ES2325139T3 - Derivados de fosfonocefem, procedimiento para la preparacion de los mismos, y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de fosfonocefem, procedimiento para la preparacion de los mismos, y uso de los mismos. Download PDF

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Shohei Hashiguchi
Yuji Iizawa
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: ** ver fórmula** en la que R 1 es un grupo fosfono o un grupo convertible en un grupo fosfono; R 2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado, que puede estar sustituido, seleccionado de (i) un grupo alquilo-(C 1-6), (ii) un grupo alquenilo-(C2-6), (iii) un grupo alquinilo-(C 2-6), (iv) un grupo aralquilo-(C7-20), y (v) un grupo hidrocarbonado cíclico, no aromático, de 3 a 7 miembros, (3) un grupo acilo seleccionado de (i) un grupo alcanoilo-(C 1-6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno, oxo, un alcoxi-(C 1-6), un alcanoilo-(C 1-6), un arilo-(C 6-10), un aril-(C 6-10)-oxi y un aril-(C 6-10)-tio; (ii) un grupo alquenoilo-(C3-5) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno y un arilo-(C 6-10); (iii) un grupo aril-(C6-10)-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno, nitro, hidroxi, un alquilo-(C1-5) y un alcoxi-(C1-6); (iv) un grupo carbonilo heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono de un anillo heterocíclico, seleccionado de un anillo de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, que puede estar oxidado, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y un anillo condensado de los mismos; o (4) un grupo heterocíclico, no aromático, de 3 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, además de un átomo de carbono que puede estar sustituido; cada Q y X es un átomo de nitrógeno o CH; Y es S, O o CH 2; n es 0 ó 1; uno de R 3 y R 4 es un grupo piridinio, que puede estar sustituido, seleccionado del un grupo de la fórmula: en la que R 5 es un grupo hidrocarbonado según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido, R es un grupo alquilo-(C 1-6), un grupo alcoxi-(C 1-6), un grupo alcoxi-(C 1-6)-carbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo carboxi, p es un número entero de 0 a 4; y el otro R 3 y R 4 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado, según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido; o R 3 y R 4 , conjuntamente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno cuaternizado, y que puede estar sustituido, en donde el grupo de la fórmula** ver fórmula** es en donde q es un número entero de 0 a 3, y los restantes símbolos tienen los significados indicados anteriormente; en donde los sustituyentes del grupo hidrocarbonado y el grupo heterocíclico no aromático, y el grupo piridinio y el grupo heterocíclico, que puede estar sustituido, se seleccionan del un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi-(C1-6), un grupo cicloalquilo-(C3-10), un grupo cicloalcoxi-(C3-7), un grupo aril- (C6-10)-oxi, un grupo heterocíclico-oxi que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo mercapto, un grupo alquil-(C 1-6)-tio, un grupo cicloalquil-(C 3-10)-tio, un grupo aril-(C 6-10)-tio, un grupo aralquil- (C 7-19)-tio, un grupo heterocíclico-tio que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino, un grupo monoalquil-(C1-6)-amino, un grupo dialquil-(C1-6)-amino, un grupo trialquil-(C1-6)-amonio, un grupo cicloalquil-(C3-10)-amino, un grupo aril-(C6-10)-amino, un grupo aralquil-(C7-19)-amino, un grupo amino heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino cíclico, un grupo azido, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C 1-10)-carbonilo, un grupo aril-(C1-10)-oxi-carbonilo, un grupo aralquil-(C7-19)-oxi-carbonilo, un grupo aril-(C6-10)-carbonilo, un grupo alcanoilo- (C1-6), un grupo alquenoilo-(C3-6), un grupo aril-(C6-10)-carboniloxi, un grupo alcanoil-(C2-6)-oxi, un grupo alquenoil- (C3-5)-oxi, un grupo carbamoilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo- (C1-6), un grupo arilo-(C6--10), un grupo alcanoilo-(C1-5), un grupo aril-(C6-10)-carbonilo y un grupo alcoxi-(C1-6)fenilo, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo- (C1-6) y un grupo arilo-(C6-10), un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C1-6) y un grupo arilo-(C6-10), un grupo ftalimido, un grupo alcanoil-(C 1-6)-amino, un grupo aril-(C 6-10)-carbonilamino, un grupo alcoxi-(C 1-10)carboxamido, un grupo aril-(C6-10)-oxi-carboxamido, y un grupo aralquil-(C7-19)-oxi-carboxamido; en donde el número de estos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, se halla en el intervalo de 1 a 4; una sal o éster del mismo.

Description

Derivados de fosfonocefem, procedimiento para la preparación de los mismos, y uso de los mismos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un compuesto cefémico dotado de excelentes actividades antibacterianas sobre una amplia gama de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, en especial Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y una bacteria perteneciente a Pseudomonas, y que es suficientemente hidrosoluble, a un método para producir el compuesto, y a un medicamento, en particular, a una composición antibacteriana que contiene el compuesto.
Antecedentes técnicos
En el documento JPA H9 (1997)-100283 se han dado a conocer diversos compuestos cefémicos que tienen, en la posición 7, un grupo 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-alcoxiiminoacetamido, y que tienen, en la posición 3, un grupo 3- ó 4-(piridinio)tiazol-4-iltio o un grupo de anillo heterocíclico condensado-tio que contiene N^{+} como átomo constituyente del anillo. Sin embargo, estos compuestos no son suficientemente solubles en agua y es preferible utilizar agentes solubilizadores cuando se disuelven estos compuestos en agua. De esta forma, estos compuestos no son suficientemente satisfactorios cuando se usan en preparaciones farmacéuticas, especialmente para inyecciones.
Igualmente, en el documento JPA S59 (1984)-31791 se han dado a conocer diversos compuestos cefémicos que tienen, en la posición 7, un grupo 2-(5-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoximinoacetamido y que tienen, en la posición 3, un metilo sustituido, es decir, un grupo piridiniometilo o 1-metilpiridiniotiometilo, cuya estructura química es diferente de la del grupo (CH=CH)_{n}-S sustituido.
El documento JP-A-09,100.283 se refiere a un compuesto cefémico, a un método para su producción y a una composición antibacteriana del mismo. Ofrece un agente antibacteriano que exhibe actividad antibacteriana contra bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, incluido MRSA.
El documento EP-A-0099553 (JP-A-59.031.791) describe derivados fosfono-cefémicos que tienen actividad antibacteriana.
El documento JP-A-62.238.291 se refiere a un compuesto cefémico y a una sal del mismo. Ofrece un medicamento efectivo para la profilaxis o el tratamiento de infecciones bacterianas.
El documento US-A-4.503.220 se refiere a derivados de 3-vinilcefalosporina que son intermedios cristalizables útiles para la preparación de cefalosporinas antibacterianas.
El documento US-A-4.145.540 se refiere a compuestos cefémicos y penámicos que son útiles como intermedios para penicilinas y cefalosporinas sintéticas que, a su vez, son de utilidad como antibióticos o intermedios para algunas penicilinas y cefalosporinas adicionales, con actividad antibiótica.
El documento EP-A-7470 se refiere a compuestos cefémicos y a procedimientos para su preparación, así como a una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente efectivo, el compuesto citado anteriormente en asociación con un vehículo o excipiente sustancialmente atóxico y farmacéuticamente aceptable. Los compuestos cefémicos exhiben actividad antimicrobiana contra una amplia variedad de microorganismos patógenos, incluidas bacterias Gram-negativas y Gram-positivas.
Aunque algunas cefalosporinas recientemente desarrolladas tienen actividad suficiente contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), son escasamente solubles en agua o solución salina fisiológicamente aceptable necesaria para su administración, y su uso no se ha llevado a la práctica. Por consiguiente, se ha deseado la creación de compuestos que superen estos problemas.
Descripción de la invención
Teniendo en consideración las circunstancias mencionadas, los presentes inventores llevaron a cabo exhaustivos estudios y sintetizaron, por primera vez, un compuesto cefémico que se distingue por tener, en la posición 3 de su núcleo cefémico, oxacefémico o carbacefémico, un grupo de la fórmula:
1
en la que uno de R^{3} y R^{4} es un grupo piridinio que puede estar sustituido, y el otro es un átomo de hidrógeno o grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, o R^{3} y R^{4} pueden formar, conjuntamente, un anillo heterocíclico cuaternizado que contiene nitrógeno, en donde el anillo puede estar sustituido; X es un átomo de nitrógeno o CH; y n es 0 ó 1 y, en la posición 7, un grupo de la fórmula:
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2 
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en la que R^{1} es un grupo fosfono o un grupo convertible en un grupo fosfono; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo que dispone de un enlace a través de un átomo de carbono; Q es un átomo de nitrógeno o CH, o un éster o sal del mismo. Los presentes inventores encontraron, adicionalmente, que el compuesto sintetizado de esta forma exhibía una buena solubilidad en agua y presenta excelentes propiedades medicinales tales como actividad antibacteriana.
La presente invención se llevó a efecto basándose en los citados hallazgos.
