ES2323759T3 - Compuesto de fosfonocefem. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: ** ver fórmula** en donde X es CH3COOH o CH3CH2COOH y n es 0 a 5.
Description
Compuesto de fosfonocefem.
La presente invención se refiere a un compuesto
(particularmente a un cristal del mismo) útil como agente
farmacéutico de un compuesto de fosfonocefem que posee una actividad
antibacteriana superior y a un método de producción del mismo.
El documento
JP-A-11-255772
describe compuestos de fosfonocefem que poseen una actividad
antibacteriana superior, en donde un producto liofilizado de
7\beta-[2(Z)-etoxiimino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
representado por la fórmula:
se describe como uno de los
ejemplos específicos de los
mismos.
En general, se desea que los agentes
farmacéuticos sean superiores en calidad tal como poder de
absorción, solubilidad, pureza, estabilidad, conservabilidad,
trazabilidad y similares. Por ello, el problema de la presente
invención es proporcionar un agente antibacteriano (particularmente
un agente anti-MBA) que posea una calidad tal que
sea lo suficientemente satisfactoria como producto farmacéutico.
Los presentes inventores han realizado en forma
intensiva diferentes estudios en vista del problema antes
mencionado, han seleccionado de entre una cantidad de compuestos de
fosfonocefem, un compuesto de fosfonocefem que posee una estructura
química particular representada por la fórmula antes mencionada (Ia)
y han descubierto que, cuando se mezclan y se disuelven este
compuesto, agua y un disolvente particular (CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH), inesperadamente se puede obtener un
compuesto (particularmente un cristal obtenido mediante
cristalización exitosa) que posee una actividad antibacteriana, que
es particularmente superior en calidad como producto farmacéutico,
y que este compuesto posee más que una suficiente calidad superior
como producto farmacéutico (p. ej., que posee elevada estabilidad
en estado sólido y alta pureza, y similares), lo que determinó que
se completara la presente invención.
Consiguientemente, la presente invención se
refiere a:
1. Un compuesto de la fórmula:
en donde X es CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH y n es 0 a
5.
2. El compuesto del punto 1, que está en forma
de cristal.
3. El compuesto del punto 1, en donde n es
1.
4. El compuesto del punto 1 o 2, en donde X es
CH_{3}COOH.
5. El compuesto del punto 4, que posee picos
cercanos a los ángulos de difracción de 16,32, 19,06, 19,90, 20,98 y
23,24º en la difracción de rayos X a través de polvo.
6. El compuesto del punto 4, que posee picos
cercanos a los ángulos de difracción de 11,82, 17,16, 17,80, 19,32,
20,00, 21,20, 21,78, 22,94, 24,10 y 27,02º en la difracción de rayos
X a través de polvo.
7. El compuesto del punto 1, 2 o 3, en donde X
es CH_{3}CH_{2}COOH.
8. El compuesto del punto 7, que posee picos
cercanos a los ángulos de difracción de 16,30, 18,84, 19,70, 21,80 y
23,18º en la difracción de rayos X a través de polvo.
9. El compuesto del punto 1, que está
representado por la fórmula:
en donde X es CH_{3}COOH, n es 1,
que está en forma de un
cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un método de producción de un cristal de un
compuesto representado por la fórmula
en donde X es CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH y n es 0 a 5, que comprende
mezclar
\vskip1.000000\baselineskip
- [i]
- un compuesto representado por la fórmula:
- [ii]
- CH_{3}COOH o CH_{3}CH_{2}COOH y [iii] agua, disolverlos y permitir que tenga lugar la cristalización.
11. El método de producción del punto 10, en
donde la proporción (relación en volumen) de CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH: agua es 1:0,1-10.
12. El compuesto del punto 2, que es un cristal
obtenido mezclando
- [i]
- un compuesto representado por la fórmula:
- [ii]
- CH_{3}COOH o CH_{3}CH_{2}COOH y [iii] agua, disolviéndolos y permitiendo que tenga lugar la cristalización.
13. Una composición para inyección que comprende
un compuesto definido en cualquiera de los puntos
1-9 y un ajustador de pH.
14. La composición del punto 13, en la que el
ajustador de pH es un aminoácido básico o un carbonato de un metal
alcalino o metal alcalino-térreo.
15. La composición del punto 13, en la que el
ajustador de pH es L-arginina.
16. La composición del punto 13, 14 o 15, en la
que el ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para
hacer que el pH de una solución de la composición esté en el
intervalo de pH 4 a pH 10.
17. La composición del punto 13, 14 o 15, en la
que el ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para
hacer que el pH de una solución de la composición esté en el
intervalo de pH 4,5 a pH 8,5.
18. La composición del punto 13, 14 o 15, en la
que el ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para
hacer que el pH de una solución de la composición esté en el
intervalo de pH 5,0 a pH 8,0.
19. La composición del punto 13, 14 o 15, en la
que el ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para
hacer que el pH de una solución de la composición esté en el
intervalo de pH 5,0 a pH 7,5.
20. La composición del punto 15, en la que la
L-arginina está presente en una cantidad que oscila
de 0,1 a 5,0 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
21. La composición del punto 15, en la que la
L-arginina está presente en una cantidad que oscila
de 2,0 a 3,5 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
22. La composición del punto 15, en la que la
L-arginina está presente en una cantidad que oscila
de 2,5 a 3,2 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
23. La composición de uno cualquiera de los
puntos 13-22, que además comprende un agente
solubilizante que posee capacidad reductora.
24. La composición del punto 23, en la que el
agente solubilizante se selecciona del grupo que consiste en sulfito
de sodio, hidrosulfito de sodio, hidrógeno sulfito de sodio,
pirosulfito de sodio y L-cisteína.
25. La composición del punto 23, en la que el
agente solubilizante está presente en una cantidad que oscila de
0,001 a 2,0 equivalentes en relación con el compuesto.
26. La composición del punto 23, en la que el
agente solubilizante está presente en una cantidad que oscila de
0,01 a 0,5 equivalentes en relación con el compuesto.
27. La composición del punto 23, en la que el
agente solubilizante está presente en una cantidad que oscila de
0,05 a 0,2 equivalentes en relación con el compuesto.
28. La composición de uno cualquiera de los
puntos 13 a 27, que además comprende un disolvente envasado en forma
separada del compuesto.
29. La composición del punto 28, en donde el
disolvente es agua destilada, solución salina fisiológica o una
solución de glucosa al 5%.
30. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto definido en cualquiera de los puntos
1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
31. La composición conforme a uno cualquiera de
los puntos 13 a 30, que es un agente antibacteriano.
La Fig. 1 muestra un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del compuesto obtenido
en el Ejemplo 1, en donde el eje horizontal muestra el ángulo de
difracción (2\theta) y el eje vertical muestra la intensidad del
pico.
La Fig. 2 muestra un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del compuesto obtenido
en el Ejemplo 5, en donde el eje horizontal muestra el ángulo de
difracción (2\theta) y el eje vertical muestra la intensidad del
pico.
La Fig. 3 muestra un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del compuesto obtenido
en el Ejemplo 6, en donde el eje horizontal muestra el ángulo de
difracción (2\theta) y el eje vertical muestra la intensidad del
pico.
La Fig. 4 muestra un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del compuesto obtenido
en el Ejemplo 7, en donde el eje horizontal muestra el ángulo de
difracción (2\theta) y el eje vertical muestra la intensidad del
pico.
La Fig. 5 muestra un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del compuesto obtenido
en el Ejemplo 24, en donde el eje horizontal muestra el ángulo de
difracción (2\theta) y el eje vertical muestra la intensidad del
pico.
El compuesto (I) consiste en 1 molécula del
compuesto (Ia), 1 molécula de ácido acético o ácido propiónico y 0
a 5 moléculas de agua. El compuesto (I) puede ser una sal formada
por el compuesto (Ia) y ácido acético o ácido propiónico, o un
solvato formado por el compuesto (Ia) y ácido acético o ácido
propiónico. El compuesto (I) puede contener agua, en cuyo caso el
agua puede incorporarse como agua de cristal o simplemente agua de
adherencia. El compuesto (I) preferiblemente adopta la forma de un
cristal en función de la pureza y estabilidad del sólido.
