルシリル等のハロゲン化卜リメチルシリル、 たと えばヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム、 臭化ナトリウム等のハロゲン化金属、 た とえばチォシアン酸ナ卜リゥム、チォシアン酸力リゥム等のチォシアン酸アルカリ 金属等と反応させることによって行うことができる。 反応は好ましくは、 塩化メチ レン、 ジメチルァセトアミドのような溶媒中で行われるが、 反応に影響を及ぼさな い有機溶媒であればいかなる溶媒中でも行うことができる。反応温度は特に限定さ れず、 通常冷却下、 常温ないしは若干加熱する程度の温和な条件下に反応が行われ る。

なおこの反応において、 化合物 （ I b ) の R ⁶と R ⁷が異なる場合には、 反応条件 を選択することにより、 R ⁶および R ⁷の一方のみの保護基を除去することができ、 この場合式：

〔式中、 各記号は前記と同意義である。 〕 で表わされる化合物またはその塩類 （以 下化合物 （ I C ) ということもある） が得られる。 '

製造法 （3 ) ：

化合物 （ I a ) は、 たとえば、 化合物 （ I c ) を保護基の脱離反応に付すことに よりホスフオノ基の保護基を脱離させて製造することができる。

本法は、 たとえば、 化合物 （ I c ) を、 酸等を用いて行うことができる。 好適な 酸としては、 有機酸または無機酸が挙げられ、 たとえばギ酸、 硫酸、 トリフルォロ 醉酸、 ベンゼンスルホン酸、 硝酸、 P-トルエンスルホン酸、 塩酸等がその例である 力^ 好ましい酸は、 たとえば、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸等である。 反応に適 した酸は、 加水分解すべき基の種類によって選択される。 この反応は溶媒を用いて

、 あるいは用いる事なく行われる。 好適な溶媒としては、 慣用の有機溶媒、 水また はそれらの混合物が挙げられる。 トリフルォロ酢酸を使用する場合、 ァニソール存 在下に反応を行うことが望ましい。

製造法 4

式：

(^V)

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩類 (以下 化合物 （V) ということもある）をリン酸誘導体と縮合することによって化合物 （I

) を製造することができる。

本法は、 たとえば、 化合物 （V) またはその塩類に対し、 たとえば三塩化リン、 五塩化リン等のハロゲン化リン、ォキシ塩化りン等のォキシハロゲン化リン等を用 いて行うことができる。 反応は通常、 たとえば塩化メチレン、 塩化エチレン等のハ ロゲン化アルキレン、 トルエン等の溶媒中で行われる。 反応温度は限定されず、 通 常冷却下、 常温ないし加温化に反応が行われる。 この反応においては、 得られた化 合物 （I ) の R ¹がジハロホスフォリル基である反応混合物は、 さらに水で処理して R ¹がホスフオノ基である化合物 （I) として得てもよく、 また同じ反応混合物をさ らにたとえばメ夕ノール、ェ夕ノ一ル等のアル力ノールのようなアルコール等で処 理して、 R ¹がエステル化されたホスフオノ基である化合物 （I) 'を得てもよい。 前記製造法（1)〜（4)に記載した方法により製造した化合物 （I) はたとえば抽 出法、 カラムクロマトグラフィー、 沈澱法、 再結晶法などの公知の処理手段によつ て単離精製することができる。 一方、 単離された化合物 （I) を公知の方法により 所望の生理学的に受容される塩へと変換することもできる。

原料化合物 （III) の製造法を以下詳細に説明する。

またはそのカルボキシル基にお またはその塩

ける反応性誘導体またはその塩

ホスフオノ基または保 ホスフオノ基または保 たホスフオノ基 製法 D 護されたホスフオノ基 製法 B 護され

のァミノ基への導入

製法 A

上記式中、 R⁸は式： C〇₂R こよって表されるエステル化されたカルボキシル 基のエステル部分を示す。

式（VI) で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体また はその塩類 （以下化合物 （VI) ということもある） をエステル化反応に付すことに より式 （VII) で表される化合物またはその塩類 （以下化合物 （νπ) ということも ある） を製造することができる。

化合物 （VI) の好適な塩類としては、 たとえばナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩、 たとえばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩の ような金属塩、 アンモニゥム塩、 たとえばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン 塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 X. -ジベンジルアミ ン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 化合物 （VI) のカルボキシ基における好適 な反応性誘導体としては、 化合物 （III) について例示したも (?>を挙げることがで さる。

このエステル化反応に使用すべきエステル化剤としては、 式：―

(R⁸) S0 , R^8a-N₂ または R⁸— X¹

〔式中、 R⁸は前記と同意義であり、 R^8aは R⁸から水素を脱離した基、 X¹はヒド ロキシまたはハロゲンをそれぞれ意味する。 ） で示される化合物が挙げられる。 好 適なハロゲンとしては塩素、 臭素、 ヨウ素又はフッ素が挙げられる。