De manera más específica, la presente invención se refiere a:
(1) Un compuesto de la fórmula:
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3
en la que
R^{1} es un grupo fosfono o un grupo convertible en un grupo fosfono;
R^{2} es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, seleccionado de
(i)
un grupo alquilo-(C_{1-6}),
(ii)
un grupo alquenilo-(C_{2-6}),
(iii)
un grupo alquinilo-(C_{2-6}),
(iv)
un grupo aralquilo-(C_{7-20}),
y
(v)
un grupo hidrocarbonado cíclico, no aromático, de 3 a 7 miembros,
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(3) un grupo acilo seleccionado de
(i)
un grupo alcanoilo-(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi-(C_{1-6}), alcanoilo-(C_{1-6}), arilo-(C_{6-10}), ariloxi-(C_{6-10}) y ariltio-(C_{6-10}),
(ii)
un grupo alquenoilo-(C_{3-5}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y arilo-(C_{6-10}),
(iii)
un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, alquilo-(C_{1-6}) y alcoxi-(C_{1-6}),
y
(iv)
un grupo carbonilo heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico formado por la retirada de un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono de un anillo heterocíclico seleccionado de un anillo de 5 a 8 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno que puede estar oxidado, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y un anillo condensado de los mismos,
o
(4) un grupo heterocíclico no aromático, de 3 a 6 miembros, que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, además de un átomo de carbono, que puede estar sustituido;
en donde cada uno de Q y X es un átomo de nitrógeno o CH;
Y es S, O o CH_{2};
n es 0 ó 1;
uno de R^{3} y R^{4} es un grupo piridinio que puede estar sustituido, seleccionado de un grupo de la fórmula
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4 
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en la que R^{5} es un grupo hidrocarbonado según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido, R es un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6})-carbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo carboxi, p es un número entero de 0 a 4; y
el otro de R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado, según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido;
o R^{3} y R^{4} pueden formar, conjuntamente, un anillo heterocíclico cuaternizado que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido, en donde el grupo de la fórmula
5
es
6
60
en donde q es un número entero de 0 a 3, y los restantes símbolos tienen los significados indicados anteriormente; en donde los sustituyentes del grupo hidrocarbonado y el grupo heterocíclico no aromático y el grupo piridinio y el grupo heterocíclico, que puede estar sustituido, se seleccionan de un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo cicloalquilo-(C_{3-10}), un grupo cicloalquil-(C_{3-7})-oxi, un grupo aril-(C_{6-10})-oxi, un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi, un grupo heterocíclico-oxi que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo mercapto, un grupo alquil-(C_{1-6})-tio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-tio, un grupo aril-(C_{3-10})-tio, un grupo aralquil-(C_{7-19})-tio, un grupo heterocíclico-tio que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino, un grupo mono-alquil-(C_{1-6})-amino, un grupo di-alquil-(C_{1-6})-amino, un grupo tri-alquil-(C_{1-6})-amonio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-amino, un grupo aralquil-(C_{7-19})-amino, un grupo amino heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino cíclico, un grupo azido, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carbonilo, un grupo aril-(C_{1-10})-oxi-carbonilo, un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi-carbonilo, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo, un grupo alcanoilo-(C_{1-6}), un grupo alquenoilo-(C_{3-6}), un grupo aril-(C_{6-10})-carboniloxi, un grupo alcanoil-(C_{2-6})-oxi, un grupo alquenoil-(C_{3-6})-oxi,
un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo arilo-(C_{6-10}), un grupo alcanoilo-(C_{1-6}), un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo y un grupo alcoxi-(C_{1-6})-fenilo,
un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}), un grupo carbamoil-oxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}),
un grupo ftalimido, un grupo alcanoil-(C_{1-6})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilamino, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carboxamido, un grupo aril-(C_{6-10})-oxi-carboxamido, y un grupo aralquil-(C_{7-10})-oxi-carboxamido;
en donde el número de estos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, está en el intervalo de 1 a 4;
sal o éster del mismo;
(2) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que R^{1} es un grupo fosfono que puede estar protegido;
(3) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que R^{1} es fosfono, dialcoxifosforilo, O-alquilfosfono, diaminofosforilo, (amino)(hidroxi)fosforilo, (alcoxi)-(morfolino)fosforilo o dihalofosforilo;
(4) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que R^{1} es un grupo fosfono;
(5) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que Y es S;
(6) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que R^{2} es un grupo alquilo-(C_{1-6}) que puede estar sustituido, según se ha definido en el punto (1) anterior, o un grupo cicloalquilo-(C_{3-5});
(7) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que R^{3} es un grupo piridinio que puede estar sustituido según se ha definido en el punto (1) anterior, y R^{4} es un átomo de hidrógeno;
(8) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que el grupo de la fórmula
7 
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en donde R^{5} es un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido según se ha definido en el punto (1) anterior.
(9) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que Q es un átomo de nitrógeno;
(10) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que X es un átomo de nitrógeno;
(11) Un compuesto según el anterior apartado (1), en el que n es 0;
(12) Un compuesto según el anterior apartado (1), que es 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido)-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster o su sal;
(13) Un compuesto según el anterior apartado (1), que es 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-fluorometoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster o su sal;
(14) Un método para producir un compuesto que se muestra en el anterior apartado (1), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
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en la que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente, su éster o su sal, con un compuesto de la fórmula:
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en la que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente, su sal o su derivado reactivo, seguido, si es necesario, por la conversión de R^{1} en un grupo fosfono;
\newpage
(15) Un método para producir un compuesto que se muestra en el anterior apartado (1), que comprende someter un compuesto de la fórmula:
12
en la que uno de R^{3} y R^{4}es un grupo piridilo que puede estar sustituido, según se ha definido en el punto (1) anterior, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado, que puede estar sustituido según se ha definido en el punto (1) anterior, o R^{3} y R^{4} representan, conjuntamente, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido según se ha definido en el punto (1) anterior, y en la que los símbolos restantes tienen los significados indicados anteriormente, su éster o su sal, a una reacción en la que se forma amonio cuaternario, seguida, si es necesario, por la conversión de R^{1} en un grupo fosfono.
(16) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto que se muestra en el anterior apartado (1);
(17) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto que se muestra en el anterior apartado (1) y al menos un vehículo, diluyente o agente de carga farmacéuticamente aceptable;
(18) Una composición farmacéutica, según se muestra en el anterior apartado (16), que es una composición antibacteriana;
(19) Una composición farmacéutica, según se muestra en el anterior apartado (16), que es un agente anti-MRSA;
(20) Una composición farmacéutica, según se muestra en el anterior apartado (1), que es una composición inyectable;
(21) Uso del compuesto, según se muestra en el anterior apartado (1), para producir una composición farmacéutica;
(22) Uso, según se muestra en el anterior apartado (21), en el que la composición farmacéutica es un agente antibacteriano;
(23) Uso, según se muestra en el anterior apartado (21), en el que la composición farmacéutica es un agente anti-MRSA;
(24) Uso, según se muestra en el anterior apartado (21), en el que la composición farmacéutica es una composición inyectable.
Mejor forma de llevar a cabo la invención
El compuesto cefémico de la presente especificación incluye un grupo de compuestos designados sobre la base de "cefamo" descrito en "The Journal of The American Chemical Society", Vol. 84, pág. 3400 (1962), y da a conocer un compuesto, entre los compuestos cefámicos, que posee un doble enlace en las posiciones 3, 4.
En este contexto, los compuestos de la invención incluyen el compuesto de la fórmula (I) que muestra la forma libre o un éster o una sal del mismo (una sal del compuesto (I) o una sal del éster del compuesto (I)). En la presente memoria descriptiva y en lo sucesivo, a menos que se indique lo contrario, el compuesto de la fórmula (I) que se muestra en la forma libre o como un éster o sal del mismo se designa simplemente como el compuesto (I) o el compuesto antibacteriano (I). En consecuencia, el compuesto (I) en la presente memoria descriptiva incluye habitualmente tanto su forma libre como una éster o una sal del mismo.
R^{1} es un grupo fosfono o un grupo convertible en un grupo fosfono. El grupo convertible en un grupo fosfono es un grupo que puede ser convertido en un grupo fosfono, por ejemplo, por hidrólisis, reacción de sustitución, etc. Los ejemplos de grupo convertible en un grupo fosfono incluyen, por ejemplo, dihalo-fosforilos tal como dicloro-fosforilo, etc., además de un grupo fosfono protegido.
El grupo fosfono protegido es un grupo fosfono protegido por un grupo protector de fosfonos. En el campo de los ácidos nucleicos, los grupos protectores de fosfonos han sido suficientemente estudiados, y se ha establecido el método de un grupo protector de fosfonos. En la presente invención se pueden utilizar de manera adecuada grupos protectores de fosfonos convencionales. Los ejemplos de grupos de fosfono protegido incluyen mono- o diésteres de grupos fosfono (por ejemplo, dihalofosforilos tales como diclorofosforilo, etc.; grupos dialcoxifosforilo tales como dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo, dipropoxifosforilo, etc.; grupos O-alquilfosfono tales como O-metilfosfono, O-etilfosfono, etc.); grupos fosfono mono- o diamidados tales como diaminofosforilo, (amino)(hidroxi)fosforilo, etc.; grupos fosfono mono-amidados mono-esterificados (por ejemplo, grupo (alcoxi)(amino)fosforilo tal como (metoxi)(amino)fosforilo, (etoxi)(amino)fosforilo, etc.; grupo (alcoxi)(morfolino)fosforilo tal como (metoxi)(morfolino)fosforilo, (etoxi)(morfolino)fosforilo, etc.
Como R^{1} se prefiere usar fosfono, dialcoxifosforilo, O-alquilfosfono, diamino-fosforilo, (amino)(hidroxi)fosforilo, (alcoxi)(morfolino)fosforilo o dihalofosforilo, siendo fosfono es más preferido.
R^{2} es como se ha definido anteriormente.
Los grupos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, etc. De ellos, son preferibles los grupos cicloalquilo-(C_{3-7}) tales como ciclobutilo, ciclopentilo, etc. Ejemplos de grupo acilo incluyen, por ejemplo, un grupo alcanoilo-(C_{1-6}) que puede estar sustituido, un grupo alquenoilo-(C_{3-5}) que puede estar sustituido, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo que puede estar sustituido, un grupo carbonilo heterocíclico, etc.
Ejemplos preferidos del grupo alcanoilo-(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi-(C_{1-6}), alcanoilo-(C_{1-6}), arilo-(C_{6-10}), aril-(C_{6-10})-oxi, y aril-(C_{6-10})-tio son, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloilo, succinilo, glutarilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, monobromoacetilo, monofluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoro-acetilo, monoyodoacetilo, acetoacetilo, 3-oxobutirilo, 4-cloro-3-oxobutirilo, fenilacetilo, p-clorofenilacetilo, fenoxiacetilo y p-clorofenoxiacetilo.
Ejemplos preferidos del grupo alquenoilo-(C_{3-5}), opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno y un arilo-(C_{6-10}), más específicamente, son por ejemplo acriloilo, crotonoilo, maleoilo, cinamoilo, p-clorocinamoilo y \beta-fenilcinamoilo.