El compuesto (I) puede producirse a partir de:
[i] el compuesto (Ia), [ii] ácido acético o ácido propiónico y
[iii] agua. Como compuesto (Ia), puede utilizarse un producto
liofilizado descrito en el documento
JP-A-11-255772, o
un compuesto (Ia) obtenido agregando, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares a una
solución que contiene una sal disódica, una sal dipotásica o una sal
diamónica del compuesto (Ia). La solución que contiene la sal
disódica antes mencionada del compuesto (Ia) puede ser una mezcla de
reacción que contiene una sal disódica del compuesto (Ia), que se
obtiene como resultado de diversas reacciones para sintetizar una
sal disódica del compuesto (Ia), o puede ser una en donde se
disuelve un cristal de sal disódica del compuesto (Ia). El
compuesto (I) puede producirse mezclando [i], [ii] y [iii] antes
mencionados para dar una solución, y aislando el mismo a partir de
esta solución mediante una técnica de aislamiento general tal como
cristalización y similares. El orden de mezclado de [i], [ii] y
[iii] es arbitrario. Por ejemplo, [i] y [ii] se mezclan primero y
la mezcla puede mezclarse con [iii], o [i] y [iii] se mezclan y la
mezcla puede mezclarse con [ii], o [ii] y [iii] se mezclan y la
mezcla puede mezclarse con [i]. Para dar una solución después de
mezclar, por ejemplo, se aplican preferiblemente ultrasonido
(radiación ultrasónica), agitación y similares. Al preparar una
solución, pueden producirse simultáneamente cristales. Cuando no se
produce cristalización, la cristalización puede provocarse
mediante, por ejemplo, enfriamiento, suministrando estimulación tal
como ultrasonicación, agitación y similares, adición de un cristal
de siembra y similares. A fin de controlar las propiedades físicas
de los cristales precipitados, la cristalización puede provocarse
después de la adición de sacáridos a la mezcla.
La relación de mezcla de disolvente [ii] y agua
[iii] para la cristalización en una relación en volumen de [ii] :
[iii] es generalmente 1 : 0,1-10, preferiblemente 1
: 0,5-5, en particular preferiblemente alrededor de
1 : 1. Las cantidades de [ii] y [iii] a ser utilizadas en relación
con [i] para la cristalización no están particularmente limitadas
siempre que las mismas estén dentro del intervalo que permita la
cristalización. La cantidad total de [ii] y [iii] en relación con 1
parte en peso de [i] es generalmente 2-100 partes en
peso, preferiblemente 3-50 partes en peso, aún
preferiblemente 5-30 partes en peso. La
cristalización puede realizarse mediante una técnica de
cristalización tal como enfriamiento de la solución antes
mencionada, reducción de las cantidades de [ii] y [iii] al vacío,
adición de un cristal de siembra y similares. Los sacáridos pueden
añadirse a la solución mezclada en una cantidad hasta la cantidad
máxima que puede disolverse en [iii]. Este se añade respecto de [i]
generalmente en 0,05-10 partes en peso,
preferiblemente 0,1-0,5 parte en peso.
Generalmente, el sacárido preferiblemente se disuelve en [iii] para
su uso. Los ejemplos del sacárido incluyen glucosa, manitol,
sacarosa, sorbitol, xilitol, fructosa, maltosa y similares, en
particular preferiblemente glucosa y manitol.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto (I) obtenido de ese modo puede
separarse de la solución mediante una técnica general de separación
(p. ej., filtración, centrifugación y similares) y purificarse
mediante una técnica general de purificación (p. ej., lavado con
disolvente y similares).
Debido a que el compuesto (I) obtenido de ese
modo (particularmente su cristal) posee, por ejemplo, alta pureza y
es superior en estabilidad en estado sólido y similares, el mismo
puede utilizarse como preparación farmacéutica.
El cristal del compuesto (I) puede tener
diferente contenido de agua conforme al grado de secado. En el
alcance de la presente invención se contempla uno libre de agua.
El compuesto (Ia) puede convertirse en una sal
dialcalina tal como una sal disódica, sal dipotásica, sal diamónica
y similares. La sal dialcalina del compuesto (Ia) puede producirse,
por ejemplo, añadiendo, por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato
de sodio, acetato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido
de potasio, carbonato de potasio, acetato de potasio, bicarbonato
de potasio, amoníaco acuoso, carbonato de amonio, acetato de amonio
y similares para alcalinizar una solución que contiene el compuesto
(Ia) [p. ej., una solución de la reacción que contiene el compuesto
(Ia) inmediatamente después de la producción (cuando el disolvente
hidrofílico no está presente, el mismo se añade), una solución del
compuesto (Ia) disuelta en disolvente hidrofílico, y similares]. El
disolvente hidrofílico consiste, por ejemplo, en ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido
succínico y similares, nitrilos tales como acetonitrilo y similares,
cetonas tales como acetona y similares, alcoholes tales como
metanol, etanol y similares, éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano y similares, y similares, y un disolvente orgánico
hidrofílico tal como mezclas de los mismos disolventes y similares,
y una mezcla de los mismos disolventes con agua. De estos, se
prefieren ácido acético, ácido propiónico, acetonitrilo, metanol,
etanol, ácido láctico y una mezcla de los mismos disolventes con
agua, particularmente se prefieren acetonitrilo, metanol, etanol,
ácido acético, ácido propiónico, y una mezcla de los mismos
disolventes con agua.
El cristal de la sal disódica del compuesto (Ia)
puede producirse mediante, por ejemplo, cristalización de la sal
disódica del compuesto (Ia) a partir del disolvente hidrofílico
antes mencionado.
Cuando se produce la cristalización, la cantidad
de sal disódica del compuesto (Ia) y el disolvente a ser utilizado
no está particularmente limitada siempre que pueda tener lugar la
cristalización. Esta es generalmente 2-100 partes
en peso, preferiblemente 3-50 partes en peso, aún
preferiblemente 5-30 partes en peso, del disolvente
por parte en peso de la sal disódica. La cristalización puede
realizarse mediante una técnica de cristalización tal como
enfriamiento de la solución antes mencionada, reducción de las
cantidades de disolvente y agua al vacío, adición de un cristal de
siembra y similares.
El cristal obtenido mediante dicha
cristalización se separa de la solución mediante una técnica general
de separación (p. ej., filtración, centrifugación y similares) y
puede purificarse mediante una técnica general de purificación (p.
ej., lavado con disolvente y similares).
Debido a que el cristal de la sal disódica del
compuesto (Ia) obtenido de ese modo posee una elevada pureza, el
mismo puede utilizarse para producir el compuesto (Ia) y similares.
Por ejemplo, al producir el compuesto (Ia), el compuesto (Ia) se
cristaliza una vez como su sal disódica, el cristal se separa y se
disuelve en el disolvente hidrofílico antes mencionado, al que se
añade ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o similares
para convertir el compuesto en el compuesto (Ia), por lo que el
compuesto (Ia) puede obtenerse con alta pureza y elevado
rendimiento.
Debido a que el compuesto (I) posee una
actividad antibacteriana superior y una actividad antibacteriana de
amplio espectro y muestra baja toxicidad, puede utilizarse en forma
segura para la profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades en
diferentes mamíferos (p. ej., ratón, rata, conejo, perro, gato,
bovinos, cerdo y similares), incluyendo humanos, que son provocadas
por bacterias patógenas, tales como infección sinopulmonar e
infección del tracto urinario. Las bacterias que serán el blanco
cuando se utiliza el compuesto (I) como agente antibacteriano no
están particularmente limitadas siempre que el compuesto (I) muestre
una actividad antibacteriana sobre las mismas, y una amplia gama de
bacterias Gram-positivas y bacterias
Gram-negativas pueden ser el blanco. El compuesto
(I) particularmente muestra una actividad antibacteriana superior
contra estafilococo y Stafilococcus Aureus resistente a la
meticilina (MRSA). Se considera que el compuesto (I) se convierte en
un compuesto representado por la fórmula:
[de aquí en adelante denominado
simplemente compuesto (II)] en organismos vivos y muestra actividad
antibacteriana.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) (particularmente su cristal)
muestra superior estabilidad y puede administrarse en forma
parenteral u oral como inyección, cápsula, comprimido o gránulo,
como preparaciones de penicilinas y preparaciones de cefalosporinas
conocidas, y preferiblemente se administra particularmente como
inyección. Cuando se administra como inyección, la dosis de la
misma como compuesto (I) es, por ejemplo, generalmente
0,5-80 mg/día, más preferiblemente
2-40 mg/día, por 1 kg de peso corporal de un humano
o animal infectado con las bacterias patógenas antes mencionadas, y
generalmente se administra 2 o 3 veces por día en dosis
divididas.