硫酸エステル、 およびアルキルハラィドをエステル化剤として用いる場合、 反応 は通常、 水、 アセトン、 塩化メチレン、 エタノール、 エーテル、 ジメチルホルムァ ミドのような溶媒中で行われるが、 反応に影響を及ぼさない溶媒であれば、 その他 いかなる溶媒中でも行うことができる。 反応は好ましくは、 前記の無機塩基もしく は有機塩基の存在下行われる。 反応温度は特に限定されず、 通常は冷却下から溶媒 の沸点周辺の温度までの加熱下の範囲で反応が行われる。

エステル化剤としてジァゾ化合物を用いる場合、 エーテル、 テトラヒドロフラン 等の溶媒中行われ、 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下又は常温で反応が行わ れる。

化合物 （VII) の好適な塩類としては、 たとえば酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、 または、 たとえ ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩等が挙 げられる。

製法 Bおよび D

化合物 （VI) または化合物 （VII) をそれぞれァミノ基へ、 保護されていてもよ ぃホスフオノ基の導入反応に付すことによって式 （III) で表される化合物または そのカルボキシル基における反応性誘導体またはその塩 （以下化合物 （III) とい う） または式 （Ilia) で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性 誘導体またはその塩 （以下化合物 （Ilia) という） を製造することができる。 化合物 （VI) および （VII) のカルボキシ基における反応性誘導体として好適な ものは、 化合物 （III) について例示したものが挙げられる。 この導入反応に使用すべき好適な導入剤としては、 たとえば三塩化リン、 五塩化 リン等のハロゲン化リン、 ォキシ塩化リン等が挙げられる。 この 応は通常、 たと えば塩化メチレン、 塩化エチレン等のハロゲン化アルキレン、 トルエン、 酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。 この反応においては、 化合物 （VI ) または （VII) をたとえばハロゲン化リン等の上記導入剤と反応させることによ つて得られた、 R¹がジハロホスフォリル基である反応混合物は、 さらに水で処理 して R'がホスフオノ基である化合物 （III) または （Ilia) として得てもよく、 ま た同じ反応混合物をさらにたとえばメタノール、エタノール等のアルカノ一ルのよ うなアルコール等で処理して、 R"がエステル化されたホスフオノ基である化合物 (III) または （Ilia) を得てもよい。 R "がジハロホスフォリル基である化合物 （ III) または （Ilia) の反応生成物は上述の反応混合物から慣用の単離方法によつ て得られ、 次の工程の反応に使用され得る。

化合物 （Ilia) のカルボキシ基が反応中にその反応性誘導体に変化する場合も、 この反応の範囲内に包含される。

製法 C

化合物 （Ilia) を脱エステル化反応に付すことにより化合物 （III) を製造する ことができる。

好適な化合物 （III) の塩類としては、 化合物 （VI) について例示したものを挙 げることができる。

この反応は加水分解、 還元等の常法によって行うことができる。 加水分解反応は 好ましくは塩基または酸の存在下に行われる。 好適な塩基としては、 たとえばナト リウム、 カリウム等のアルカリ金属、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類 金属、 上記金属の水酸化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 たとえばトリメチルァミン、 ト リエチルァミン等のトリアルキルァミン、 ピコリン、 1, 5-ジァザビシクロ [4.3.0] ノナ- 5 -ェン、 1, 4 -ジァザビシクロ [2.2, 2]オクタン、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデカン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、 たとえばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸、 塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸等の無機酸が挙げられる。 トリフルォロ酢酸は、 たとえばァニソ一ル等 の陽ィォン捕捉剤の存在下に使用されることが望ましい。 反応は通常、 水、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 たとえばメタノール、 ェ 夕ノール等のアルコール、 またはそれらの混合物中で行われるが 反応に影響を及 ぼさない溶媒であれば、 その他のいかなる溶媒中でも行い得る。 液体状の塩基また は酸も溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下 ないし加温下の範囲で行われる。

還元は好ましくは、 4-ニトロベンジル、 2 -ヨウ化工チル、 2, 2, 2-トリクロロェチ ル等のようなエステル部分の脱保護に適用することができる。脱エステル反応に適 用され得る還元法としては、 たとえば亜鉛、 亜鉛アマルガム等の金属、 または、 た とえば塩化第一クロム、 酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と例えば酢酸、 プロピ オン酸、 塩酸等の有機酸もしくは無機酸との組み合わせを用いる還元法、 および、 たとえばパラジウム一炭素等の常用の金属触媒の存在下における接触還元法が挙 げられる。

原料化合物である式 （Illd) で表される化合物またはその反応性誘導体またはそ の塩 （以下化合物 （Illd) という） の製法を以下に述べる。

R-NH 製法 F

[式中、 R"^aはジハロホスフォリル基を、 R'^aは保護されていてもよいホスフオノ 基を示す。 （R'^aは R¹と同じ定義であるが、 R¹とは異なっていてもよい）] 製法 E

化合物 （VII) をァミノ基へのジハロホスフォリル基の導入反応に付すことによ り式 （Illb) で表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩 （以下化合物 (Illb) という） を製造することができる。 この反応は、 製法 Bおよび Dの方法に準じて行うことができる。

製法 F .