Ejemplos preferidos del grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno, nitro, hidroxi, un alquilo-(C_{1-6}) y un alcoxi-(C_{1-6}) son benzoilo, naftoilo, ftaloilo, p-toluoilo, p-terc-butilbenzoilo, p-hidroxibenzoilo, p-metoxibenzoilo, p-terc-butoxibenzoilo, p-clorobenzoilo y p-nitrobenzoilo.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico son, por ejemplo, 2- o 3-pirrolilo; 3-, 4-o 5-pirazolilo; 2-, 4- o 5-imidazolilo; 1,2,3- o 1,2,4-triazolilo; 1H- o 2H-tetrazolilo; 2- o 3-furilo; 2- o 3-tienilo; 2-, 4- o 5-oxazolilo; 3-, 4- o 5-isoxazolilo; 1,2,3-oxadiazol-4-ilo o 1,2,3-oxadiazol-5-ilo; 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo; 2-, 4- o 5-tiazolilo; 3, 4- o 5-isotiazolilo; 1,2,3-tiadiazol-4-ilo o 1,2,3-tiadiazol-5-ilo; 1,2,4-tiadiazol-3-ilo o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; 1,2,5- o 1,3,4-tiadiazolilo; 2- o 3-pirrolidinilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 2, 3- o 4-piridil-N-óxido; 3- o 4-piridazinilo; 3- o 4-piridazinil-N-óxido; 2-, 4- o 5-pirimidinilo; 2-, 4- o 5-pirimidinil-N-óxido; pirazinilo; 2-, 3- o 4-piperidinilo; piperazinilo; 3H-indol-2-ilo o 3H-indol-3-ilo; 2-, 3- o 4-piranilo; 2-, 3- o 4-tiopiranilo; benzopiranilo; quinolilo; pirido[2,3-d]pirimidilo; 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2,7-naftiridilo; tieno[2,3-d]piridilo; pirimidopiridilo; pirazinoquinolilo; y benzopiranilo.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico no aromático son, por ejemplo, oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden portar, opcionalmente, los "grupos hidrocarbonados" mencionados anteriormente, incluyen un grupo heterocíclico, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo cicloalquilo-(C_{3-10}), un grupo cicloalquil-(C_{3-7})-oxi, un grupo aril-(C_{6-10})-oxi, un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi, un grupo heterocíclico-oxi, un grupo mercapto, un grupo alquil-(C_{1-6})-tio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-tio, un grupo aril-(C_{6-10})-tio, un grupo aralquil-(C_{7-19})-tio, un grupo heterocíclico-tio, un grupo amino, un grupo monoalquil-(C_{1-6})-amino, un grupo dialquil-(C_{1-6})-amino, un grupo trialquil-(C_{1-6})-amonio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-amino, un grupo aralquil-(C_{7-19})-amino, un grupo heterocíclico amino, un grupo amino cíclico, un grupo azido, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C_{3-10})-carbonilo, un grupo aril-(C_{1-10})-oxi-carbonilo, un grupo aril-(C_{7-19})-oxi-carbonilo, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo, un grupo alcanoilo-(C_{1-6}), un grupo alquenoilo-(C_{3-5}), un grupo aril-(C_{6-10})-carboniloxi, un grupo alcanoil-(C_{2-6})-oxi, un grupo alquenoil-(C_{3-5})-oxi, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido, un grupo ftalimido, un grupo alcanoil-(C_{1-6})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilamino, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carboxamido, un grupo aril-(C_{6-10})-oxi-carboxamido y un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi-carboxamido.
El número de estos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, se encuentra en el intervalo de 1 a 4.
Entre los ejemplos específicos de los sustituyentes anteriormente mencionados del "grupo hidrocarbonado" tal como un "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" se utiliza, por ejemplo, un grupo carbamoilo y un grupo aminocarbonilo cíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por ejemplo, de un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo arilo-(C_{6-10}), un grupo alcanoilo-(C_{1-6}), un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo y un grupo alcoxi-(C_{1-6})-fenilo. Más específicamente, se utiliza, por ejemplo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-acetilcarbamoilo, N-benzoilcarbamoilo, N-(p-metoxifenil)carbamoilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo y morfolinocarbonilo. Como "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido", se utiliza un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}), que se ejemplifican por tiocarbamoilo, N-metiltiocarbamoilo y N-feniltiocarbamoilo. Como el "grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido" se utiliza un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}). Ejemplos específicos incluyen carbamoiloxi, N-metilcarbamoiloxi, N,N-dimetilcarbamoiloxi, N-etilcarbamoiloxi y N-fenilcarbamoiloxi.
Como el grupo heterocíclico y el grupo heterocíclico en el grupo heterocíclico-oxi, el grupo heterocíclico-tio y el grupo heterocíclico-amino en los sustituyentes del "grupo hidrocarbonado", se utiliza un grupo similar al "grupo heterocíclico-carbonilo" tal como se ha mencionado anteriormente.
Ejemplos del sustituyente en el "grupo heterocíclico no aromático que tiene un enlace en el átomo de carbono, que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen las realizaciones mencionadas tales como el grupo hidrocarbonado y su sustituyente en el "grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido".
R^{2} incluye, preferentemente, un grupo alquilo-(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo-(C_{3-10}), un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo alquil-(C_{1-6})-tio, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carbonilo, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo azido y un grupo heterocíclico, que se ejemplifican de manera más específica por ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-hidroxietilo, metiltiometilo, 2-aminoetilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2,2-trifluoretilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, cianometilo, 1-carboxi-1-metiletilo, metoxicarbonil-metilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbonil-1-metiletilo, 1-etoxicarbonil-1-metiletilo, 1-terc-butoxicarbonil-1-metiletilo, 1-benciloxicarbonil-1-metiletilo, 1-pivaloiloxicarbonil-1-metiletilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-azidoetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-3-il)etilo y 1-carbonil-1-(2,3,4-trihidroxifenil)metilo. Ejemplos especialmente preferidos de R^{2} incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo-(C_{1-6}) de cadena lineal o ramificada, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carbonilo, un grupo ciano, un grupo carbamoilo y un carbamoilo sustituido tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, etc., un grupo cicloalquilo-(C_{3-5}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc., y un grupo cicloalquil-(C_{3-5})-alquilo-(C_{1-3}) tal como ciclopropilmetilo, etc. Entre ellos, son preferibles un grupo alquilo-(C_{1-6}) que puede estar sustituido y un grupo cicloalquilo-(C_{3-5}).
Uno de R^{3} y R^{4} es un grupo piridinio que puede estar sustituido, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, o R^{3} y R^{4} representan, conjuntamente, un grupo de la fórmula:
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en la que R^{5} es un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, R es un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6})-carbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo carboxi, p es un número entero de 0 a 4, etc.
En caso que R^{3} y R^{4} representen, conjuntamente, un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno cuaternizado, que puede estar sustituido, el grupo de la fórmula:
14 incluye grupos heterocíclicos insaturados de 6 miembros tales como
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en donde q es un número entero de 0 a 3, y los restantes símbolos tienen los significados indicados anteriormente, etc.
Ejemplos del "grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido" representados por R^{3}, R^{4} o R^{5} incluyen los mencionados en la explicación de un "grupo que tiene un enlace a través de un átomo de carbono", representado por R^{2}.
Cada uno de p y q es, preferentemente, 0.
R^{5} es, preferentemente, un grupo alquilo-(C_{1-4}) tal como metilo, etc. En relación con R^{3} y R^{4}, es preferible que R^{3} sea un grupo piridinio que puede estar sustituido y R^{4} sea un átomo de hidrógeno, o que R^{3} y R^{4}, conjuntamente, representen un grupo heterocíclico insaturado de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno cuaternizado. Cada uno de Q y X es un átomo de nitrógeno o CH. Cada uno de Q y X es, preferentemente, un átomo de nitrógeno.
Y es S, O o CH_{2}. Y es, preferentemente, S. Es decir, del compuesto (I), un compuesto de la fórmula
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en la que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente, resulta preferible su éster o su sal. Mientras que n puede ser 0 ó 1, es preferentemente 0.
En el compuesto (I) mencionado anteriormente, el signo [-] unido al lado derecho de -COO en la posición 4 indica que el grupo carboxilo forma el anión carboxilato, que se empareja con la carga positiva en el anillo de piridina (al que se hará referencia en lo sucesivo simplemente como A^{+}). Por otra parte, el compuesto (I) puede formar, opcionalmente, un éster o una sal farmacéuticamente aceptable. Como sal farmacéuticamente aceptable se utilizan, por ejemplo, sales básicas inorgánicas, sales de amonio, sales básicas orgánicas, sales inorgánicas de adición de ácido, sales orgánicas de adición de ácido, y sales básicas de aminoácidos. Como la base inorgánica capaz de formar la sal básica inorgánica, se utiliza, por ejemplo, un metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) y metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio); como la base orgánica capaz de formar la sal básica orgánica, se utiliza, por ejemplo, procaína, 2-feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, etanolamina, dietanolamina, tris-hidroximetilaminometano, poli-hidroxialquilamina y N-metilglucosamina; como ácido inorgánico capaz de formar la sal inorgánica de adición de ácido se utilizan, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; como ácido orgánico capaz de formar la sal orgánica de adición de ácido se utilizan, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido maleico; y, como aminoácido básico capaz de formar la sal básica de aminoácido se utilizan, por ejemplo, lisina, arginina, ornitina e histidina. Entre estas sales, una sal básica (es decir, una sal básica inorgánica, una sal de amonio, una sal básica orgánica y una sal básica de aminoácido) significa la que puede ser formada en el caso en que exista en el sustituyente R^{1}, R^{2} o R^{5} del compuesto (I) un grupo básico tal como un grupo amino, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo cicloalquilamino, un grupo arilamino, un grupo aralquilamino, un grupo aminocíclico y un grupo heterocíclico que contiene N. Ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen una sal en la que el sustituyente en la posición 4 es un grupo carboxilo (COOH) y el sustituyente en la posición 3 es -(CH=CH)_{n}-S-A^{+}Z^{-} [en donde Z^{-} representa un anión formado por la eliminación del protón H^{+} del ácido inorgánico o del ácido orgánico, en donde el anión se ejemplifica por un ion cloruro, un ion bromuro, un ion sulfato, un ion p-toluenosulfonato, un ion metanosulfonato y un ion trifluoroacetato, etc.], formándose la sal por la adición de un mol de ácido al resto que forma la sal interna de compuesto (I), es decir, el resto carboxilato (COO^{-}) en la posición 4 y el resto anillo heterocíclico en la posición 3. El derivado éster del compuesto (I) significa un éster que se puede producir esterificando el grupo carboxilo en la molécula que se utiliza como intermedio de la síntesis, y que es un éster metabólicamente inestable y atóxico. Ejemplos del éster que se puede utilizar como intermedio de la síntesis incluyen un éster alquilo-(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, un éster alquenilo-(C_{2-6}), un éster cicloalquilo-(C_{3-10}), un éster cicloalquilo-(C_{3-10})-alquilo-(C_{1-6}), un éster arilo-(C_{6-10}) opcionalmente sustituido, un éster aralquilo-(C_{7-12}) opcionalmente sustituido, un éster diaril-(C_{6-10})-metilo, un éster tri-aril-(C_{6-10})-metilo, un éster sililo sustituido y un éster alcanoil-(C_{2-6})-oxi-alquilo-(C_{1-6}).
Como el "éster alquilo-(C_{1-6}) opcionalmente sustituido" se utiliza, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo. terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo, que pueden estar sustituidos con uno a tres de, por ejemplo, benciloxi, un alquil-(C_{1-4})-sulfonilo (por ejemplo, metil-sulfonilo), trimetilsililo, un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro y bromo), acetilo, nitrobenzoilo, mesilbenzoilo, ftalimido, succinimida, bencenosulfonilo, feniltio, un dialquil-(C_{1-4})-amino (por ejemplo, dimetilamino), piridilo, un alquil-(C_{1-4})-sulfinilo (por ejemplo, metil-sulfinilo), y ciano. Ejemplos de tales grupos incluyen benciloximetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-trimetilsililetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-yodoetilo, acetilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-mesilbenzoilmetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, bencenosul-
fonilmetilo, feniltiometilo, dimetilaminoetilo, piridin-óxido-2-metilo, metilsulfinilmetilo y 2-ciano-1,1-dimetiletilo.
Como el grupo alquenilo-(C_{2-6}) que forma el "éster alquenilo-(C_{2-6})", se utiliza, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, metalilo, 1,1-dimetilalilo y 3-metil-3-butenilo.