Cuando se utiliza como inyección, el cristal del
compuesto (I) y un disolvente (p. ej., agua destilada, solución
salina fisiológica, solución de glucosa al 5% y similares)
generalmente se envasan en forma separada para proporcionar una
inyección, y el cristal del compuesto (I) se disuelve en un
disolvente cuando se usa para administración. También es posible
administrar el compuesto (I) después de mezclar con una solución de
infusión médica, tal como un nutriente clínico, y similares. Es
preferible que la inyección generalmente contenga un ajustador de
pH, ejemplos del cual incluyen carbonato, fosfato, acetato y citrato
de metal alcalino o metal alcalino-térreo (p. ej.,
carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrógenocarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de
calcio y similares, fosfatos tales como fosfato trisódico,
dihidrógenofosfato de sodio, hidrógenofosfato disódico,
hidrógenofosfato dipotásico, dihidrógenofosfato de potasio,
hidrógenofosfato de calcio, dihidrógenofosfato de calcio y
similares, acetatos tales como acetato de sodio, acetato de
potasio, acetato de calcio y similares, citratos tales como citrato
disódico, citrato de sodio, dihidrógenocitrato de sodio, citrato
de calcio y similares), aminoácidos básicos (p. ej.,
L-arginina, L-lisina y similares),
N-metilglucamina y similares, y de estos es
preferible una inyección que contiene carbonato de metal alcalino o
metal alcalino-térreo y un aminoácido básico. Se
prefiere particularmente la L-arginina. Dichos
ajustadores de pH se utilizan en una cantidad que hace que el pH de
la solución para inyección, cuando se usa, sea 4 a 10,
preferiblemente 4,5 a 8,5, más preferiblemente 5,0 a 8,0, aún
preferiblemente 5,0 a 7,5. Cuando se utiliza
L-arginina, ésta se usa en una cantidad de
generalmente 0,1 equivalente -5,0 equivalentes, preferiblemente
2,0-3,5 equivalentes, más preferiblemente
2,5-3,2 equivalentes, en relación con el componente
activo. Estos ajustadores de pH generalmente se envasan en un estado
en el que están disueltos en un disolvente. Sin embargo, pueden
mezclarse con el cristal del compuesto (I) y envasarse, o pueden
envasarse en forma separada del cristal del compuesto (I) y el
disolvente, y mezclarse cuando se utilizan. Más aún, la estabilidad
de una solución para inyección cuando está en uso puede aumentarse
añadiendo agentes solubilizantes que poseen capacidad reductora con
respecto a la inyección antes mencionada. Los ejemplos de agentes
solubilizantes que poseen capacidad reductora incluyen sulfito de
sodio, hidrosulfito de sodio, hidrógenosulfito de sodio,
pirosulfito de sodio, L-cisteína y similares. Estos
agentes reductores se utilizan en una cantidad de generalmente 0,001
equivalente-2,0 equivalentes, preferiblemente
0,01-0,5 equivalente, más preferiblemente
0,05-0,2 equivalente, en relación con el componente
activo. Estos agentes solubilizantes que poseen capacidad reductora
generalmente se envasan en un estado en el que se dividen en un
disolvente. Sin embargo, pueden mezclarse con el cristal del
compuesto (I), pueden mezclarse con un ajustador de pH, o pueden
envasarse en forma separada del cristal del compuesto (I), el
ajustador de pH y el disolvente y mezclarse al utilizarse.
El contenido del cristal del compuesto (I) en
una preparación para inyección, calculado como compuesto (Ia), es de
100-2000 mg, preferiblemente de
200-1000 mg.
La proporción de un disolvente en una
preparación para inyección en relación de peso es
10-500, preferiblemente 20-300,
respecto del cristal del compuesto (I) tomado como 1. La proporción
de un ajustador de pH es generalmente 1,0-3,0
equivalentes del ajustador de pH respecto de 1 equivalente del
cristal del compuesto (I), calculado como compuesto (Ia).
La composición farmacéutica de la presente
invención puede contener sólo compuesto (I), o puede contener un
vehículo generalmente utilizado para agentes farmacéuticos (p. ej.,
disolvente y el ajustador de pH antes mencionado en el caso de
inyección) y similares.
Cuando X es CH_{3}COOH, se prefieren
particularmente un compuesto que posee picos cercanos a los ángulos
de difracción de 16,32, 19,06, 19,90, 20,98 y 23,24º en la
difracción de rayos X a través de polvo, y un compuesto que posee
picos cercanos a los ángulos de 11,82, 17,16, 17,80, 19,32, 20,00,
21,20, 21,78, 22,94, 24,10 y 27,02º en la difracción de rayos X a
través de polvo. Cuando X es CH_{3}CH_{2}COOH, se prefiere
particularmente un compuesto que posee picos cercanos a los ángulos
de difracción de 16,30, 18,84, 19,70, 21,80 y 23,18º en la
difracción de rayos X a través de polvo. El término "cercano"
en el ángulo de difracción antes mencionado significa \pm0,2º.
Ahora se describen los métodos de producción del
compuesto (Ia) utilizado como material de partida en la presente
invención.
En las fórmulas (III), (V) y (VII), Ph
representa un grupo fenilo, BH representa un grupo benzhidrilo; en
la fórmula (VIII), BH representa un grupo benzhidrilo; en la fórmula
(IV), M representa un átomo de metal alcalino tal como litio,
sodio, potasio y similares o un átomo de metal
alcalino-térreo tal como magnesio, calcio, bario y
similares, e i-BuOH representa isobutanol.
En primer término, el compuesto (III) y un
compuesto de la fórmula (IV) [de aquí en adelante denominado
simplemente compuesto (IV)] se hacen reaccionar para dar un
compuesto de la fórmula (V) [de aquí en adelante denominado
simplemente compuesto (V)]. El compuesto (III) es un compuesto
conocido, y se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. 1989, 54,
4962-4966. Esta reacción generalmente se realiza en
presencia de un disolvente, y preferiblemente se realiza en un
disolvente inerte tal como hidrocarburos (p. ej., tolueno y
similares), ésteres (p. ej., acetato de etilo y similares), cetonas
(p. ej., acetona y similares), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
cloroformo, diclorometano y similares), éteres.(p. ej., éter
dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares), nitrilos (p.
ej., acetonitrilo y similares), alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
n-propanol y similares), amidas (p. ej.,
dimetilformamida, dimetilacetamida y similares), sulfóxidos (p. ej.,
sulfóxido de dimetilo y similares), y similares. Como disolvente,
puede utilizarse una mezcla de 2 o 3 clases de estos disolventes y
también puede utilizarse como disolvente una mezcla de los
disolventes antes mencionados con agua. De éstos, se prefieren
tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol y similares, particularmente
se prefieren tetrahidrofurano, metanol y una mezcla de los dos. La
cantidad del compuesto (IV) a ser utilizado es generalmente de 1 a 3
moles, preferiblemente de 1 a 2 moles, por 1 mol del compuesto
(III). La temperatura de reacción es de -40ºC a 80ºC,
preferiblemente de -20ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es de 5
minutos-12 horas, preferiblemente 30
minutos-8 horas. Cuando sea necesario, pueden
añadirse una base y una sal a esta reacción, lo que puede acelerar
la reacción. Los ejemplos de dicha base y sales incluyen bases
inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y
similares, alcóxidos tales como metóxido de sodio,
t-butóxido de potasio, t-butóxido de
sodio y similares, y aminas orgánicas tales como trialquilamina (p.
ej., trietilamina, etildiisopropilamina y similares). De éstas, se
prefieren hidróxido de sodio y metóxido de sodio. Como sal, se
utilizan sales de amonio cuaternario tales como una sal de
tetrabutilamonio, y similares.
El compuesto (VII) puede producirse haciendo
reaccionar el compuesto (V) y un reactivo para formar un amonio
cuaternario tal como yodometano representado por la fórmula (VI) [de
aquí en adelante denominado simplemente compuesto (VI)] y
similares. Esta reacción generalmente se realiza en presencia de un
disolvente. Los ejemplos del disolvente generalmente incluyen
disolventes inertes tales como hidrocarburos (p. ej., tolueno y
similares), cetonas (p. ej., acetona y similares), hidrocarburos
halogenados (p. ej., cloroformo, diclorometano y similares), éteres
(p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares),
nitrilos (p. ej., acetonitrilo y similares), alcoholes (p. ej.,
metanol, etanol, n-propanol y similares), amidas (p.
ej., dimetilformamida, dimetilacetamida y similares), sulfóxidos
(p. ej., sulfóxido de dimetilo y similares) y similares. Puede
utilizarse como disolvente una mezcla de 2 o 3 clases de estos
disolventes, y también puede utilizarse como disolvente una mezcla
de los disolventes antes mencionados con agua. De éstos, se
prefieren tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo y
sulfóxido de dimetilo, particularmente se prefieren tetrahidrofurano
y dimetilformamida. La cantidad de reactivo para formar un amonio
cuaternario a ser utilizado es generalmente 1-20
moles, preferiblemente 1-10 moles, por 1 mol del
compuesto (V). La temperatura de reacción es de -5ºC a 80ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es de 30
minutos-48 horas, preferiblemente 2
horas-20 horas.