化合物 U l l b) をジハロホスフォリル基のジハロホスフォリル基以外のホスフォ ノ基への変換反応に付すことにより式 （I l k) で表される化合物またはその反応性 誘導体またはその塩 （以下化合物 （I l k) という） を製造することができる。

この変換反応は、 化合物 （I l lb) をエステル化および/またアミド化反応に付す ことにより行うことができる。

このエステル化反応は、 化合物 （I l l b) をアルコールと反応させることにより行 うことができる。 好適なアルコールとしては、 たとえばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等のアルコール等が挙げられる。 アミド化反応は、 化合 物 （I l lb) をァミンと反応させることにより行うことができる。 好適なァミンとし ては、 アンモニア、 たとえばメチルァミン、 ェチルァミン等の第一級ァミン、 たと えばモルホリン、 ジメチルァミン等の第二級ァミン等が挙げられる。

このエステル化反応またはアミド化反応は通常、 たとえば塩化メチレン、 塩化工 チレン等のハロゲン化アルキレン、 テトラヒドロフラン、 水のような溶媒中で行わ れるが、反応に影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒中でも行うこと ができる。

反応温度は特に限定されず、 通常は冷却下または常温で反応が行われる。

製法 G

化合物 （I l k) を脱エステル化反応に付すことにより化合物 （I l l d) を製造する ことができる。

この反応は、 製法 Cに準じて行うことができる。

前記本発明の各反応において、 化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基 、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いら れているような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除 去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、 例えばホルミル基、 C ,―,;アルキルカルボニル基 （ 例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、 ベンジル基、 ten—ブチルォキシ力 ルポ二ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 9 一フルォレニルメチルォキシカルボ ニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 フエニルカルボニル基、 C , アルキルォキ シカルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニルなど >、 C ₇ 。ァラルキルカルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニルなど） 、 トリチル基、 フタロイル基、 N， N —ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。 これらの基 は 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 ニトロ基な どで置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、 例えば C , -₆アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブチルなど） 、 フエニル基、 シ リル基、 ベンジル基、 ァリル基などが用いられる。 これらの基は 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 ニトロ基などで置換されていて もよい。

ヒドロキシル基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 ァリル基、 tert 一ブチル基、 C ₇— ,。ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 ホルミル基、 アルキルカルボニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、 ベンゾィル 基、 C ₇ - ,„ァラルキルカルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニルなど） 、 ビラ二 ル基、 フラニル基、 トリアルキルシリル基などが用いられる。 これらの基は、 1な いし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 C ,— アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—ブチルなど ) 、 フエニル基、 C ₇—い,ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 ニトロ基などで 置換されていてもよい。

これらの保護基の除去方法としては、 自体公知またはこれに準じる方法が用いら れるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N— メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テ卜ラブチルアンモニゥムフルオリド、 酢 酸パラジウムなどを使用する方法などが用いられる。

前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従 つて塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体ま たはその他の塩に変換することもできる。

かくして得られる本発明の化合物 （I) は、 公知の手段、 例えば転溶、 濃縮、 溶 媒抽出、 分留、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィーなどにより反応溶媒から単離 、 精製することができる。

なお、 本発明の化合物 （I) がジァステレオマー、 コンフォーマ一などとして存 在する場合には、 所望により、 通常の分離、 精製手段によりそれぞれを単離するこ とができる。 また、 本発明の化合物 （I ) がラセミ体である場合に—は、 通常の光学 分割手段により d体、 1体に分離することができる。

本発明の化合物 （I) は水に難溶性の対応する遊離アミノチアジアゾリル化合物（ すなわち、 R '基がアミノ基を意味する）と比較して、 水に対して大きな溶解性を有 する特徴があり、 かつ R ¹なる基が生理条件で切断されて対応する遊離アミノチア ジァゾリル化合物を生成し得るという長所を有する点で特徴を有する。 さらに、 遊 離アミノチアジアゾール化合物を投与した場合よりも、優れた抗菌力を有しており 、 また、 スペクトルの広い抗菌活性を有し、 毒性が低いので人および哺乳動物 （例 、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚等） における病原性細菌により生ず る種々の疾病、 たとえば気道感染、 尿路感染の予防ならびに治療のため安全に使用 されうる。 抗菌性化合物 （I) の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのような点が挙 げられる。

(1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示す。

(2) グラム陽性菌 （たとえばス夕フイロコッカス ·ァウレウス、 コリネパクテリ ゥム ·ジフテリアェ等） に対して高い活性を有している。

(3) メチシリン耐性ブドウ球菌 （M R S A) に対して高い活性を有している。 (4) 多くの 3—ラク夕マーゼ生産性グラム陰性菌（たとえばェシエリヒア属、 ェ ンテロバクター属、 セラチア属、 プロテウス属等）に対しても高い活性を有してい る。

また本発明の抗菌性化合物 （I) は、 優れた安定性を有するとともに、 化合物 （ V) に比べて薬効の有効性が高いという特徴を有している。

本発明の化合物 （I) は公知のペニシリン剤、 セファロスポリン剤と同様に注射 剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤として非経口または経口的に投与できる。 特に注射 剤として投与するのが好ましく、 この場合その投与量はたとえば前記したような病 原性細菌に感染した人および動物の体重 l kgあたり化合物 （ I ) として通常 0. 5 〜8 O mg/日、 より好ましくは 2〜 4 O mg/日であり、 通常 1日 2〜3回に分割し て投与される。