Como el grupo cicloalquilo-(C_{3-10}) que forma el "éster cicloalquilo-(C_{3-10})" se utiliza, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo.
Como el grupo cicloalquil-(C_{3-10})-alquilo-(C_{1-6}) que forma el "éster cicloalquil-(C_{3-10})-alquilo-(C_{1-6})" se utiliza, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Como el "grupo arilo-(C_{6-10})" que forma el "éster arilo-(C_{6-10}) opcionalmente sustituido" se utiliza, por ejemplo, fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo y bifenilo que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno a tres de, por ejemplo, nitro y un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro y bromo). El citado grupo se ejemplifica específicamente por p-nitrofenilo y p-clorofenilo.
Como el "grupo aralquilo-(C_{7-12})" que forma el "éster aralquilo-(C_{7-12}) opcionalmente sustituido" se utiliza, por ejemplo, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres de, por ejemplo, nitro, un alcoxi-(C_{1-4}) (por ejemplo, metoxi), un alquilo-(C_{1-4}) (por ejemplo, metilo y etilo), e hidroxi. Ejemplos específicos de estos grupos incluyen p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilo.
Como el grupo diaril-(C_{6-10)-}metilo que forma el "éster diaril-(C_{6-10})-metilo" se utiliza, por ejemplo, entre otros, benzhidrilo; como el grupo triaril-(C_{6-10})-metilo que forma el éster triaril-(C_{6-10})-metilo se utiliza, entre otros, tritilo; como el grupo sililo sustituido que forma el éster sililo sustituido se utiliza, por ejemplo, trimetilsililo, terc-butil-dimetilsililo y -Si(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{2}-. Como el éster alcanoil-(C_{2-6})-oxi-alquilo-(C_{1-6}) se utiliza, por ejemplo, éster acetoximetilo. Ejemplos del éster anteriormente mencionado incluyen un éster en la posición 4. El compuesto en el que el sustituyente está en posición 4 es el grupo éster anteriormente mencionado, forma una sal en la que el sustituyente en la posición 3 es -(CH=CH)_{n}-S-A^{+}Z^{-} [en donde los símbolos tienen el mismo significado que el que se ha definido anteriormente).
La presente invención incluye, además de los derivados éster descritos anteriormente, compuestos farmacológicamente aceptables convertibles in vivo en el compuesto (I).
El compuesto (I) y los compuestos de partida de esta invención, en caso que n sea 1, incluye el isómero cis (compuesto Z), el isómero trans (compuesto E) y una mezcla cis-trans. El compuesto (I) de esta invención es, preferentemente, un isómero trans (compuesto E).
En relación con el compuesto (I), el isómero cis (compuesto Z) significa, por ejemplo, uno de los isómeros geométricos que tienen la estructura parcial representada por la fórmula:
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y el isómero trans significa un isómero geométrico que tiene la estructura parcial de la fórmula:
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Del compuesto (I) resultan especialmente preferibles, por ejemplo, el carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster, su sal, y el carboxilato de 7\beta-[2(Z)-fluorometoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster y su sal.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos específicos de los correspondientes sustituyentes son, a menos que se describa específicamente lo contrario, los siguientes.
Halógeno: flúor, cloro, bromo, yodo, etc.;
Grupo alquilo-(C_{1-4}): metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etc.:
Grupo alquilo-(C_{1-6}): el grupo alquilo-(C_{1-4}) mencionado anteriormente, y pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, etc.;
Grupo alquenilo-(C_{2-6}): vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, metalilo, 1,1-dimetilalilo, etc.;
Grupo alquinilo-(C_{2-6}): etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, etc.;
Grupo cicloalquilo-(C_{3-5}): ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.;
Grupo cicloalquilo-(C_{3-10}): el grupo cicloalquilo-(C_{3-5}) mencionado anteriormente y ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, etc.;
Grupo arilo-(C_{6-10}): fenilo, naftilo, etc.;
Grupo aralquilo-(C_{7-20}): bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, benzhidrilo, etc.;
Grupo alcoxi-(C_{1-6}): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, 2,2-dimetilpropiloxi, hexiloxi, etc.;
Grupo cicloalquil-(C_{3-7})-oxi: ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-oxi: fenoxi, naftiloxi, etc.;
Grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi: benciloxi, 1-feniletiloxi, 2-feniletiloxi, benzhidriloxi, etc.;
Grupo alquil-(C_{1-6})-tio: metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, isobutiltio, t-butiltio, pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, hexiltio, etc.;
Grupo cicloalquil-(C_{3-10})-tio: ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio, ciclooctiltio, ciclodeciltio, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-tio: feniltio, naftiltio, etc.;
Grupo aralquil-(C_{7-19})-tio: benciltio, feniletiltio, benzhidriltio, tritiltio, etc.;
Grupo alquil-(C_{1-6})-sulfinilo: metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, etc.;
Grupo alquil-(C_{1-4})-sulfonilo: metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, t-butilsulfonilo, etc.;
Grupo monoalquil-(C_{1-6})-amino: metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, etc.;
Grupo dialquil-(C_{1-4})-amino: dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di-(n-propil)amino, d-(n-butil)amino, etc.;
Grupo dialquil-(C_{1-6})-amino: el grupo dialquil-(C_{1-4})-amino mencionado anteriormente y di-(pentil)amino, di-(n-hexil)amino, etc.;
Grupo trialquil-(C_{1-6})-amonio: trimetilamonio, etc.;
Grupo cicloalquil-(C_{3-10})-amino: ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-amino: anilino, N-metilanilino, etc.;
Grupo aralquil-(C_{7-19})-amino: bencilamino, 1-feniletilamino, 2-feniletilamino, benzhidrilamino, etc.;
Grupo amino cíclico: pirrolidino, piperidino, piperazinilo, morfolino, 1-pirrolilo, etc.;
Grupo alcanoil-(C_{1-6})-amino: acetamido, propionamido, butiroamido, valeroamido, pivaloamido, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-carbonilamino: benzamido, naftoilamido, ftalimida, etc.;
Grupo alcanoilo-(C_{1-6}): formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloilo, succinilo, glutarilo, etc.;
Grupo alcanoil-(C_{2-6})-oxi: acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, etc.;
Grupo alquenoilo-(C_{3-5}): acriloilo, crotonoilo, maleoilo, etc.;
Grupo alquenoil-(C_{3-5})-oxi: acriloiloxi, crotonoiloxi, maleoiloxi, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo: benzoilo, naftoilo, ftaloilo, fenilacetilo, etc.;
Grupo aril-(C6-10)-carboniloxi: benzoiloxi, naftoiloxi, fenilacetoxi, etc.;
Grupo alcoxi-(C_{1-6})-fenilo: metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo, butoxifenilo, t-butoxifenilo, etc.;
Grupo alcoxi-(C_{1-10})-carbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, 2,2-dimetil-propiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, etc.;
Grupo alquenil-(C_{2-10})-oxi-carbonilo: aliloxicarbonilo, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-oxi-carbonilo: fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.;
Grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi-carbonilo: benciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, etc.;
Grupo alcoxi-(C_{1-10})-carboxamido: metoxicarboxamido (CH_{3}OCONH-), etoxicarboxamido, terc-butoxicarboxamido, etc.;
Grupo aril-(C_{6-10})-oxi-carboxamido: fenoxicarboxamido (C_{6}H_{5}OCONH-), etc.
A continuación, se describen de forma detallada los métodos de producción del compuesto (I) de esta invención.
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Método de producción (1)
El compuesto (I) se puede sintetizar permitiendo, por ejemplo, que un compuesto de la fórmula (II) o un éster o sal del mismo (designado en lo sucesivo Compuesto (II)) reaccione con un compuesto de la fórmula (III), o su sal o un derivado reactivo del mismo (designado en lo sucesivo Compuesto (III)), seguido de la eliminación del grupo protector, de manera que el grupo R^{1} cambie a un grupo fosfono.
El presente método consiste en acilar un compuesto (II) utilizando el compuesto (III). El compuesto (II) se puede usar en su forma natural o, también, como su sal o su éster.
Ejemplos de las sales del Compuesto (II) incluyen una sal básica inorgánica, una sal de amonio, una sal básica orgánica, una sal de adición de ácido inorgánico y una sal de adición de ácido orgánico. Ejemplos de sales básicas inorgánicas incluyen una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio), y una sal de metal alcalino-térreo (por ejemplo, sal de calcio); ejemplos de sales básicas orgánicas incluyen sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butil-dimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencildimetilamina, sal de N,N-dimetilanilina, sal de piridina y sal de quinolina; ejemplos de sales de adición de ácido inorgánico incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato y fosfato; y ejemplos de sales de adición de ácido orgánico incluyen formiato, acetato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Como el éster del compuesto amino (II), se citan ésteres ya descritos como los derivados de éster del compuesto (I) tales como los representados, por ejemplo y de forma más específica, por un éster de alquilo-(C_{1-6}), un éster de alquenilo-(C_{2-6}), un éster de cicloalquilo-(C_{3-10}), un éster de cicloalquil-(C_{3-6})-alquilo-(C_{1-6}), un éster de arilo-(C_{6-10}), un éster de aralquilo-(C_{7-12}), un éster de diaril-(C_{6-10})-metilo, un éster de triaril-(C_{6-10})-arilmetilo y un éster de alcanoil-(C_{2-6})-oxi-alquilo-(C_{1-6}).
El Compuesto (II) se puede producir por el método que se muestra, por ejemplo, en el documento JPA-H9(1997)-100283, etc.
En este método, se puede utilizar el Compuesto (III) en su estado libre o en la forma de una sal o derivado reactivo del mismo como agente para acilar el grupo amino en la posición 7 del Compuesto (III). Ejemplos de las sales del Compuesto (III) incluyen sales básicas inorgánicas y sales básicas orgánicas. Ejemplos de sales básicas inorgánicas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio) y sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, sal de calcio); ejemplos de las sales básicas orgánicas incluyen sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencil-dimetilamina, sal de N,N-dimetilanilina, sal de piridina y sal de quinolina.