Un compuesto representado por la fórmula (VIII)
[de aquí en adelante denominado simplemente compuesto (VIII)] puede
producirse sometiendo el compuesto (VII) a desprotección del grupo
amino. Esta reacción se realiza utilizando 1-10
moles, preferiblemente 1-5 moles, de pentacloruro de
fósforo y 1-10 moles, preferiblemente 1- 5 moles, de
amina terciaria (p. ej.; piridina,
N,N-dimetilanilina, picolina, lutidina y similares),
respecto del compuesto (VII)., que se hacen reaccionar en un
disolvente inerte y haciéndolo reaccionar con 2-200
moles, preferiblemente 3-125 moles, de alcoholes (p.
ej., metanol, etanol, isobutanol, alcohol isopropílico y
similares). La amina terciaria preferida está ejemplificada por
piridina y N,N-dimetilanilina, y se prefiere
particularmente la piridina. El alcohol preferido está ejemplificado
por metanol, etanol e isobutanol, y se prefieren particularmente
metanol e isobutanol. Los ejemplos del disolvente inerte
generalmente incluyen hidrocarburos (p. ej., tolueno y similares),
ésteres (p. ej., acetato de etilo y similares), cetonas (p. ej.,
acetona y similares), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
cloroformo, diclorometano y similares), éteres (p. ej., éter
dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares), nitrilos (p. ej.,
acetonitrilo y similares), amidas (p. ej., dimetilformamida,
dimetilacetamida y similares), y sulfóxidos (p. ej., sulfóxido de
dimetilo y similares). Puede utilizarse como disolvente una mezcla
de 2 o 3 clases de estos disolventes. De éstos, se prefieren
hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y
similares, y se prefiere particularmente diclorometano. La
temperatura de reacción es de -40ºC a 80ºC, preferiblemente de -20ºC
a 500C. El tiempo de reacción es 30 minutos-48
horas, preferiblemente 2 horas-24 horas.
Posteriormente, el compuesto (VIII) se somete a
desprotección del grupo carboxilo para dar un compuesto de la
fórmula (IX) [de aquí en adelante denominado simplemente compuesto
(IX)]. Esta reacción generalmente se realiza utilizando un ácido en
un disolvente. Los ejemplos del disolvente generalmente incluyen
disolventes inertes tales como: hidrocarburos (p. ej., tolueno y
similares), cetonas (p. ej., acetona y similares), hidrocarburos
halogenados (p. ej., cloroformo, diclorometano y similares), éteres
(p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares),
nitrilos (p. ej., acetonitrilo y similares), ésteres (p. ej.,
acetato de etilo y similares), alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
n-propanol y similares), amidas (p. ej.,
dimetilformamida, dimetilacetamida y similares), sulfóxidos {p.
ej., sulfóxido de dimetilo y similares) y similares. Puede
utilizarse como disolvente una mezcla de 2 o 3 clases de estos
disolventes. Entre éstos, se prefieren hidrocarburos halogenados
tales como cloroformo, diclorometano y similares, nitrilos tales
como acetonitrilo y similares, y ésteres tales como acetato de
etilo y similares, y se prefieren particularmente acetonitrilo,
acetato de etilo y una mezcla de los dos. Como ácido, se prefiere
ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, y se prefiere
particularmente ácido clorhídrico. La cantidad del ácido a ser
utilizado es 2-200 moles, preferiblemente
3-50 moles, respecto del compuesto (VIII). En este
caso, se añaden preferiblemente como barredor de cationes anisol,
fenol y similares para acelerar la reacción. La temperatura de
reacción es de -40ºC a 80ºC, preferiblemente de -20ºC a 50ºC. El
tiempo de reacción es de 30 minutos-48 horas,
preferiblemente de 2 horas-24 horas.
El compuesto (IX) obtenido mediante este método
de producción generalmente se obtiene como una sal de adición con
uno o dos ácidos, y puede extraerse de un disolvente orgánico, agua
o una mezcla de ambos como un cristal de una sal de adición con uno
o dos ácidos. Como ácido de la sal de adición con uno o dos ácidos,
se mencionan un ácido mineral y un ácido orgánico. De éstos, se
prefieren ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido
trifluoroacético, y se prefiere particularmente ácido clorhídrico.
El disolvente orgánico a ser utilizado está ejemplificado por los
disolventes inertes entes mencionados. De éstos, se prefieren
acetonitrilo, acetato de etilo, etanol, dioxano y tetrahidrofurano,
y se prefieren particularmente acetonitrilo, acetato de etilo y
etanol.
\newpage
Posteriormente, se hacen reaccionar el compuesto
(IX) y un compuesto representado por la fórmula (X) [de aquí en
adelante denominado simplemente compuesto (X)] para dar el compuesto
(Ia).
Como compuesto (IX), se utiliza preferiblemente
un cristal de una sal de adición de ácido. En esta reacción,
generalmente 1-5 moles, preferiblemente
1-2 moles, del compuesto (X) se hacen reaccionar con
1 mol de compuesto (IX) en presencia de un barredor de ácidos para
captar el ácido generado durante la reacción, en un disolvente que
no inhiba la reacción. Como disolvente, se prefieren, por ejemplo,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, acetona y una mezcla de
estos disolventes con agua; y se prefieren particularmente
acetonitrilo, tetrahidrofurano, una mezcla de acetonitrilo con
agua, y una mezcla de tetrahidrofurano con agua. Los ejemplos del
barredor de ácidos incluyen los generalmente utilizados, tales como
sales (p. ej., hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato
de sodio y similares), aminas terciarias (p. ej., trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, piridina,
lutidina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina,
N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina
y similares), óxidos de alquileno (p. ej., óxido de propileno,
epiclorhidrina y similares) y similares. En una mezcla pueden
utilizarse dos o tres de los mismos. Entre ellos, es preferible una
combinación de hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio,
acetato de sodio, trietilamina o acetato de sodio con trietilamina,
y se prefiere particularmente una combinación de hidrógeno
carbonato de sodio, acetato de sodio, trietilamina o acetato de
sodio con trietilamina. En esta reacción, sucesivamente se hidroliza
un grupo diclorofosforilo a grupo fosfono. La temperatura de
reacción es de -40ºC a 80ºC, preferiblemente de -20ºC a 50ºC. El
tiempo de reacción es de 20 minutos-48 horas,
preferiblemente de 30 minutos-24 horas. El compuesto
(X) puede sintetizarse por el método descrito en el documento
JP-A-11-255772 a
partir del correspondiente compuesto representado por la fórmula
(XI) [de aquí en adelante denominado simplemente compuesto (XI)] y
pentacloruro de fósforo.
En esta reacción, 1-5 moles,
preferiblemente 1 a 3 moles, de pentacloruro de fósforo generalmente
se hacen reaccionar con 1 mol del compuesto (XI) en un disolvente.
Como disolvente, se prefieren tetrahidrofurano, acetato de etilo,
éter isopropílico, dioxano, tolueno y una mezcla de los mismos, y se
prefieren particularmente tetrahidrofurano, acetato de etilo, éter
isopropílico y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción
es de -40ºC a 60ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC. El tiempo de
reacción es de 10 minutos-8 horas, preferiblemente
de 20 minutos-4 horas. Para el aislamiento después
de la reacción, se puede utilizar un método general que comprende
la extracción con agua, o un método que comprende directamente
añadir un disolvente pobre o un disolvente pobre y agua a la mezcla
de reacción para obtener el sólido precipitado. El disolvente pobre
a ser añadido es preferiblemente tolueno, éter isopropílico,
n-hexano, ciclohexano o una mezcla de los mismos, en
particular preferiblemente tolueno, éter isopropílico,
n-hexano o una mezcla de los mismos.
La presente invención se explica en detalle
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos de Referencia,
Ejemplos y Ejemplos Experimentales, que son meros ejemplos y no
limitan la presente invención. La presente invención puede
modificarse dentro de un marco que no se desvíe del alcance de la
presente invención.