本発明の医薬は化合物 （Π の原末そのままであってもよいが、 通常、 薬学的に 許容しうる担体、 希釈剤および増量剤など、 例えば陚形剤 （例えば、 炭酸カルシゥ ム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 D—マンニトール、 澱粉類、 結晶セル ロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質など） 、 結合剤 （例えば、 デキストリ ン、 ゴム類、 アルファ化澱粉、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 プルランなど） 、 増粘剤 （例えば、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸誘導体など） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチル セルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスポビドン、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロース、 部分アルファ化澱粉など） 、 溶剤 （例えば、 注 射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコ シ油など） 、 分散剤 （例えば、 ツイーン 8 0、 H C O 6 0、 ポリエチレングリコー ル、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 溶解補助剤 （例 えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニ] ^一ル、 安息 香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 トリエタノールァミン、 炭酸ナ トリウム、 クェン酸ナトリウムなど） 、 懸濁化剤 （例えば、 ステアリルトリェ夕ノ ールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 塩化ベンザルコニゥム、 ポリビニルアルコ —ル、 ポリビニルピロリドン、 ヒドロキシメチルセルロースなど） 、 無痛化剤 （例 えば、 ベンジルアルコールなど） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 グリセリ ンなど） 、 緩衝剤 （例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩など） 、 滑沢 剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 澱粉 、 安息香酸ナトリウムなど） 、 着色剤 （例えば、 夕一ル色素、 カラメル、 三二酸化 鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類など） 、 矯味剤 （例えば、 甘味類、 香料など） 、 安定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム、 ァスコルビン酸など） および保存剤 （例えば 、 パラベン類、 ソルビン酸など） などの中から適宜、 適量用いて、 常法に従って調 製される。

前記薬学的に許容しうる担体、 希釈剤、 増量剤などを含んでいてもよい本発明の 医薬組成物は、 本発明の化合物 （I ) を治療および予防するのに有効な量を含有す る。 本発明の化合物 （1 ) の本発明製剤中の含有量は、 通常、 製剤全体の約 0 . 1 ないし約 1 0 0重量％である。 また、 本発明で用いられる製剤は、 本発明の化合物 ( I) 以外の医薬成分 （例えば、 以下に示される抗腫瘍剤など） を含有しで'いても よく、 これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、 適宜適当な 配合割合で含有させて合剤とすることが可能である。 剤型の具体例としては、 例え ば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （マイクロ カプセルを含む） 、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 点滴剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏剤、 座剤、 トローチ剤、 パップ剤、 徐放剤などが用いられる

。 これらの製剤は常法 （例えば、 日本薬局方第 1 2改正に記載の方法など） に従つ て調製される。

特に、 注射剤として用いられる場合の担体は、 たとえば蒸留水、 生理食塩水など が用いられ、 カプセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤として用いられる場合は、 公知の薬 理学的に許容される賦形剤 （たとえばデンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リ ン酸カルシウム等） 、 結合剤 （たとえばデンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース等） 、 滑沢剤 （た とえばステアリン酸マグネシウム、 タルク等） 、 破壊剤 （たとえばカルボキシメチ ルカルシウム、 タルク等） と混合して用いられる。

本発明の化合物 （I) は公知のペニシリン剤， セファロスポリン剤と同様に注射 剤， カプセル剤， 錠剤， 顆粒剤 （特に注射剤が好ましい） として非経口または経口 的に投与できる。投与量は前記したような病原性細菌に感染した人および動物の体 重 l kgあたり化合物 （I ) として 0. 5〜8 O mgZ日， より好ましくは 2〜 4 0 mg ノ日を 1日 2〜3回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担 体は、 たとえば蒸留水， 生理食塩水などが用いられ、 カプセル剤， 粉剤， 顆粒剤， 錠剤として用いられる場合は、 公知の薬理学的に許容される賦形剤 （たとえばデン プン， 乳糖， 白糖， 炭酸カルシウム， リン酸カルシウム等） ， 結合剤 （たとえばデ ンプン， アラビアゴム， カルボキシメチルセルロース， ヒドロキシプロピルセル口 ース， 結晶セルロース等） ， 滑沢剤 （たとえばステアリン酸マグネシウム， タルク 等） ， 破壊剤 （たとえばカルボキシメチルカルシウム， タルク等） と混合して用い られる。 なお、 本願明細書において用いられている医薬組成物および抗菌組成物は 、 化合物 （I) の単独であってもよく、 上記したような担体などが含まれていても よく、 その他抗菌性化合物等が適宜、 適量含まれていてもよい。

本発明はさらに下記の参考例、 実施例で詳しく説明されるが、 これらの例は単な る実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範 囲で変化させてもよい。