En este método, se utiliza el compuesto (III) en su forma original, o como una sal o derivado reactivo del mismo, como agente de acilación para acilar el grupo amino en la posición 7 del compuesto amino. Ejemplos de la sal del Compuesto (III) incluyen una sal básica inorgánica y una sal básica orgánica. Ejemplos de la sal básica inorgánica incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metal alcalino-térreo (por ejemplo, sal de calcio, etc.), etc. y ejemplos de la sal básica orgánica incluyen sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencildimetilamina, sal de N,N-dimetilanilina, sal de piridina, sal de quinolina, etc. Ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico (III) incluyen, por ejemplo, haluros ácidos, azidas ácidas, anhídridos ácidos, anhídridos ácidos mixtos, amidas activas, ésteres activos, tio-ésteres activos, etc. Ejemplos de los haluros ácidos incluyen, por ejemplo, cloruro ácido, bromuro ácido, etc.; ejemplos de los anhídridos ácidos mixtos incluyen anhídridos ácidos mixtos de ácidos monoalquil-(C_{1-6})-carbónicos (por ejemplo, anhídrido ácido mixto de ácido libre y ácido monometilcarbónico, ácido monobencilcarbónico, ácido mono-(p-nitrobencil)carbónico, ácido monoalilcarbónico, etc.), un anhídrido ácido mixto de ácido carboxílico-(C_{1-6}) alifático (por ejemplo, anhídrido ácido mixto de ácido libre y ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cianoacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido trilfuoroacético, ácido tricloroacético, ácido acetoacético, etc.), un anhídrido ácido mixto de ácido carboxílico-(C_{7-12}) aromático (por ejemplo, anhídrido ácido mixto de ácido libre y ácido benzoico, ácido p-toluico, ácido p-clorobenzoico, etc.), anhídridos ácidos mixtos de ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, anhídrido ácido mixto de ácido libre y ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.); ejemplos de la amida activa incluyen una amida con un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno (amida ácida de un ácido libre y, por ejemplo, pirazol, imidazol, benzotriazol, etc., en donde estos compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar sustituidos con un grupo alquilo-(C_{1-6}) (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), un grupo alcoxi-(C_{1-6}) (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquil-(C_{1-6})-tio (por ejemplo, metiltio, etiltio, etc.), etc.), etc.
Como éster activo se pueden utilizar todos los ésteres activos usados en el campo de la síntesis de \beta-lactamas y péptidos. Ejemplos del éster activo incluyen, por ejemplo, un éster orgánico de ácido fosfórico (por ejemplo, éster de ácido di-etoxifosfórico, éster del ácido di-fenoxifosfórico, etc.), éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4-di-nitrofenilo, éster de cianometilo, éster de pentaclorofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol, éster de 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, éster de 1-hidroxi-1H-2-piridona, etc. Ejemplos del tioéster activo incluyen un éster del ácido con un compuesto tiol heterocíclico aromático (por ejemplo, éster de 2-piridiltiol, éster de 2-benzotiazoliltiol, etc., en donde estos heterocíclicos pueden estar sustituidos con un grupo alquilo-(C_{1-6}) (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), un grupo alcoxi-(C_{1-6}) (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un grupo alquil-(C_{1-6})-tio (por ejemplo, metiltio, etiltio, etc.), etc.).
El Compuesto (III) puede ser producido fácilmente por un método conocido (por ejemplo, un método que se describe en los documentos JPA S60 (1985)-231684, JPA S62 (1987)-149682, EP0590681, etc.), o por un método similar al ya conocido. El derivado reactivo del Compuesto (III) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (II) después de aislarlo de la mezcla de reacción, y la mezcla reactiva que contiene el derivado reactivo del Compuesto (III) se puede utilizar también para la reacción con el Compuesto (II). Cuando el Compuesto (III) se utiliza en forma de un ácido libre o una sal, se utiliza un correspondiente agente de condensación. Ejemplos de agentes de condensación incluyen, por ejemplo, una N,N-di-carbodiimida di-sustituida tal como N,N'-di-ciclohexilcarbodiimida, etc., un reactivo de azólida tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-tiocarbonildiimidazol, etc., un agente deshidratante tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, un alcoxiacetileno, etc., una sal de 2-halógenopiridinio tal como yoduro de 2-cloropiridiniometilo, yoduro de 2-fluoropiridiniometilo, etc. Cuando se utilizan estos agentes de condensación, la reacción tiene lugar a través de un derivado reactivo del Compuesto (III). Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que no interfiere con la reacción. Ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo, un éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butil-metil éter, éter diisopropílico, etilenglicol-dimetil éter, etc., un éster tal como formiato etílico, acetato etílico, ácido acético, n-butilo, etc., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricleno, 1,2-dicloroetano, etc., un hidrocarburo tal como n-hexano, benceno, tolueno, etc., una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc., un nitrilo tal como acetonitrilo, propionitrilo, etc., dimetilsulfóxido, sulfolano, hexametilfosforamida, agua, etc. Estos disolventes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más.
La cantidad de Compuesto (III) usado es habitualmente 1 a 5 moles, preferentemente alrededor de 1 a 2 moles por mol de Compuesto (II). La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de aproximadamente -80 hasta 80ºC, preferentemente desde aproximadamente -40 hasta 50ºC y, más preferentemente, desde aproximadamente -30 hasta 30ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de Compuesto (II) y de Compuesto (III), el tipo de disolvente utilizado (relación de un disolvente en caso de utilizar un disolvente mixto), y de la temperatura de reacción y, por lo general, es de aproximadamente 1 minuto hasta 72 horas, preferentemente de alrededor de 15 minutos a 3 horas. Cuando se usa un haluro ácido como agente de acilación, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un eliminador ("scavenger") de ácidos con el fin de eliminar del sistema de reacción un haluro de hidrógeno formado por la reacción.
Ejemplos de eliminadores de ácidos incluyen, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato cálcico, hidrógenocarbonato sódico, etc., una amina terciaria tal como trietilamina, tri-(n-propil)amina, tri-(n-butil)amina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, \gamma-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., un óxido de alquileno tal como óxido de propileno, epiclorohidrina, etc., etc. En caso que R^{1} sea un átomo de hidrógeno y se introduzca un grupo fosfono cuando se forma el derivado reactivo, la mezcla de reacción que contiene el producto reactivo en el que R^{1} es un grupo dihalo-fosforilo se puede desproteger tratando con agua para obtener un compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo fosfono, o se puede tratar con un alcanol tal como metanol, etanol, etc. para obtener un compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo fosfono esterificado.
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Método de producción (2)
Entre los Compuestos (I), es posible producir un compuesto de la fórmula:
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en la que cada símbolo posee el significado indicado anteriormente, o una sal del mismo (que en ocasiones se designa, en lo sucesivo, como Compuesto (Ia)), sometiendo un compuesto de la fórmula:
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en la que R^{6} y R^{7} representan un grupo protector idéntico o diferente del grupo fosfono, y los restantes símbolos tienen los significados ya señalados, o una sal del mismo (que se designa en ocasiones, en lo sucesivo, como Compuesto (Ib)), a la reacción de desprotección de modo que el grupo fosfono protegido queda desprotegido.
Ejemplos del grupo protector de un grupo fosfono, representados por R^{6} o R^{7} incluyen, por ejemplo, un halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, etc.), un alcoxi (por ejemplo, un grupo alcoxi-(C_{1-3}) tal como metoxi, etoxi, propoxi, etc.), amino, morfolino, tiomorfolino, etc. El presente método se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el Compuesto (Ib) con un trimetilsililo halogenado tal como bromuro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, etc., un haluro metálico tal como yoduro sódico, yoduro de potasio, bromuro sódico, etc., un tiocianato de metal alcalino tal como tiocianato sódico, tiocianato de potasio, etc., etc. La reacción se lleva a cabo en un disolvente que no interfiere con la reacción, aunque ejemplos de disolventes preferidos incluyen cloruro de metileno, dimetilacetamida, etc. La temperatura de la reacción no es limitante y, por lo general, la reacción se lleva a cabo bajo refrigeración o bajo condiciones suaves tales como ligero calentamiento.
Cuando R^{6} y R^{7} en el Compuesto (Ib) son diferentes, se puede eliminar un grupo protector de solamente uno de R^{6} y R^{7} en el Compuesto (Ib), seleccionando las condiciones de reacción. En este caso, se obtiene un compuesto de la fórmula:
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en la que cada símbolo tiene el significado señalado anteriormente, o una sal del mismo (que, en ocasiones, se designa en lo sucesivo como Compuesto (Ic)).
Método de producción (3)
El presente método se puede llevar a efecto, por ejemplo, tratando el Compuesto (Ic) con un ácido. El ácido puede ser orgánico o inorgánico. Ejemplos preferidos de ácido incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, etc. Ejemplos más preferidos del ácido incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, etc. El ácido apropiado para la reacción se selecciona tomando en consideración el grupo que se hidroliza. La reacción se puede llevar a cabo con o sin disolvente. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen un disolvente orgánico, agua, un disolvente mixto de la misma, etc., que se usa generalmente como disolvente. Cuando se utiliza ácido trifluoroacético, la reacción se lleva a cabo, preferentemente en presencia de anisol.
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Método de producción (4)
El Compuesto (I) se puede producir condensando un compuesto de la fórmula:
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en la que cada símbolo tiene el significado anteriormente señalado, o una sal del mismo (que, en ocasiones, se designa en lo sucesivo como Compuesto (V)) y un derivado de ácido fosfórico.
La reacción se puede llevar a cabo usando el Compuesto (V) o una sal del mismo, y un haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc., etc. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como alquileno halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, etc.), tolueno, etc. La temperatura de reacción no es limitante y la reacción se realiza, habitualmente, bajo refrigeración, a temperatura ambiente o bajo condiciones suaves de ligero calentamiento. En esta reacción, cuando la mezcla de reacción contiene Compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo dihalo-fosforilo, la mezcla de reacción se puede tratar adicionalmente con agua para dar el Compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo fosfono, o con un alcohol (alcanol tal como metanol, etanol, etc.) para dar el Compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo fosfono esterificado.
El Compuesto (I) producido por los anteriores Métodos de producción (1) a (4) se puede aislar y purificar por métodos conocidos, por ejemplo, extracción, cromatografía de columna, precipitación, recristalización, etc. Por otra parte, el Compuesto (I) aislado se puede convertir en una sal fisiológicamente aceptable por un método conocido.
El método para producir el compuesto (III) de partida se explica del modo siguiente:
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Producción A
En las fórmulas anteriores, R^{8} es la parte éster del grupo carboxílico esterificado representado por la fórmula: CO_{2}R^{8}.
Se puede producir un compuesto de la fórmula (VII) o una sal del mismo (que, en ocasiones, se designa en lo sucesivo como Compuesto (VII)), sometiendo un compuesto de la fórmula (VI), su derivado reactivo o su sal (que, en ocasiones, se designa en lo sucesivo como Compuesto (VI)) a esterificación.
Ejemplos de las sales preferidas del Compuesto (VI) incluyen, por ejemplo, una sal metálica tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalino-térreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sal de amonio, una sal orgánica tal como una sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de di-ciclohexilamina, sal de N,N'-dibencilamina, etc., etc. Ejemplos preferidos de los derivados reactivos del Compuesto (VI) incluyen los mencionados para el Compuesto (III).
Ejemplos del agente de esterificación usado en la reacción de esterificación incluyen un compuesto de la fórmula:
(R^{8})_{2}SO_{4}, R^{8a}-N_{2} \ o \ R^{8}-X^{1}
en la que R^{8} tiene el significado anteriormente señalado, R^{8a} es un grupo al que se ha retirado un átomo de hidrógeno de R^{8}, X^{1} es hidroxi o un halógeno.
Ejemplos preferidos del halógeno incluyen cloro, bromo, yodo y flúor.