En los siguientes Ejemplos de Referencia,
Ejemplos y Ejemplos Experimentales, temperatura ambiente significa
10-25ºC.
El punto de fusión se midió utilizando YANAKO
MP-J3. El espectro de ^{1}H-RMN se
midió utilizando tetrametilsilano (CDCl_{3},
DMSO-d_{6}) o
3-trimetilsililpropionato-2,2,3,3-d_{4}
de sodio (D_{2}O) como estándar interno, y utilizando un equipo
VARIAN Gemini-200 (200 MHz), y todos los valores
\delta se dan en ppm.
Para tratamiento ultrasónico, se utilizaron
equipos SHARP UT-204 (tipo baño de agua) y TAITEC
VP-60 (de tipo bocina).
Como gel de sílice para columna, se utilizó
kieselgel 60 (malla 70-230, fabricado por Merck
& Co., Inc.). El material de empaque de columna ODS para HPLC
fue fabricado por YMC Co., Ltd., y Diaion HP-20SS y
SP-207 fueron fabricados por Mitsubishi Chemical
Corporation.
La elución en la cromatografía en columna se
llevó a cabo se monitoreaba con TLC (Cromatografía de Capa Delgada)
o HPLC. En el monitoreo con TLC, se utilizó 60F254 fabricado por
Merck & Co., Inc. como placa de TLC; como disolvente de
desarrollo, se empleó un disolvente en donde el compuesto buscado se
desarrolla en el intervalo de valores de Rf de
0,1-0,8 o un disolvente similar al mismo, y como
método de detección, se utilizó un método de detección por UV. Para
mezclas de disolventes, el valor numérico entre paréntesis es la
proporción de mezcla en volumen de cada disolvente. El % para una
solución indica el número de g (gramos) en 100 mL de la solución.
En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, los símbolos significan lo
siguiente.
- s:
- singulete
- d:
- duplete
- t:
- triplete
- q:
- cuadruplete
- ABq:
- cuadruplete tipo AB
- dd:
- doble duplete
- m:
- multiplete
- J:
- constante de acoplamiento
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(100 mg, 0,151 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(0,5 mL) y ácido acético (0,5 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. Esta solución se dejó reposar durante toda la noche
a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se pulverizaron
con una espátula y se recogieron mediante filtración. Los cristales
se lavaron con agua destilada para inyección (1,2 mL). Utilizando
tamices moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante, los
cristales se secaron a presión reducida hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante para dar un cristal de siembra.
Rendimiento: 79 mg (73%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(350 mg, 0,51 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(2,38 mL) y ácido acético (2,38 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. Se añadió el cristal de siembra y se permitió que
ocurriera cristalización con agitación a temperatura ambiente
durante 4 horas, seguido de reposo en un refrigerador durante toda
la noche. Se añadió una mezcla (0,8 mL) de agua destilada para
inyección/ácido acético (1:1) y se pulverizaron los cristales
precipitados con una espátula, se recogieron mediante filtración, se
lavaron 3 veces con una mezcla (0,8 mL) de agua destilada para
inyección/ácido acético (1:1) y se lavaron 5 veces con agua
destilada para inyección (1,0 mL). Utilizando tamices moleculares
de 3 A (1/16) como agente desecante, los cristales se secaron a
presión reducida hasta que los mismos alcanzaron un peso
constante.
Rendimiento: 260 mg (68%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0 H_{2}O: C 37,79;
H 3,57; N 14,69, P 4,06. Encontradol: C 37,97, H 3,30, N 14,37, P
3,88.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 1,91
(3H, s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,34
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J =
8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3202, 1755, 1668, 1645,
1537, 1392, 1273, 1039.
En la Fig. 1, se muestra un espectro de
difracción de rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del
compuesto obtenido en este Ejemplo, en donde el eje horizontal
muestra el ángulo de difracción (2\theta) y el eje vertical
muestra la intensidad del pico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(60 g, 87,6 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(408 mL) y ácido acético (408 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. Se añadió el cristal de siembra obtenido en el
Ejemplo 1 y se permitió que ocurriera la cristalización con
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, seguido de reposo
en un refrigerador durante toda la noche. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron dos veces
con una mezcla (68 mL) de agua destilada para inyección/ácido
acético (1:1) y 5 veces con agua destilada para inyección (85 mL).
Utilizando tamices moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante,
los cristales se secaron a presión reducida hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 44,5 g (68%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0 H_{2}O: C 37,79,
H 3,57, N 14,69, P 4,06. Encontrado: C 37,97, H 3,30, N 14,37, P
3,88.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 1,91
(3H, s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,34
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6HZ), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J =
8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3202, 1755, 1668, 1645,
1537, 1392, 1273, 1039.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(58 g, 84,7 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(208 mL) y ácido acético (208 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. Se añadió el cristal de siembra obtenido en el
Ejemplo 1 y la mezcla se sometió a ultrasonicación (dispositivo
ultrasónico tipo bocina) a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió una mezcla (108 mL) de agua destilada para
inyección/ácido acético (1:1), los cristales se pulverizaron y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una
mezcla (108 mL) de agua destilada para inyección/ácido acético
(1:1), los cristales se pulverizaron y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La etapa antes mencionada se
repitió, seguida de reposo en un refrigerador durante toda la
noche. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración,
se lavaron dos veces con una mezcla (120 mL) de agua destilada para
inyección/ácido acético (1:1) y 5 veces con agua destilada para
inyección (120 mL). Utilizando pentóxido de difósforo como agente
desecante, los cristales se secaron a presión reducida hasta que los
mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 42,6 g (68%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0 H_{2}O: C 37,79,
H 3,57, N 14,69, P 4,06. Encontrado: C 37,97, H 3,30, N 14,37, P
3,88.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 1,91
(3H,s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,34
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J =
8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3202, 1755, 1668, 1645,
1537, 1392, 1273, 1039.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(2,0 g, 2,92 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(7,5 mL) y ácido acético (7,5 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 16 horas para permitir que ocurriera la cristalización. Los
cristales se recogieron mediante filtración y se lavaron dos veces
con una mezcla (5 mL) de agua destilada para inyección/ácido
acético (1:1) y 5 veces con agua destilada para inyección (5 mL).
Utilizando tamices moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante,
los cristales se secaron a presión reducida hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 1,41 g (65%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0 H_{2}O: C 37,79,
H 3,57, N 14,69, P 4,06. Encontrado: C 37,97, H 3,30, N 14,37, P
3,88.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 {3H, t, J = 7Hz), 1,91
(3H, s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,34
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J =
8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3202, 1755, 1668, 1645,
1537, 1392, 1273, 1039.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-(4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamidol-3-cefem-4-carboxilato
(100 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(0,5 mL) y ácido propiónico (0,5 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación. Se permitió que ocurriera la cristalización con
agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con
agua destilada para inyección (0,5 mL). Utilizando pentóxido de
difósforo como agente desecante, los cristales se secaron a presión
reducida hasta que los mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 97 mg (88%).
Punto de fusión: 227-230ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{25}H_{27}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0 H_{2}O: C 38,66,
H 3,76, N 14,16. Encontrado: C 38,51, H 3,76, N 14,16.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (3H, t, J = 7,6Hz),
1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,21 (2H, q, J = 7,6Hz), 3,59, 3,95 (2H, ABq,
J = 18Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,33 (3H, s), 5,31 (1H, d, J =
5Hz), 5,91, (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,52, 8,98 (cada uno 2H, d, J =
6Hz), 9,00 (1H, s), 9,24 (1H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3088, 1757, 1668, 1537,
1392, 1234, 1190, 1043.
En la Fig. 2, se muestra un espectro de
difracción de rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del
compuesto obtenido en este Ejemplo, en donde el eje horizontal
muestra el ángulo de difracción (2\theta) y el eje vertical
muestra la intensidad del pico.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se suspendió
3-(4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(100 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de agua destilada para inyección
(1,2 mL) y acetonitrilo (1,2 mL) y se disolvió mediante
ultrasonicación y entibiando hasta 50ºC. Esta solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con
agua/acetonitrilo (4:1) y se secaron con aire hasta peso
constante.
Rendimiento: 63 mg (59%).
Punto de fusión: 210-215ºC
(descomposición).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 2,07
(3H, s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,33
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,91 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6Hz), 8,99 (3H, m), 9,34 (1H, m), 9,71 (1H, d, J =
8Hz).