実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 TL C観察においては、 TLCプレートとしてメルク （Merck) 社製の 60 F ₂₅₄ を、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキ —ゼルゲル 6 0 (70〜230メッシュ） を用いた。 〇DS— AMは YMC株式会 社製、 D owe X 50Wはダウケミカル社製、 ダイアイオン H P— 2 O S Sおよび S P— 2 0 7は三菱化学社製である。 NMRスぺクトルは内部または外部基準とし てテトラメチルシランを用いて Gemini 2 0 0型スぺクトロメーターで測定し、全 δ値を ppm で示した。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混 合比である。 また溶液における％は溶液 1 0 0ml中の g数を表わす。 また参考例、 実施例中の記号は次のような意味である。

s ：シンクレツ卜（singlet)

d ：ダブレット（doublet)

t ：トリプレット（triplet)

q ：クヮリレテツ卜 ^quartet)

ABq ： AB型クワルテット（AB type quartet)

dd ：ダブル ダブレット（double doublet)

m ：マルチプレツ卜（multiplet)

bs ：フロード シングレツ卜（broad singlet)

J ：カップリング定数（coupl ing constant)

実施例 1

7 β — [2 (Ζ) —エトキシィミノ _ 2— (5—ホスホノアミノー 1， 2, 4—チ アジアゾールー 3—ィル） ァセトアミド] — 3— [4 - ( 1一メチル— 4—ピリジ ニォ） 一 2—チアゾリルチオ] 一 3—セフエムー 4一カルボキシレート 氷冷下、 7 /3—ァミノ— 3— [4— （1一メチル—4—ピリジニォ） — 2—チア ゾリルチオ] _ 3—セフエムー 4一カルボキシレート塩酸塩 （ 1，, 5 5 g) 'をテト ラヒドロフラン （50m l ) と水 （50m l ) 混合液に溶解し、 0. 6 M炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 pHを 7. 4に調整した。 これに 2— （5—ジクロロホ スホリルァミノ— 1， 2, 4—チアジアゾール— 3—ィル） 一 2 (Z) —エトキシ イミノアセチルクロリド 3. 6 9 gを徐々に加え、 0. 6 M炭酸水素ナトリウム水 溶液で PH7. 2〜7. 3を維持した。 氷冷下で 1 0分間撹拌後、 酢酸ナトリウム 8 6 lmgを含む水 1 Om 1を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 （pH4. 5以 上を維持、 0. 6 M炭酸水素ナトリウム水溶液 5 6m 1追加） 1 N塩酸 4 m lを加 えて、 PH3に調整後、 減圧下で濃縮した。 水 0. 8 1で薄め、 HP— 2 0 S S力 ラムクロマトグラフィー （5 0 Om 1 ) に付した。 水 1. 5 し 1 0 %エタノール 水 0. 5 1、 2 0 %エタノール水 1. 5 1で溶出し、 標記化合物を含む画分を集め 、 減圧下で濃縮した。 凍結乾燥して、 粗製の標記化合物を 1. 64 g得た。

NMR (D₂〇） δ ： 1. 3 3 (3Η, t， J = 7. 2 H z ) ， 3. 56, 3. 9 4 (2 H, AB q, J = 1 7. 2Hz) ， 4. 34 (3H, s ) ， 4. 3 5 (2H ， q, J = 7. 2H z) ， 5. 3 8 ( 1 H, d, J = 5 Hz) ， 5. 9 0 (1 H， d， J = 5Hz) , 8. 34， 8. 7 2 (e a c h 2H, d， J =6. 6Hz) , 8. 5 1 ( 1 H， s) . I R (KB r , cm -つ ： 3 0 5 5， 1 7 7 8， 1 682 , 1 643, 1 52 0, 1 3 8 5, 1 1 90， 1 0 3 8.

実施例 2

7 - [2 (Z) —エトキシィミノ一 2— （5—ホスホノアミノー 1， 2， 4ーチ アジアゾ一ル— 3—ィル） ァセトアミド] — 3— [4- ( 1一メチル—4一ピリジ ニォ） _ 2—チアゾリルチオ] — 3—セフエム— 4一カルボキシレート

実施例 1で得られた凍結乾燥品 1. 54 gを炭酸水素ナトリウム 3 7 8 mgを含 む水 1 6m 1に溶かし、 ODS— AMカラムクロマトグラフィー （450m l ) に 付した。 1 N塩酸 4. 5m 1、 水 1 し 5%ァセトニトリル水 5 0 Omし 20% ァセトニトリル水 2 5 Om 1で溶出した。 標記化合物を含む画分を集め、 減圧下で 濃縮した。 凍結乾燥して標記化合物を 43 lmg得た。