En caso que se utilicen un éster de ácido sulfúrico y un haluro de alquilo como agentes de esterificación, en tanto que la reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como agua, acetona, cloruro de metileno, etanol, éter, dimetilformamida, etc., la reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente que no interfiera con la reacción. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de la base inorgánica o la base orgánica citada anteriormente. La temperatura de reacción no es limitante, pero normalmente se efectúa bajo refrigeración o bajo calentamiento a una temperatura que no es mayor que el punto de ebullición del disolvente usado.
En caso de utilizar un compuesto diazo como agente de esterificación, la reacción se lleva a cabo habitualmente en presencia de éter, tetrahidrofurano, etc.; la temperatura de reacción no es limitante, pero se efectúa habitualmente bajo refrigeración o a temperatura ambiente.
Ejemplos preferidos de las sales del Compuesto (VII) incluyen una sal de adición de ácido tal como una sal de ácido orgánico tal como sal de ácido acético, sal de ácido maleico, sal de ácido tartárico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido toluenosulfónico, etc., o sales de ácido inorgánico tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico, etc.
Producciones B y D
Es posible producir un compuesto de la fórmula (III), sus derivados reactivos en el ácido carboxílico o su sal (designado en lo sucesivo como Compuesto (III)), y un compuesto de la fórmula (IIIa), sus derivados reactivos en el ácido carboxílico o su sal (designado en lo sucesivo como Compuesto (IIIa)) por medio de la introducción de un grupo fosfono en el grupo amino del Compuesto (VI) y Compuesto (VII), respectivamente. Ejemplos preferidos de los respectivos derivados reactivos en el ácido carboxílico del Compuesto (VI) y Compuesto (VII) incluyen los mencionados para el Compuesto (III).
Ejemplos de los agentes de introducción que se deben usar en la reacción de introducción incluyen un haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc., oxicloruro de fósforo, etc. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como un alquileno halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, etc.), tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etc.
En esta reacción, la mezcla de reacción que contiene el Compuesto (III) o el Compuesto (IIIa), en los que R^{1} es un grupo dihalo-fosforilo que se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto (VI) o el Compuesto (VI) con el agente de introducción mencionado anteriormente, tal como haluro de fósforo, se puede tratar con agua para dar una mezcla de reacción que contiene el Compuesto (III) o el Compuesto (IIIa) en el que R^{1} es un grupo fosfono, o se puede tratar con un alcohol tal como un alcanol como metanol, etanol, etc., para dar una mezcla de reacción que contiene el Compuesto (III) o el Compuesto (IIIa) en el que R^{1} es un grupo fosfono esterificado.
El producto de reacción (III) o (IIIa), en el que R^{0} es un grupo dihalofosforilo, puede ser aislado de la mezcla de reacción anteriormente citada por medio de un método de aislamiento convencional. El producto se puede usar en la reacción siguiente.
La reacción incluye cambiar el Compuesto (IIIa) en el derivado reactivo en el grupo carboxílico.
Producción C
El Compuesto (III) se puede producir sometiendo el Compuesto (IIIa) a una reacción de desesterificación.
Ejemplos preferidos de la sal del Compuesto (III) incluyen los mencionados para el Compuesto (VI).
La reacción se lleva a cabo por un método convencional tal como hidrólisis, reducción, etc. La hidrólisis se realiza, preferentemente, en presencia de una base o un ácido. Ejemplos preferidos de base incluyen una base inorgánica y una base orgánica tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), hidróxido, carbonato, bicarbonato de los metales anteriormente mencionados, una trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-di-azabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1,4-di-azabiciclo[2,2,2]-octano, 1,8-di-azabiciclo[5.4.0]undecano, etc.
Ejemplos preferidos de ácido incluyen un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc., un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc. Se utiliza, preferentemente, ácido trifluoroacético en presencia de un agente estabilizador de la carbocación tal como anisol, etc.
Aunque la reacción se lleva a cabo habitualmente en agua, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol. etc.) o una mezcla de los mismos, se puede utilizar un disolvente que no interfiera con la reacción. Como disolvente se puede utilizar también una base o un ácido líquido. La temperatura de reacción no es limitante y, por lo general, la reacción se lleva a cabo bajo refrigeración o bajo condiciones suaves tales como un ligero calentamiento.
La reducción se puede aplicar a la desprotección de un grupo protector del éster tal como 4-nitrobencilo, 2-yodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo, etc. Como método de reducción que se aplica a la reacción de desesterificación cabe mencionar un método que utiliza un metal como cinc, amalgama de cinc, etc. o un compuesto de cromo tal como una sal de cloruro de cromo, acetato de cromo, etc., en combinación con una sal orgánica o inorgánica tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido clorhídrico, etc., y un método de reducción catalítica usando un catalizador metálico tal como paladio-carbono, etc.
La producción de un compuesto de partida que es un compuesto de la fórmula (IIId) o su derivado reactivo (designado en lo sucesivo como Compuesto (IIId)) es la siguiente.
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en donde R^{0a} es un grupo dihalo-fosforilo, R^{1a} es un grupo fosfono que puede estar protegido. (La definición de R^{1a} es la misma de R^{1}, pero R^{1a} y R^{1} pueden ser idénticos o diferentes entre sí).
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Producción E
Se puede producir un compuesto de la fórmula (IIIb), su derivado reactivo o su sal (designada en lo sucesivo como Compuesto (IIIb)) sometiendo el Compuesto (VII) a una reacción en la que se introduce un grupo dihalofosforilo en el grupo amino del Compuesto (VII). La reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la Producción B o la Producción D.
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Producción F
Se puede producir un compuesto de la fórmula (IIIc), su derivado reactivo o su sal (designada en lo sucesivo como Compuesto (IIIc)) sometiendo el Compuesto (IIIb) a una reacción en la que el grupo dihalo-fosforilo se convierte en un grupo fosfono diferente del grupo dihalofosforilo. La reacción se puede llevar a cabo sometiendo el Compuesto (IIIb) a una reacción de esterificación y/o una reacción de amidación.
La reacción de esterificación se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (IIIb) con un alcohol. Ejemplos preferidos de alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, butanol, etc. La reacción de amidación puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (IIIb) con una amina. Ejemplos preferidos de amina incluyen amoniaco, una amina primaria tal como metilamina, etilamina, etc., una amina secundaria tal como morfolina, dimetilamina, etc., etc.
Aunque la reacción de esterificación o la reacción de amidación se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como alquileno halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, etc.), tetrahidrofurano, agua, etc., se puede realizar en cualquier disolvente que no interfiera con la reacción. La temperatura de reacción no es limitante, aunque por lo general se lleva a cabo bajo refrigeración o a temperatura ambiente.
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Producción G
El Compuesto (IIId) se puede producir sometiendo el Compuesto (IIIc) a una reacción de desesterificación.
La reacción se lleva a cabo de manera similar a la de la Producción C.
En las reacciones mencionadas anteriormente, cuando el compuesto de partida tiene un grupo amino y/o un grupo carboxilo, estos grupos pueden estar protegidos con un grupo protector que se utiliza convencionalmente en el campo de la química de los péptidos, y el grupo protector se puede retirar después de la reacción.
Ejemplos del grupo protector para el grupo amino incluyen, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alquil-(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, etc.), un grupo bencilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquil-(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), un grupo aralquil-(C_{7-10})-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, etc.), un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, etc. Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un grupo nitro, etc. Ejemplos del grupo protector para el grupo carboxilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquil-(C_{1-6}) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), un grupo fenilo, un grupo sililo, un grupo bencilo, un grupo alilo, etc. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno a tres de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un grupo nitro, etc.
Ejemplos del grupo protector para hidroxi incluyen, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo alilo, un grupo terc-butilo, un grupo aralquilo-(C_{7-10}) (por ejemplo, bencilo, etc.), un grupo formilo, un grupo alquil-(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, etc.), un grupo benzoilo, un grupo aralquil-(C_{7-10})-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, etc.), un grupo piranilo, un grupo furanilo, un grupo trialquilsililo, etc. Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a tres de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un grupo alquilo-(C_{1-6}) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), un grupo fenilo, un grupo aralquilo-(C_{7-10}) (por ejemplo, bencilo, etc.), un grupo nitro, etc.
Como método para la desprotección de estos grupos protectores, se puede aplicar un método que utilice, por ejemplo, un ácido, una base, reducción, rayos ultravioletas, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, etc., utilizando métodos conocidos o similares. Cuando se obtiene un compuesto en su forma libre en cada procedimiento de reacción, el compuesto se puede convertir en su sal y, cuando el compuesto se obtiene en forma de sal, se le puede convertir en su forma libre o en otra sal.
El Compuesto (I) obtenido de esta forma se puede aislar de la mezcla de reacción y purificar por un procedimiento conocido tal como transferencia de fase, concentración, extracción de disolvente, destilación fraccional, cristalización, recristalización, cromatografía, etc. Cuando el Compuesto (I) de la presente invención existe en la forma de diastereoisómero, confórmero, etc., el Compuesto (I) se pude aislar y purificar por un procedimiento de aislamiento o un procedimiento de purificación mencionado anteriormente, si así se desea. Cuando el Compuesto (I) es un racemato, se pueden aislar las formas (d) y (l) del Compuesto (I) por un procedimiento de resolución óptica convencional.
El Compuesto (I) de la presente invención se distingue por tener una alta solubilidad en comparación con un correspondiente compuesto de aminotiadiazolilo libre, que es escasamente soluble en agua (es decir, lo que significa el Compuesto (I) en el que R^{1} es un grupo amino), y se distingue por la ventaja de poder producir el correspondiente compuesto de amino-tiadiazolilo libre por la retirada del grupo R^{1} bajo condiciones fisiológicas. Además, el Compuesto (I) de la presente invención tiene una actividad antibacteriana superior en comparación con la administración del compuesto de amino-tiadiazolilo libre, exhibe un amplio espectro de actividad antibacteriana y baja toxicidad, por lo que puede ser utilizado con seguridad para la profilaxis y el tratamiento de diversas enfermedades en seres humanos y mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, conejo, perro, gato, vaca y cerdo, y similares), causadas por bacterias patógenas, por ejemplo, infecciones respiratorias e infecciones de las vías urinarias. Características distintivas del espectro antibacteriano del Compuesto (I) antibacteriano son, entre otras, las siguientes:
(1) Exhibe una actividad marcadamente elevada contra una variedad de bacterias Gram-negativas.
(2) Presenta actividades elevadas contra bacterias Gram-positivas (por ejemplo, Staphylococcus aureus y Corynebacterium diphteriae).
(3) Posee actividades elevadas contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), y
(4) exhibe también actividades elevadas contra una serie de bacterias Gram-negativas productoras de \beta-lactamasa (por ejemplo, géneros Escherichia, Enterobacter, Serratia y Proteus).
El Compuesto (I) antibacteriano de la presente invención muestra una estabilidad y eficacia superiores de su actividad antibacteriana en comparación con el Compuesto (V).