En la Fig. 3, se muestra un espectro de
difracción de rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del
compuesto obtenido en este Ejemplo, en donde el eje horizontal
muestra el ángulo de difracción (2\theta) y el eje vertical
muestra la intensidad del pico.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se disolvió
7\beta-Amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
(400 mg, 0,834 mmol) en agua destilada (24 mL) con agitación. Se
añadió una solución acuosa de acetato de sodio 2 M (4,18 mL) con
agitación bajo enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de
2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo
(294 mg, 0,836 mmol) en acetonitrilo (2 mL) y se añadió
inmediatamente a la mezcla de reacción antes mencionada con
agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos. Se añadió acetato
de etilo (20 mL) a la mezcla de reacción para la partición. La capa
acuosa separada se pasó a través de un filtro de membrana (0,45
\mum). El filtrado se concentró casi a sequedad a presión
reducida. El sólido residual se disolvió en agua destilada (4 mL).
Se añadió etanol (4 mL) y la mezcla se agitó. Los cristales
precipitaron gradualmente. Se añadió gradualmente etanol (4 mL) para
promover el crecimiento de cristales. Después que la mezcla se dejó
reposar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los
cristales se lavaron sucesivamente con agua destilada/etanol (1:2, 4
mL) y etanol (4 mL), y se secaron con aire en un embudo.
Rendimiento: 554 mg (91%).
Punto de fusión: 217-222ºC
(descomposición).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}:D_{2}O = 8:2) \delta: 1,27 (3H, t,
J = 7Hz), 3,40, 3,89 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,24 (2H, q, J = 7Hz),
4,30 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,79 (1H, d, J = 5Hz), 8,37,
8,77 (cada uno 2H, d, J = 7Hz), 8,66 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3184, 1761, 1643, 1614,
1537, 1390, 1346, 1190, 1041.
En la Fig. 4, se muestra un espectro de
difracción de rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del
compuesto obtenido en este Ejemplo, en donde el eje horizontal
muestra el ángulo de difracción (2\theta) y el eje vertical
muestra la intensidad del pico.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se disolvió
7\beta-amino-3-(4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
(60 g, 125 mmol) en agua destilada (3,6 L) con agitación. Se añadió
solución acuosa de acetato de sodio 2 M (700 mL) con agitación bajo
enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de
2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo
(52,8 g, 150 mmol) en acetonitrilo (300 mL) y se añadió de una vez
a la mezcla de reacción antes mencionada con agitación bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo (3 L) a la mezcla de
reacción para la partición. La capa acuosa se tomó en forma separada
y se pasó a través de un filtro de membrana (0,45 \mum). El
filtrado se concentró a presión reducida hasta 600 mL. Se añadió
etanol (600 mL) y los cristales precipitaron gradualmente.
Gradualmente se añadió etanol (600 mL) y la mezcla se dejó reposar
bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron
sucesivamente con agua destilada/etanol (1:2, 450 mL) y etanol (600
mL). Después del lavado, se secaron con aire en un embudo.
Rendimiento: 128,7 g (cuantitativo).
Punto de fusión: 217-222ºC
(descomposición).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}: D_{2}O = 8:2) \delta: 1,27 (3H,
t, J = 7Hz), 3,40, 3,89 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,24 (2H, q, J = 7Hz),
4,30 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,79 (1H, d, J = 5Hz), 8,37,
8,77 (cada uno 2H, d, J = 7Hz), 8,66 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3184, 1761, 1643, 1614,
1537, 1390, 1346, 1190, 1041.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(4,0 g, 5,84 mmol) en agua destilada para inyección (12 mL), se
añadió solución acuosa de acetato de sodio 2 M (5,84 mL) y la
mezcla se disolvió. Se añadieron ácido acético (24 mL) y después
ácido sulfúrico 1 M (5,78 mL) y se añadió un cristal de siembra. La
mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. Los
cristales precipitados se pulverizaron y se recogieron mediante
filtración. Los cristales obtenidos se lavaron 3 veces con una
mezcla (4 mL) de agua destilada para inyección/ácido acético (1:1) y
5 veces con agua destilada para inyección (4 mL). Utilizando
tamices moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante, los
cristales se secaron a presión reducida hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 1,48 g (38%).
Punto de fusión: 221-223ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{8}O_{10}S_{4}P\cdot1,0H_{2}O: C 37,79,
H 3,57, N 14,69, P 4,06. Encontrado: C 37,97, H 3,30, N 14,37, P
3,88.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 1,91
(3H, s), 3,58, 3,95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,34
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51
(2H, d, J = 6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J =
8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3202, 1755, 1668, 1645,
1537, 1392, 1273, 1039.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 9, con la excepción de que el agua
destilada para inyección se cambió por glucosa para inyección al
5%.
Rendimiento: 1,34 g (35%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 9, con la excepción de que el agua
destilada para inyección se cambió por D-manitol
para inyección al 20%.
Rendimiento: 1,88 g (48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio)-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(4,0 g, 5,84 mmol) en glucosa para inyección al 5% (12 mL) y se
añadió solución acuosa de acetato de sodio 2 M (5,84 mL) para la
disolución. Se añadieron ácido acético (24 mL) y después ácido
sulfúrico 1 M (5,78 mL) y se añadió un cristal de siembra. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración y los
cristales obtenidos se lavaron 3 veces con una mezcla (4 mL) de
agua destilada para inyección/ácido acético (1:1) y 5 veces con agua
destilada para inyección (4 mL). Utilizando tamices moleculares de
3 A (1/16) como agente desecante, los cristales se secaron a presión
reducida hasta que los mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 2,01 g (52%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 12, con la excepción de que el acetato de
sodio acuoso 2 M se cambió por acetato de amonio acuoso 2 M.
Rendimiento: 1,44 g (37%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 12, con la excepción de que el agua
destilada para inyección se cambió por D-manitol
para inyección al 20%.
Rendimiento: 2,33 g (60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(10 g, 14,6 mmol) en glucosa para inyección al 5% (30 mL) y se
añadió solución acuosa de acetato de sodio 2 M (14,6 mL) para la
disolución. Se añadieron ácido acético {60 mL) y después ácido
sulfúrico 1 M (14,46 mL) y se añadió un cristal de siembra. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó
reposar durante 22 horas. Los cristales precipitados se pulverizaron
y se recogieron mediante filtración. Los cristales obtenidos se
lavaron 3 veces con una mezcla (10 mL) de agua destilada para
inyección/ácido acético (1:1) y 5 veces con agua destilada para
inyección. (10 mL). Utilizando tamices moleculares de 3 A (1/16)
como agente desecante, los cristales se secaron a presión reducida
hasta que los mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 6,90 g (71%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(10 g, 14,6 mmol) en agua destilada para inyección (30 mL) y se
añadió solución acuosa de acetato de sodio 2 M (14,6 mL) para la
disolución. Se añadieron ácido acético (60 mL) y después ácido
sulfúrico 1 M (14,46 mL) y se añadió un cristal de siembra. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó
reposar durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración. Los cristales obtenidos se lavaron 3 veces con
una mezcla (10 mL) de agua destilada para inyección/ácido acético
(1:1) y 5 veces con agua destilada para inyección (10 mL).
Utilizando tamices moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante,
los cristales se secaron a presión reducida hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 5,55 g (57%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 16, con la excepción de que el agua
destilada para inyección se cambió por glucosa para inyección al
5%.
Rendimiento: 5,70 g (59%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 16, con la excepción de que el agua
destilada para inyección se cambió por D-manitol
para inyección al 20%.
Rendimiento: 6,21 g (64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Gradualmente se añadió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(80 g, 116,8 mmol) a una mezcla de D-manitol para
inyección al 20% (160 mL) y solución acuosa de acetato de sodio 2 M
(116,8 mL) para la disolución. Se añadieron ácido acético (400 mL) y
después ácido sulfúrico 1 M (115,7 mL) y se añadió un cristal de
siembra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los
cristales obtenidos se lavaron 3 veces con una mezcla (80 mL) de
agua destilada para inyección/ácido acético (1:1) y 5 veces con agua
destilada para inyección (160 mL). Utilizando tamices moleculares
de 3 A (1/16) como agente desecante, los cristales se secaron a
presión reducida hasta que los mismos alcanzaron un peso
constante.