元素分析値： C"H_>lN、0、P S , · 2. ΟΗ,Ο 計算値： C， 36. 66 ; H, 3. 50 ; N， 1 5. 55

実測値： C， 36. 70 ; H, 3. 94 ; N， 1 5. 53 _v

実施例 3

7 β - [2 (Z) —フルォロメ卜キシィミノ一 2— (5—ホスホノアミノ一 1, 2 , 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） ァセ卜アミド] —3— [4— (1—メチル—4 —ピリジニォ） — 2—チアゾリルチオ] —3—セフエム— 4一カルボキシレート 氷冷下、 7 )3—ァミノ一3— [4— (1—メチル—4一ピリジニォ） 一 2—チア ゾリルチオ] 一 3—セフエム— 4—カルボキシレート塩酸塩 （1. 42 g) をテト ラヒドロフラン （50m 1 ) と水 （50m 1 ) 混合液に溶解し、 0. 6 M炭酸水素 ナトリウム水溶液 12m 1を加え、 pHを 7. 5に調整した。 これに 2— (5—ジ クロ口ホスホリルアミノ一 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル一 3—ィル） — 2 (Z) — フルォロメトキシイミノアセチルクロリ ド 3. 4 l gを徐々に加え、 0. 6M炭酸 水素ナトリウム水溶液 24m 1で pH 7. 2〜7. 5を維持した。 氷冷下で 10分 間撹拌後、 酢酸ナトリウム 787 mgを含む水 2 Om lを加え、 室温で 3時間撹拌 した。 1N塩酸 3. 4m lを加えて、 pH 3に調整後、 減圧下で濃縮した。 水 0. 75 1で薄め、 HP— 20 S Sカラムクロマトグラフィー （500m l ) に付した 。 水 1. 5 1、 10%ェ夕ノール水0. 5 1、 20%エタノール水 1. 5 1で溶出 し、 標記化合物を含む画分を集め、 減圧下で濃縮した。 凍結乾燥して、 粗製の標記 化合物を 0. 96 g得た。

NMR (D,0) δ 3. 57， 3. 94 (2Η, AB q, J = 1 7. 4Hz) , 4. 34 (3H， s) , 5. 40 ( 1 H， d， J =4. 8Hz) ， 5. 85 (2H ， d， J = 55 H z ) , 5. 93 ( 1 H， d， J =4. 8Hz) ， 8. 34， 8. 72 (e a c h 2H， d, J =6. 4Hz) ， 8. 5 1 (1H， s) .

I R (KB r , cm"¹) ： 3055, 1 78 1， 1 677， 1 642, 1 523, 1364, 1 1 89， 1 07 1.

実施例 4

7 β - [2 (Ζ) —フルォロメトキシィミノー 2— （5—ホスホノアミノ一 1， 2 ， 4ーチアジアゾール— 3—ィル） ァセトアミド] 一 3— [4— (1—メチル—4 —ピリジニォ） 一 2—チアゾリルチオ] _ 3—セフエム一 4—カルボキシレート 実施例 3で得られた凍結乾燥品 0. 96 gを炭酸水素ナトリウム 234mgを含 む水 1 5m lに溶かし、 ODS— AMカラムクロマトグラフィー （450ml) に 付した。 1 N塩酸 3. 06m 1、 水 1 し 20 %ァセトニトリル水 250ml , 3 0%ァセトニトリル水 600m lで溶出した。 標記化合物を含む画分を集め、 減圧 下で濃縮した。 凍結乾燥して標記化合物を 60 Omg得た。

元素分析値： C₂₁H,,N₈〇₈FP S₄ · 2. 0H₂O

計算値： C, 34. 8 1 ; H， 3. 06 ; N, 1 5. 46 ; P, 4. 27 実測値： C， 34. 84 ； H， 3. 28 ； N, 1 5. 43 ； P， 4. 18 実施例 5

7 /3— [2 (Z) —エトキシイミノー 2— (5—ホスホノアミノ一 1， 2, 4ーチ アジアゾ一ル—3—ィル） ァセトアミド] —3— [4— （1—メチル—4一ピリジ ニォ） —2—チアゾリルチオ] _ 3—セフエム— 4—カルボキシレート

氷冷下、 7 /3—ァミノ— 3— [4— （1—メチルー 4—ピリジニォ） —2—チア ゾリルチオ] —3—セフエムー 4_カルボキシレート塩酸塩 （3. 0 g) をテトラ ヒドロフラン （150m l) と水 （1 5 Om l) 混合液に溶解し、 0. 6 M炭酸水 素ナトリウム水溶液 34m 1を加えた。 これに 2— (5—ジクロ口ホスホリルアミ ノー 1， 2， 4—チアジアゾールー 3—ィル） 一 2 (Z) —ェ卜キシイミノアセチ ルクロリド 4. 768、 続ぃて0. 6 M炭酸水素ナトリウム水溶液 23m 1を加え 、 氷冷下で 1 5分間、 室温で 2時間撹拌した。 再度氷冷した後、 1N水酸化ナトリ ゥムで pHを 5. 0に調整し、 減圧下で濃縮した。 水 2. 5 1で薄め、 1 N塩酸で pHを 3. 0に調整し、 S P— 207カラムクロマトグラフィー （750ml) に 付した。 水 4 1、 1 5%エタノール水 6 1で溶出し、 標記化合物を含む画分を集め 、 減圧下で濃縮した。 凍結乾燥して、 粗製の標記化合物を 2. 6 g得た。

NMR (DMSO-d₂) δ ： 1. 23 (3Η, t, J = 7Hz) ， 3. 56, 3 . 94 (2H， AB q, J = 1 7Hz) , 4. 1 7 (2H, q, J = 7Hz) ， 4 . 33 (3H， s) , 5. 30 (1H， d， J = 5Hz) , 5. 90 (1H， d d , J = 5Hzと 8. 8Hz) ， 8. 50， 8. 97 (e a c h 2 H, d， J = 6. 4Hz) ， 8. 98 (1H, s ) ， 9. 22 ( 1 H, m) , 9. 69 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) . 実施例 6