El Compuesto (I) de esta invención se puede administrar, al igual que las preparaciones conocidas de penicilina o cefalosporinas, por vía no oral u oral, en forma de preparados inyectables, cápsulas, comprimidos o preparaciones granuladas (se prefieren especialmente las preparaciones inyectables). La dosis diaria está comprendida dentro del intervalo de 2 a 40 mg con respecto a 1 kg de peso corporal de un ser humano o animal infectado por bacterias patógenas, como se ha descrito anteriormente, y se puede administrar en dos o tres dosis fraccionadas.
Aunque el medicamento de la presente invención puede comprender únicamente el propio Compuesto (I), habitualmente se le prepara de manera convencional utilizando una cantidad apropiada de vehículos, diluyentes, agentes de carga, etc. farmacéuticamente aceptables, que se seleccionan de excipientes (por ejemplo, carbonato cálcico, caolín, hidrógenocarbonato sódico, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, talco, azúcar finamente granulada, sustancia porosa, etc.), aglutinantes (por ejemplo, dextrina, gomas, almidón \alpha, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, etc.), espesantes (por ejemplo, una goma natural, un derivado de celulosa, un derivado de ácido acrílico, etc.), desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón parcialmente pre-gelatinizado, etc.), disolventes (por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, etc.), dispersantes (por ejemplo, Tween 80, HC060, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato sódico, etc.), agentes solubilizadores (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, ácido benzoico, bencilo, etanol, tris-aminometano, trietanolamina, carbonato sódico, sal sódica de ácido cítrico, etc.), agentes de suspensión (por ejemplo, esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, cloruro de benzalconio, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroximetilcelulosa, etc.), agentes calmantes ()por ejemplo, alcohol bencílico, etc.), agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro sódico, glicerina, etc.), agentes tamponantes (por ejemplo, sal de ácido fosfórico, sal de ácido acético, sal de ácido carbónico, sal de ácido cítrico, etc.), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, almidón, benzoato sódico, etc.), agentes colorantes (por ejemplo, pigmentos de alquitrán, caramelo, óxido férrico, óxido de titanio, riboflavinas, etc.), correctores (por ejemplo, un edulcorante, un perfume, etc.), estabilizadores (por ejemplo, sulfito sódico, ácido ascórbico, etc.) y conservantes (por ejemplo, parabeno, ácido sórbico, etc.), etc.
La composición farmacéutica de la presente invención, que puede contener vehículos, diluyentes, agentes de carga, etc. farmacéuticamente aceptables, mencionada anteriormente, contiene una cantidad efectiva del Compuesto (I) de la presente invención para el tratamiento y la prevención. La cantidad de Compuesto (I) que contiene la preparación farmacéutica de la presente invención es habitualmente 0,1 a 100% en peso de la preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica de la presente invención puede contener ingredientes farmacéuticamente activos distintos del Compuesto (I) (por ejemplo, agentes antitumorales, etc., mencionados más adelante). La cantidad del ingrediente farmacéuticamente activo adicional al Compuesto (I) no está limitada, con la condición de que sea posible alcanzar el objetivo de la presente invención. Ejemplos de la preparación incluyen comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos con recubrimiento de película), píldoras, cápsulas (incluidas microcápsulas), gránulos, gránulos finos, polvos, infusiones de goteo, jarabes, emulsiones, suspensiones, inyecciones, inhaladores, ungüentos, supositorios, trociscos, cataplasmas, preparaciones de liberación sostenida, etc. Estas preparaciones se pueden elaborar por un método convencional (por ejemplo, un método que se recoge en la Farmacopea Japonesa, 12ª edición, etc.).
Como vehículos para preparaciones inyectables se utiliza, por ejemplo, agua destilada o una solución salina fisiológica. Los vehículos para cápsulas, preparaciones en polvo, preparaciones granulares o comprimidos se usan como una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos (por ejemplo, almidón, maltosa, sacarosa, carbonato cálcico o fosfato cálcico), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa cristalina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o talco), y desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa cálcica y talco).
El Compuesto (I) de esta invención se puede administrar, al igual que las preparaciones de penicilina o cefalosporinas conocidas, por vía no oral u oral, en forma de preparaciones inyectables, cápsulas, comprimidos o preparaciones granulares (se prefieren especialmente las preparaciones inyectables). La dosis diaria está dentro del intervalo de 0,5 a 80 mg, preferentemente de 2 a 40 mg con respecto a 1 kg de peso corporal del ser humano o animal infectado por bacterias patógenas, tal como se ha descrito anteriormente, y se puede administrar en dos a tres dosis fraccionadas.
Como vehículos para las preparaciones inyectables se utiliza, por ejemplo, agua destilada o una solución salina fisiológica. Los vehículos para cápsulas, preparaciones en polvo, preparaciones granulares o comprimidos se usan como una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos (por ejemplo, almidón, maltosa, sacarosa, carbonato cálcico o fosfato cálcico), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa cristalina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o talco), y desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa cálcica y talco). En este sentido, la composición medicinal y la composición antibacteriana empleadas en la presente especificación pueden contener el compuesto (I) solo, o contener, entre otros, los vehículos descritos anteriormente, o pueden contener una cantidad apropiada de cualquier otro compuesto antibacteriano adecuado.
La presente invención se ilustrará de manera más detallada en los siguientes Ejemplos de Trabajo, que son solamente ejemplos y no limitan esta invención, y que pueden ser modificados dentro de parámetros que no se desvíen del alcance de esta invención.
Las eluciones en la cromatografía de columna llevadas a cabo en los Ejemplos de Trabajo se efectuaron bajo el control de CCF (Cromatografía de Capa Fina). En el control de CCF, se utilizó el gel de sílice 60F_{254}, fabricado por Merck & Co., Inc., como disolvente de revelado se empleó el mismo disolvente utilizado para eluir en la cromatografía de columna, y la detección se llevó a cabo con un detector UV. El gel de sílice (70 a 230 malla) para la columna fue gel de sílice "Kieselgel" 60, fabricado por Merck & Co., Inc. YMC Co. Ltd. fabrica ODS-AM y The Dow Chemical Company es responsable de la fabricación de Dowex 50W y Diaion HP-20SS y SP-207 son fabricados por Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.
Los espectros de RMN se midieron usando tetrametilsilano como estándar interno o externo con un espectrómetro Gemini 200, y todos los valores delta se expresan en ppm. El valor mostrado entre () para un disolvente mixto es una relación de mezcla en volumen de los disolventes constituyentes. El porcentaje (%) para una solución indica el número de gramos en 100 ml de la solución. Por último, los símbolos en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos de Trabajo tienen los siguientes significados.
d
= singlete
d
= doblete
t
= triplete
q
= cuartete
ABq
= cuartete tipo AB
dd
= doble doblete
m
= multiplete
bs
= singlete ancho
J
= constante de acoplamiento.
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Ejemplo de Trabajo 1
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
Bajo refrigeración con hielo, se ajustó con NaHCO_{3} 0,6 M el pH de la solución de hidrocloruro de 4-carboxilato de 7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem (1,55 g) en una mezcla de THF (50 ml) y H_{2}O (50 ml) a 7,4. A la solución se agregó en porciones cloruro de 2-(diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo (3,69 g), y la mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, manteniendo el pH en 7,2 a 7,3 con la adición de NaHCO_{3} 0,6 M. Se vertió una solución de acetato sódico (861 mg) en H_{2}O (10 ml) sobre la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Durante la agitación, se mantuvo el pH de la mezcla por encima de 4,5 mediante la adición ocasional de NaHCO_{3} 0,6 M (volumen total 56 ml). Después de ajustar el pH de la mezcla a 3,0 con HCl 1 N (4 ml), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con H_{2}O (800 ml) y se purificó por cromatografía de columna sobre gel MCI HP-20SS (500 ml: eluyentes = H_{2}O 1,5 l, EtOH acuoso al 10%, 0,5 l, EtOH acuoso al 20%, 1,5 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto bruto del título (1,64 g).
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,56, 3,94 (2H, ABq, J = 17,2 Hz), 4,34 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 8,34, 8,72 (cada uno 2H, d, J = 6,6 Hz), 8,51 (1H, s); IR (KBr, cm^{-1}): 3055, 1778, 1682, 1643, 1520, 1385, 1100, 1038.
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Ejemplo de Trabajo 2
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
El compuesto bruto liofilizado (1,54 g) obtenido en el Ejemplo de Trabajo 1 se disolvió en una solución de NaHCO_{3} (378 mg) en H_{2}O (16 ml). La solución se sometió a cromatografía de columna ODS-AM (450 ml: eluyentes = HCl 1N, 4,5 ml, H_{2}O, 1,0 l, acetonitrilo acuoso al 5%, 0,5 l, acetonitrilo acuoso al 20%, 0,25 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto del título (431 mg).
Anal Calculado para C_{22}H_{21}N_{6}O_{8}PS_{4}\cdot2,0 H_{2}O: C, 36,66; H, 3,50; N, 15,55. Hallado: C, 36,70; H, 3,94; N, 15,53.
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Ejemplo de Trabajo 3
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-fluorometoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
Bajo refrigeración con hielo, se ajustó con NaHCO_{3} 0,6 M (12 ml) el pH de una solución de hidrocloruro de 4-carboxilato de 7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem (1,42 g) en una mezcla de THF (50 ml) y H_{2}O (50 ml) a 7,5. Se agregó a la solución, en porciones, cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-fluorometoximinoacetilo (3,41 g) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, manteniendo el pH en 7,2 a 7,5 por la adición de NaHCO_{3} 0,6 M (24 ml). En la mezcla de reacción se vertió una solución de acetato sódico (787 mg) en H_{2}O (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de ajustar el pH de la mezcla a 3,0 con HCl 1 N (3,4 ml), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con H_{2}O (750 ml) y se purificó por cromatografía de columna sobre gel MCI HP-20SS (500 mol: eluyentes = H_{2}O, 1,5 l, EtOH acuoso al 10%, 0,5 l; EtOH acuoso al 20%, 1,5 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto bruto del título (0,96 g).
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 3,57, 3,94 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 4,34 (3H, s), 5,40 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (2H, d, J = 55 Hz), 5,93 (1H, D, J = 4,8 Hz), 8,34, 8,72 (cada uno, 2H, d, J = 6,4 Hz), 8,51 (1H, s); IR (KBr, cm^{-1}): 3055, 1781, 1677, 1642, 1523, 1364, 1189, 1071.
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Ejemplo de Trabajo 4
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-fluorometoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
El compuesto bruto liofilizado (0,96 g) obtenido en el Ejemplo de Trabajo 3 se disolvió en una solución de NaHCO_{3} (234 mg) en H_{2}O (15 ml). La solución se sometió a cromatografía de columna ODS-AM (450 ml: eluyentes = HCl 1 N, 3,06 ml, H_{2}O, 1,0 l, acetonitrilo acuoso al 20%, 0,25 l, acetonitrilo acuoso al 30%, 0,6 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto del título (600 mg).