Rendimiento: 50 g (64%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(1600 g, 2,34 moles) en una solución de acetato de sodio (428,2 g,
5,14 moles), D-manitol (425,7 g, 2,34 moles) y agua
destilada para inyección (6,1 L) y se añadieron ácido acético (8 L)
y ácido sulfúrico 2 M (1864 mL, 3,73 moles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió un cristal de
siembra (16 g). La mezcla además se agitó durante 2 horas. Los
cristales obtenidos se recogieron mediante filtración y se lavaron
con una mezcla (20 L) de agua destilada para inyección/ácido acético
(1:1). Los cristales se secaron por flujo continuo hasta que los
mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 1390 g (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(94,8 g, 138 mmol) en amoníaco acuoso al 25% (10,4 g, 153 mmol) y
agua destilada para inyección (406 mL) y se añadieron ácido acético
(500 mL) y ácido sulfúrico al 10% (88,3 g, 90 mmol). Se añadió el
cristal de siembra (80 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se agitó una vez cada 30
minutos a partir de entonces durante un total de 5 horas y se dejó
reposar durante toda la noche. Se añadió una mezcla (500 mL) de
agua destilada para inyección/ácido acético (1:1). Los cristales se
recogieron mediante filtración y se lavaron 3 veces con una mezcla
(200 mL) de agua destilada para inyección/ácido acético (1:1). Los
cristales se secaron por flujo continuo hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 75,5 g (71,5%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(10 g, 14,6 moles) en una solución de amoníaco acuoso al 25% (2,18
g, 32,1 mmol), D-manitol (2,66 g, 14,6 moles) y
agua destilada para inyección (38 mL) y se añadieron ácido acético
(50 mL) y ácido sulfúrico 2 M (12 mL, 24,0 moles). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió un
cristal de siembra (0,1 g). La mezcla se volvió a agitar durante
1,5 horas. Los cristales obtenidos se recogieron mediante
filtración y se lavaron dos veces con una mezcla (50 mL) de agua
destilada para inyección/ácido acético (1:1), dos veces con una
mezcla (50 mL) de agua destilada para inyección/ácido acético (1:4)
y una vez con una mezcla (50 mL) de etanol/
ácido acético (1:1). Los cristales se secaron por flujo continuo hasta que los mismos alcanzaron un peso constante.
ácido acético (1:1). Los cristales se secaron por flujo continuo hasta que los mismos alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 6,53 g (60%).
Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que
los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución acuosa de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio obtenido mediante cromatografía en columna conforme al
método del Ejemplo de Referencia 25 se concentró a presión reducida
para dar 52,2 g de la misma (contenido 19,2%, 13,7 mmol). Se
añadieron ácido acético (52,2 mL) y ácido sulfúrico 1 M (27,4 mL,
27,4 mmol) a la solución. Se añadió un cristal de siembra y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó
reposar durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante
filtración y se lavaron con una mezcla (100 mL) de agua destilada
para inyección/ácido acético (1:1) y agua destilada para inyección
(200 mL). Los cristales se secaron al vacío hasta que los mismos
alcanzaron un peso constante.
Rendimiento: 7,02 g (68,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de acetato de sodio (1001 g, 12,2
moles) en agua destilada para inyección (15 L) se añadió
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(3740 g, 5,46 moles) para la disolución. La mezcla se pasó a través
de un filtro de membrana 0,2 \mum y se lavó con agua destilada
para inyección (9 L). A una mezcla del filtrado y el levado se
añadieron ácido acético (28 L) y después ácido sulfúrico 2 M (4,35
L) y se añadió un cristal de siembra (3,74 g). La mezcla se agitó a
30ºC durante 5 horas. Los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración y se lavaron con una mezcla (75 L) de agua
destilada para inyección/ácido acético (1:1), una mezcla (19 L) de
agua destilada para inyección/ácido acético (1:4) y una mezcla (19
L) de etanol/ácido acético (1:1) con agitación. Se pasó aire con un
punto de rocío de -5ºC para secar los cristales.
Rendimiento: 2011 g (49%).
En la Fig. 5, se muestra un espectro de
difracción de rayos X a través de polvo (Cu, 40 kV, 50 mA) del
compuesto obtenido en este Ejemplo, en donde el eje horizontal
muestra el ángulo de difracción (2\theta) y el eje vertical
muestra la intensidad del pico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvió
7\beta-fenilacetilamino-3-[4-(4-piridil)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (4,15 g, 6,0 mmol) en diclorometano (60 mL) y se
añadieron sucesivamente piridina (0,726 mL, 9,0 mmol) y pentacloruro
de fósforo (1,87 g, 9,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se
añadió isobutanol (8,0 mL) inmediatamente a la mezcla de reacción y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
éter isopropílico (300 mL) gota a gota y la mezcla se agitó durante
10 minutos. El disolvente se eliminó mediante decantación. El aceite
residual se suspendió en acetato de etilo (600 mL) y se añadió gota
a gota solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (200
mL), después de lo que la mezcla se agitó durante 15 minutos. La
capa orgánica se tomó en forma separada, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó por evaporación a
presión reducida. Se añadió éter isopropílico (60 mL) al residuo y
el polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con
éter isopropílico (20 mL) y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 3,18 g (95%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,51, 3,77 (2H, ABq, J =
18Hz), 4,82 (1H, d, J = 5Hz), 5,02 (1H, d, J = 5Hz), 7,01 (1H, s),
7,2-7,5 (10H, m), 7,71 (1H, s), 7,73, 8,68 (cada uno
2H, d, J = 6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se suspendió
7\beta-amino-3-(4-(4-piridil)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (3,0 g, 5,37 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y se
añadió dicarbonato de dibutilo (2,34 g, 10,7 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30
mL) y se aplicó a una columna de gel de sílice (30 g). Se recogieron
las fracciones que contenían el compuesto del título eluído con
acetato de etilo y se eliminó por evaporación el disolvente a
presión reducida. Se añadió éter isopropílico (50 mL) al resto
y
el polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter isopropílico (10 mL) y se secó a presión reducida.
el polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter isopropílico (10 mL) y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 1,4 g (40%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 3,51, 3,74 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,04 (1H, d,
J = 5Hz), 5,40 (1H, d, J = 10Hz), 5,69 (1H, dd, J = 5 y 10Hz), 7,00
(1H, s), 7,1-7,5 (10H, m), 7,70-7,74
(3H, m), 8,67, (2H, d, J = 6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Se disolvió
7\beta-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(4-piridil)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (1,3 g, 1,97 mmol) en dimetilformamida (2,6 mL) y se
añadió yodometano (1,23 mL, 19,7 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se añadió éter dietílico (100 mL) al
residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos. El polvo precipitado
se recogió mediante filtración, se lavó con éter dietílico (20 mL) y
se secó a presión reducida.
Rendimiento: 1,57 g (99%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,41 (9H, s), 3,68, 3,97
(2H, ABq, J = 18Hz), 4,34 (3H, s), 5,29 (1H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H,
dd, J = 5 y 8,6Hz), 6,96 (1H, s), 7,1-7,5 (10H, m),
8,16 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,53, 9,00 (cada uno 2H, d, J = 6,6Hz),
9,02 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Se disolvió yoduro de
7\beta-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (1,3 g, 1,62 mmol) en acetonitrilo (3 mL) y se
añadió ácido clorhídrico concentrado (3 mL). La mezcla se agitó a
35-40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se añadió etanol (30 mL) al residuo.
El polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con
etanol (10 mL) y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 239 mg (31%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,82, 3,96 (2H, ABq, J =
18Hz), 4,35 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,40 (1H, d, J = 5Hz),
8,61, 9,06 (cada uno 2H, d, J = 6Hz), 9,16 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Se añadió
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(194 g, 1,0 mol, polvo) a una solución acuosa de hidróxido de sodio
8 N (1,25 L, 10 moles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se
lavaron con solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N (0,4 L). Los
cristales húmedos obtenidos se recristalizaron de alcohol
isopropílico (200 mL) para dar el compuesto del título (166 g, 0,77
mol) como cristales amarillos.
Rendimiento 77%.
Punto de fusión: 272ºC (descomposición).
Análisis calculado para
C_{8}H_{5}N_{2}S_{2}Na\cdot0,75H_{2}O: C 41,82, H 2,85,
N 12,19. Encontrado: C 41,78, H 2,98, N 12,11.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,35 (1H, s), 7,71 (2H, d,
J = 6,2Hz), 8,48 (2H, d, J = 6,2Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
Se suspendió
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(194 g, 1,0 mol) en metanol (1 L) y se añadió metilato de sodio en
polvo (71,5 g, 1,2 moles) a 25ºC. La mezcla se agitó durante 30
minutos y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida
hasta 50-60 mL. La mezcla se conservó durante toda
la noche en un refrigerador. Los cristales precipitados se
recogieron mediante filtración y se secaron al vacío en presencia de
pentóxido de fósforo a 40ºC para dar el compuesto del título (160 g,
0,74 mol).