7 /3— [2 (Z) —エトキシィミノ一 2— (5—ホスホノアミノ,一 1， 2， 4ーチ アジアゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミド] ー3— [4一 （1一メチル—4一ピリジ ニォ） 一 2—チアゾリルチオ] —3—セフエムー 4一力ルポキシレート

実施例 5で得られた凍結乾燥品 1. 24 gを氷冷下 1 N水酸化ナトリウム 3. 2 4m 1を含む水 1 3m lに溶かし、 OD S— AMカラムクロマトグラフィー （45 0m l ) に付し、 水で溶出した。 標記化合物のジナトリウム塩を含む画分を集め、 D owe X 50 X 8 (H型） （20〜50me s h、 100m l) に付した。 溶出 液を減圧下で濃縮した。 凍結乾燥して標記化合物を 377mg得た。

元素分析値： C₂₂H_2lN_sO,P S , · 3. 5H₂0

計算値： C， 35. 29 ； H, 3. 77 ； N, 14. 97

実測値： C， 35. 26 ； H, 3. 45 ； N, 14. 99

NMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 24 (3H， t , J = 7Ηζ) , 3. 54， 3 . 94 (2Η， ΑΒ q, J = 1 7. 6 Η ζ) , 4. 20 (2Η， q, J = 7Ηζ) ， 4. 33 (3Η， s) , 5. 30 ( 1 Η， d, J = 5. 2Hz) , 5. 89 (1 Η， dd， J = 5. 2Ηζと 8. 6Hz) , 8. 5 1， 8. 98 (e a c h 2 Η, d， J = 5. 6Hz) , 8. 98 (1H， s) ， 9. 1 7 (lH， m) ， 9. 69 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) ·

実施例 7

7 β— [2 (Z) —エトキシイミノー 2— （5—ホスホノアミノ一 1, 2， 4ーチ アジアゾール—3—ィル） ァセトアミド] —3— [4— (1—メチルー 4一ピリジ ニォ） — 2—チアゾリルチオ] — 3—セフエムー 4 _カルボキシレート

7 /3—アミノー 3— [4— （1一メチル _ 4一ピリジニォ） 一 2—チアゾリルチ ォ] — 3—セフエム— 4—カルボキシレー卜塩酸塩 （24 Omg) を塩化メチレン (4m l ) に懸濁し、 トリメチルシリルァセトアミド 919mgを加え、 室温で 4 0分間撹拌した。 — 1 5 冷却下、 2— （5—ジクロ口ホスホリルァミノ— 1， 2 ， 4—チアジアゾール— 3—ィル） — 2 (Z) —エトキシイミノアセチルクロリド 35 lmgを加え、 — 1 5〜一 5 で 1時間撹拌した。 減圧下で濃縮し、 残渣に水 1 5 Om lを加えた。 氷冷した後、 1 N水酸化ナトリウムで pHを 5. 0に調整し た。 水 200m lで薄め、 l N塩酸でpHを2. 8に調整し、 S P— 207カラム クロマトグラフィー （180m l ) に付した。 水 500 m 1、 1 %ェタノ:ール水 600m lで溶出し、 標記化合物を含む画分を集め、 減圧下で濃縮した。 凍結乾燥 して、 粗製の標記化合物を 10 Omg得た。

NMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 23 (3H， t , J = 7Hz) , 3. 56， 3 . 94 (2Η, ΑΒ q, J = 1 7Ηζ) , 4. 1 7 (2Η, q, J = 7Hz) ， 4 . 33 (3Η， s) , 5. 30 (1Η， d， J = 5Hz) ， 5. 90 (1Η， d d ， J = 5Hzと 8. 8Hz) ， 8. 50， 8. 97 (e a c h 2H, d， J =6. 4Hz) , 8. 98 (1H， s) , 9. 22 ( 1 H， m) , 9. 69 ( 1 H, d, J =8. 8 H z ) .

実施例 8

実施例 6で得られた 70— [2 (Z) —エトキシィミノ— 2— (5—ホスホノアミ ノー 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル— 3—ィル） ァセトアミド] ー3— [4— (1— メチルー 4—ピリジニォ） _ 2 _チアゾリルチオ] — 3—セフエムー 4—カルボキ シレートの凍結乾燥品 （ 300 m g力価） に注射用生理食塩水を加え、 p H 6に調 整し、 投薬液 5m l (6011 8カ価_/ 11 1 ) を得た。