Anal Calculado para C_{21}H_{18}N_{8}O_{8}FPS_{4}\cdot2,0 H_{2}O: C, 34,81; H, 3,06; N, 15,46; P, 4,27. Hallado: C, 34,84; H, 3,28; N, 15,43; P, 4,18.
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Ejemplo de Trabajo 5
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
Bajo refrigeración con hielo, se agregó NaHCO_{3} 0,6 M (34 ml) a una solución de hidrocloruro de 4-carboxilato de 7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoilitio]-3-cefem (3,0 g) en una mezcla de THF (150 ml) y H_{2}O (150 ml). Se agregaron a la solución, de forma sucesiva, porciones de cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoximinoacetilo (4,76 g ) y NaHCO_{3} 0,6 M (23 ml). La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 15 min y, a continuación, a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo refrigeración con hielo, se ajustó con NaOH 1 N el pH de la mezcla de reacción a 5,0, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con H_{2}O (2,5 l) y se ajustó el pH de la solución a 3,0 con HCl 1 N. La mezcla se purificó por cromatografía de columna sobre gel MCI SP-207 (750 ml: eluyentes = H_{2}O, 4 l, EtOH acuoso al 15%, 6 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto de-
seado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto bruto del título (2,6 g).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,56, 3,94 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,33 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 y 8 Hz), 8,50, 8,97 (cada uno, 2H, d, J = 6,4 Hz), 8,98 (1H, s), 9,22 (1H, m), 9,69 (1H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 6
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
El compuesto bruto liofilizado (1,24 g) obtenido en el Ejemplo de Trabajo 5 se disolvió en H_{2}O (13 ml) que contuvo NaOH 1 N (3,24 ml). La solución se sometió a cromatografía de columna ODS-AM (450 ml: eluyentes = H_{2}O). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se hicieron pasar a través de una columna Dowex 50X8 (horma de H, 20 a 50 malla, 100 ml). Se concentró el eluyente bajo presión reducida y se liofilizó el concentrado para dar el compuesto del título (377 mg).
Anal Calculado para C_{22}H_{21}N_{8}O_{8}PS_{4}\cdot3,5 H_{2}O: C, 35,29; H, 3,77; N, 14,97. Hallado: C, 35,26; H, 3,45; N, 14,99.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,54, 3,94 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4,2 (2H, q, J = 7 Hz), 4,33 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,89 (1H, dd, 5,2 y 8,6 Hz); 8,51, 8,98 (cada uno, 2H, d, J = 5,6 Hz), 8,98 (1H, s), 9,17 (1H, m), 9.69 (1H, d, J = 8,6 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 7
4-Carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem
A una suspensión de hidrocloruro de 4-carboxilato de 7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem (240 mg) en diclorometano (4 ml) se agregó trimetilsilil-acetamida (919 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se agregaron a la mezcla porciones de cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazolil-3-il)-2(Z)-etoximinoacetilo (351 mg) bajo refrigeración a -15ºC y la mezcla se agitó a -15 hasta -5ºC durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el concentrado se diluyó con H_{2}O (150 ml). Bajo refrigeración con hielo, se ajustó con NaOH 1 N el pH de la mezcla a 5,0. La mezcla se diluyó con H_{2}O (200 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a 3,0 con HCl 1 N. La mezcla se purificó por cromatografía de columna sobre gel MCI SP-207 (180 ml: eluyentes = H_{2}O, 0,5 l, EtOH acuoso al 15%, 0,6 l). Las fracciones que contuvieron el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida y el concentrado se liofilizó para dar el compuesto bruto del título
(100 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,56, 3,94 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,33 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 y 8,8 Hz), 8,50, 8,97 (cada uno, 2H, d, J = 6,4 Hz), 8,98 (1H, s), 9,22 (1H, m), 9,69 (1H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 8
El 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem liofilizado (300 mg de equivalentes), obtenido en el Ejemplo de Trabajo 6, se disolvió en solución salina fisiológica, el pH se ajustó a 6,0 y se agregó solución salina hasta un volumen total de 5 ml (60 mg de equivalentes/ml).
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Experimento 1
El 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem liofilizado, obtenido en el Ejemplo de Trabajo 6, se disolvió en plasma de ratón para preparar una solución de 10 mg de equivalentes/ml. Después de incubar a 37ºC, se midió la velocidad de transformación en 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem (forma amino). Las velocidades de transformación en 30 min y 1 hora fueron las siguientes:
30 minutos
35%
1 hora
62%
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Aplicabilidad industrial
El compuesto cefémico (I) posee un amplio espectro antibacteriano y una excelente actividad antibacteriana contra bacterias Gram-negativas y bacterias Gram-positivas, incluidos Staphylococcus aureus y MRSA, y es útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas causadas por estas bacterias. Asimismo, el compuesto (I) exhibe una solubilidad relativamente alta en agua y se puede utilizar de manera conveniente en forma de inyección.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula:
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26 
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en la que
R^{1} es un grupo fosfono o un grupo convertible en un grupo fosfono;
R^{2} es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo hidrocarbonado, que puede estar sustituido, seleccionado de
(i)
un grupo alquilo-(C_{1-6}),
(ii)
un grupo alquenilo-(C_{2-6}),
(iii)
un grupo alquinilo-(C_{2-6}),
(iv)
un grupo aralquilo-(C_{7-20}),
y
(v)
un grupo hidrocarbonado cíclico, no aromático, de 3 a 7 miembros,
\vskip1.000000\baselineskip
(3) un grupo acilo seleccionado de
(i)
un grupo alcanoilo-(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno, oxo, un alcoxi-(C_{1-6}), un alcanoilo-(C_{1-6}), un arilo-(C_{6-10}), un aril-(C_{6-10})-oxi y un aril-(C_{6-10})-tio;
(ii)
un grupo alquenoilo-(C_{3-5}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno y un arilo-(C_{6-10});
(iii)
un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un halógeno, nitro, hidroxi, un alquilo-(C_{1-5}) y un alcoxi-(C_{1-6});
(iv)
un grupo carbonilo heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono de un anillo heterocíclico, seleccionado de un anillo de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, que puede estar oxidado, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y un anillo condensado de los mismos;
o
(4) un grupo heterocíclico, no aromático, de 3 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, además de un átomo de carbono que puede estar sustituido;
cada Q y X es un átomo de nitrógeno o CH;
Y es S, O o CH_{2};
n es 0 ó 1;
uno de R^{3} y R^{4} es un grupo piridinio, que puede estar sustituido, seleccionado del un grupo de la fórmula:
27
en la que R^{5} es un grupo hidrocarbonado según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido, R es un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo alcoxi-(C_{1-6})-carbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo carboxi, p es un número entero de 0 a 4; y
el otro R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado, según se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido;
o R^{3} y R^{4}, conjuntamente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno cuaternizado, y que puede estar sustituido, en donde el grupo de la fórmula
28
es
29
en donde q es un número entero de 0 a 3, y los restantes símbolos tienen los significados indicados anteriormente; en donde los sustituyentes del grupo hidrocarbonado y el grupo heterocíclico no aromático, y el grupo piridinio y el grupo heterocíclico, que puede estar sustituido, se seleccionan del un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-6}), un grupo cicloalquilo-(C_{3-10}), un grupo cicloalcoxi-(C_{3-7}), un grupo aril-(C_{6-10})-oxi, un grupo heterocíclico-oxi que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo mercapto, un grupo alquil-(C_{1-6})-tio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-tio, un grupo aril-(C_{6-10})-tio, un grupo aralquil-(C_{7-19})-tio, un grupo heterocíclico-tio que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino, un grupo monoalquil-(C_{1-6})-amino, un grupo dialquil-(C_{1-6})-amino, un grupo trialquil-(C_{1-6})-amonio, un grupo cicloalquil-(C_{3-10})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-amino, un grupo aralquil-(C_{7-19})-amino, un grupo amino heterocíclico que tiene un grupo heterocíclico según se ha definido anteriormente, un grupo amino cíclico, un grupo azido, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carbonilo, un grupo aril-(C_{1-10})-oxi-carbonilo, un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi-carbonilo, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo, un grupo alcanoilo-(C_{1-6}), un grupo alquenoilo-(C_{3-6}), un grupo aril-(C_{6-10})-carboniloxi, un grupo alcanoil-(C_{2-6})-oxi, un grupo alquenoil-(C_{3-5})-oxi,
\newpage
un grupo carbamoilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}), un grupo arilo-(C_{6-10}), un grupo alcanoilo-(C_{1-5}), un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilo y un grupo alcoxi-(C_{1-6})-fenilo,
un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}), un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-(C_{1-6}) y un grupo arilo-(C_{6-10}),
un grupo ftalimido, un grupo alcanoil-(C_{1-6})-amino, un grupo aril-(C_{6-10})-carbonilamino, un grupo alcoxi-(C_{1-10})-carboxamido, un grupo aril-(C_{6-10})-oxi-carboxamido, y un grupo aralquil-(C_{7-19})-oxi-carboxamido;
en donde el número de estos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, se halla en el intervalo de 1 a 4;
una sal o éster del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo fosfono que puede estar protegido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fosfono, dialcoxifosforilo, O-alquilfosfono, diaminofosforilo, (amino)(hidroxi)fosforilo, (alcoxi)-(morfolino)fosforilo o dihalofosforilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo fosfono.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es S.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo alquilo-(C_{1-6}) que puede estar sustituido, según se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo cicloalquilo-(C_{3-5}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo piridinio que puede estar sustituido, según se ha definido en la reivindicación 1, y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo de la fórmula:
30
31
32
en la que R^{5} es un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido según se ha definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es un átomo de nitrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un átomo de nitrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-etoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster o su sal.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 4-carboxilato de 7\beta-[2(Z)-fluorometoximino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem, su éster o su sal.
14. Un método para producir un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
33
en la que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente, su éster o su sal, con un compuesto de la fórmula:
34
en la que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente, su sal o u derivado reactivo, seguido, si es necesario, de la conversión de R^{1} en un grupo fosfono.
15. Un método para producir un compuesto según la reivindicación 1, que comprende someter un compuesto de la fórmula:
35
en la que uno de R^{3'} y R^{4'} es un grupo piridilo, que puede estar sustituido según se ha definido en la reivindicación 1, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado, que puede estar sustituido según se ha definido en la reivindicación 1, o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido según se ha definido en la reivindicación 1, y los símbolos restantes tienen los significados indicados anteriormente, su éster o su sal, a una reacción en la que se forma amonio cuaternizado, seguida, si es necesario, de la conversión de R^{1} en un grupo fosfono.
16. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto según la reivindicación 1.
17. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto que se muestra en la reivindicación 1 y al menos uno de los vehículos, diluyentes y agentes de carga farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, que es una composición antibacteriana.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, que es un agente anti-MRSA.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, que es una composición inyectable.
21. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es un agente antibacteriano.
23. Uso según la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es un agente anti-MRSA.
24. Uso según la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición inyectable.
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