実験例 1

実施例 6で得られた 7 /3— [2 (Z) —エトキシィミノ— 2— (5—ホスホノアミ ノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ル— 3—ィル） ァセトアミド] —3— [4— ( 1 - メチルー 4—ピリジニォ） —2—チアゾリルチオ] — 3—セフエム— 4一カルボキ シレート （ホスホノアミノ体） 凍結乾燥品をマウス血漿に対して、 10 gカ価 m lの濃度に溶解し、 37 でインキュベートし、 7 β— [2 (Ζ) —エトキシィ ミノ— 2— （5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジアゾール一3—^ Γル） ァセトアミド ] —3— [4 - (1—メチルー 4一ピリジニォ） —2—チアゾリルチオ] 一 3—セ フエムー 4—カルボキシレート （ァミノ体） への変換量を測定した。 30分後および 1時間後における変換量 （ホスホノアミノ体からァミノ体に変換される割合） はつ ぎのとおりであった。

30分後 35 %

1時間後 62 % 産業上の利用の可能性

本発明のセフエム化合物は （I) はグラム陰性菌並びにブドウ球菌および M R S Aを含むグラム陽性菌に対して広範囲の抗菌スぺクトルと優れた抗菌作用を有し ており、 これらの菌に基づく感染症にの治療および予防に有用である。

また、 本発明の化合物 （I) は水に対する溶解性が比較的高く、 特に注射剤などの 製剤化において有利である。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 式

〔式中、 R'はホスフオノ基またはホスフオノ基に変じうる基を示し、 R²は水素原 子または炭素原子を介して結合する基を、 Qおよび Xはそれぞれ窒素原子または C Hを示し、 Yは S、 Oまたは CH₂を示し、 nは 0または 1を示し、 R³および R⁴ は一方が置換されていてもよいピリジニゥム基を、他方が水素原子または置換され ていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは R ³および R⁴は互いに結合して 4級化 した窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示す。 〕 で表される化合物また はそのエステルあるいはその塩。

2. R 'が保護されていてもよいホスフオノ基である請求項 1記載の化合物。

3. R¹がホスフオノ、 ジアルコキシホスフォリル、 〇一アルキルホスフオノ、 ジ アミノホスフオリル、 （ァミノ）（ヒドロキシ）ホスフォリル、 （アルコキシ）（モルフ オリノ）ホスフォリルまたはジハロホスフォリルである請求項 1記載の化合物。

4. R'がホスフオノである請求項 1記載の化合物。

5. Yが Sである請求項 1記載の化合物。

6. R²が置換されていてもよい C— アルキル基またはじ₃— ₅シクロアルキル基で ある請求項 1記載の化合物。

7. R³が置換されていてもよいピリジニゥム基で、 R⁴が水素原子である請求項 1 記載の化合物。

または X

R"

〔式中、 R⁵は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で示される基である請 求項 1記載の化合物。

9. Qが窒素原子である請求項 1記載の化合物。

10. Xが窒素原子である請求項 1記載の化合物。

1 1. nが 0である請求項 1記載の化合物。

12. 7 /3— [2 (Z) —エトキシィミノ一 2— (5—ホスフォノアミノ一 1， 2 ， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミド] —3— [4— （1一メチル—4 —ピリジニォ） ー2—チアゾリルチオ] —3—セフエムー 4一力ルポキシレートま たはそのエステルあるいはその塩である請求項 1記載の化合物。

13. 7 β - [2 (Ζ) —フルォロメトキシィミノー 2— (5—ホスフォノアミノ 一 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル—3—^ Γル） ァセトアミド] —3— [4 - (1—メ チル— 4一ピリジニォ） —2—チアゾリルチオ] 一 3—セフエムー 4一カルボキシ レートまたはそのエステルあるいはその塩である請求項 1記載の化合物。

14. 式

〔式中の記号は請求項 1の記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそのェ ステルあるいはその塩と式

〔式中の記号は請求項 1の記載と同意義を示す。 〕 で表されるカルボン酸またはそ の塩あるいは反応性誘導体とを反応させ、 必要に応じて R¹をホスフオノ基に変換 することを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。

5. 式

〔式中、 R³' および R⁴' は一方が置換されていてもよいピリジル基を、 他方が水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R³'および R⁴' は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい複素環を示し、その他の記 号は請求項 1の記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそのエステルある いはその塩を 4級アンモニゥム化反応に付し、 必要により R¹をホスフオノ基に変 換することを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。

16. 請求項 1記載の化合物を含有する医薬。

17. 請求項 1記載の化合物と薬理学的に許容しうる担体、 希釈剤および増量剤の 少なくとも 1つを含有する医薬。

18. 抗菌組成物である請求項 16記載の医薬。

19. 抗 MRS A剤である請求項 16記載の医薬。

20. 注射剤である請求項 16記載の医薬。

21. 医薬の製造のための請求項 1記載の化合物の使用。

22. 医薬が抗菌剤である請求項 21記載の使用。

23. 医薬が抗 MR S A剤である請求項 21記載の使用。

24. 医薬が注射剤である請求項 21記載の使用。

25.請求項 1記載の化合物の有効量を感染症患者に投与することを特徴とする感 染症を治療する方法。

26. 請求項 1記載の化合物の有効量と薬学的に許容しうる担体、 希釈剤および増 量剤の少なくとも 1つを感染症患者に投与することを特徴とする感染症を治療す る方法。

27. 感染症が MRS A感染症である請求項 25記載の方法。

28. 注射により投与する請求項 25記載の方法。