Rendimiento: 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Se disolvió
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (500 g, 1 mol) en acetonitrilo (2 L) y se añadió
gota a gota etildiisopropilamina (183 mL, 1,05 moles) durante 10
minutos con agitación a -40ºC. Después, se añadió cloruro de
metansulfonilo (86 mL, 1,1 moles) gota a gota durante 10 minutos y
la mezcla se agitó a -40ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción
se vertió en agua helada (8 L) y el precipitado se recogió mediante
filtración. El precipitado se lavó con agua (2 L) y acetato de etilo
(300 mL) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del
título (544 g, 0,94 mol) como cristales amarillos pálidos.
Rendimiento: 94%.
Punto de fusión: 157ºC.
Análisis calculado para
C_{29}H_{26}N_{2}O_{7}S_{2}: C 60,19, H 4,53, N 4,84, S
11,08. Encontrado: C 59,86, H 4,72, N 4,73, S 10,77.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,79 (3H, s), 3,48-3,75 (4H, m), 5,02 (1H,
d, J = 5,2Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5,2Hz, 8,8Hz), 6,24 (1H, d, J =
8,8Hz), 6,93 (1H, s), 7,24-7,41 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
Se disolvió
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (500 g, 1 mol) en acetona (2 L) y se añadió gota a
gota cloruro de metansulfonilo (86 mL, 1,1 moles) durante 10 minutos
con agitación a -20ºC. Después, se añadió gota a gota
etildiisopropilamina (183 mL, 1,05 moles) durante 30 minutos y la
mezcla se agitó a -20ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua helada (8 L) y el precipitado se recogió mediante
filtración. El precipitado después se lavó con agua (2 L) y acetato
de etilo (300 mL) y se secó a presión reducida para dar el
compuesto del título (523 g, 0,90 mol).
Rendimiento: 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
Se suspendió la sal sódica del
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(194 g, 1 mol) preparada conforme al método del Ejemplo de
Referencia 5 en tetrahidrofurano (1,5 L) y se añadió gota a gota
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (196 g, 0,91 mol) disuelto en tetrahidrofurano (3,0
L) bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 2 horas y se añadió salmuera saturada (7 L). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 L). La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada (5 L) y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título como cristales. Los cristales se suspendieron
en acetato de etilo (0,5 L), se recogieron mediante filtración en un
filtro de vidrio y se lavaron con metanol (1 L X 2). Los cristales
se secaron al vacío para dar el compuesto del título (412 g, 0,71
mol).
Rendimiento: 78%.
Punto de fusión: 134ºC.
Análisis calculado para
C_{36}H_{28}N_{4}O_{4}S_{3}\cdot0,5H_{2}O: C 63,05, H
4,11, N 8,17, S 14,02. Encontrado: C 63,16, H 4,15, N 8,27, S
13,98.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,41-3,73 (4H, m), 5,02 (1H, d, J =
4,8Hz), 5,84 (1H, dd, J = 4,8Hz, 8,8Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,8Hz),
6,97 (1H, s), 7,27-7,72 (17H, m), 7,73 (1H, s), 8,67
(1H, d, J = 6,2Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
Se suspendió
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(225 g, 1,16 moles) en tetrahidrofurano (1,5 L) y se añadió gota a
gota solución de metilato de sodio al 28% en metanol (235 g, 1,22
moles) a 25ºC durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió gota a
gota
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (479 g, 0,83 mol) disuelto en tetrahidrofurano (3,5
L) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
añadió gota a gota una mezcla de ácido acético (50 mL), metanol (5
L) y agua (7 L) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 2 horas y los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con metanol (1 x 2) y
se secaron al vacío para dar el compuesto del título (438 g, 0,63
mol).
Rendimiento: 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
Se disolvió
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[4-piridil-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (300 g, 0,43 mol) en tetrahidrofurano (0,6 L) y se
añadió yoduro de metilo (324 g, 2,17 moles) a 25ºC. Después de
agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción se vertió en acetato
de etilo (6 L). El precipitado se recogió mediante filtración. El
precipitado obtenido se lavó con acetato de etilo (0,5 L) y éter
dietílico (1 L) y se secó al vacío para dar el compuesto del título
(351 g, 0,42 mol) como un polvo amarillo.
Rendimiento: 97%.
^{1}H-RMN (CDCI_{3})
\delta: 3,58 (2H, dd, J = 4,8Hz, 6,6Hz), 3,74 (2H, s ancho), 4,35
(3H, s), 5,11 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,95 (1H,
s), 7,18-7,42 (15H, m), 8,30 (2H, d, J = 6,6Hz),
8,41 (1H, s), 8,75 (2H, d, J = 6,6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
Se disolvió
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[4-piridil-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (300 g, 0,43 mol) en
N,N-dimetilformamida (0,6 L) y se añadió yoduro de
metilo (648 g, 4,34 moles) a 25ºC. Después de agitar durante 16
horas, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (6 L) y
el precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se
lavó con acetato de etilo (0,5 L) y éter dietílico (1 L) y se secó
al vacío para dar el compuesto del título (317 g, 0,39 mol) como un
polvo amarillo.
Rendimiento: 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
Se suspendió pentacloruro de fósforo (312 g,
1,44 moles) en diclorometano (2,8 L) y se añadió piridina (115 g,
1,44 moles) gota a gota bajo enfriamiento con hielo durante 10
minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió
yoduro de
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo en polvo (400 g, 0,48 mol) durante 10 minutos y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió
hasta -10ºC y se añadió alcohol isobutílico (5,6 L). La mezcla se
agitó a 25ºC durante 3 horas. Después se añadió acetato de etilo (6
L) y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. El precipitado se
recogió mediante filtración en un filtro de vidrio, se lavó con
acetato de etilo (0,5.L) y éter dietílico (1 L) y se secó al vacío
para dar el compuesto del título (270 g, 0,42 mol) como un polvo
amarillo pálido.
Rendimiento: 87%.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,94 (2H, s ancho), 4,35
(3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,99 (1H,
s), 7,25-7,40 (10H, m), 8,59 (2H, d, J = 7,0Hz),
9,07 (2H, d, J = 7,0Hz), 9,19 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
Se suspendió monohidrocloruro de cloruro de
7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (430 g, 0,66 mol) en acetonitrilo (3,5 L) y se añadió
ácido clorhídrico concentrado (3,5 L). La mezcla se agitó durante 10
minutos. Después, se añadió acetato de etilo (7 L) a la mezcla de
reacción y la mezcla se agitó durante 5 horas. El precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo (1L x 2) y se
secó al vacío para dar el compuesto del título (236 g, 0,49 mol)
como cristales amarillos pálidos.
Rendimiento: 74%.
Punto de fusión: 202ºC (descomposición).
Análisis calculado para
C_{16}H_{14}N_{4}O_{3}S_{3}\cdot2HCl: C 40,08, H 3,36, N
11,69, S 20,07. Encontrado: C 39,83, H 3,43, N 11,78, S 20,03.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,90 (2H, dd, J = 17,2Hz,
17,6Hz), 4,35 (3H, s), 5,26 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,42 (1H, d, J =
5,0Hz), 8,61 (2H, d, J = 7,0Hz), 9,05 (2H, d, J = 7,0Hz), 9,17 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
Se suspendió pentacloruro de fósforo (31,2 g,
144 mmol) en diclorometano (250 mL) y se añadió piridina (11,5 g,
144 mmol) gota a gota bajo enfriamiento con hielo durante 10
minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió
yoduro de
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo en polvo (41,7 g, 48 mmol) durante 10 minutos y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió
hasta -10ºC y se añadió alcohol isobutílico (250 mL). La mezcla se
agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró
hasta aproximadamente 100 mL y se añadieron acetonitrilo (250 mL) y
después ácido clorhídrico concentrado (250 mL). La mezcla se agitó a
40ºC durante 2 horas. El precipitado se recogió mediante filtración,
se lavó con acetonitrilo (100 mL x 2) y se secó al vacío para dar el
compuesto del título (14,5 g, 0,30 mol).
Rendimiento: 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
Se disolvió el producto liofilizado (5,8 g, 14,3
mmol) del
7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
en agua (290 mL) y se añadió ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento
con hielo para ajustar el pH hasta 1,3. La solución se concentró
hasta aproximadamente 30 mL a presión reducida y gradualmente se
añadió etanol (70 mL) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La
mezcla se dejó reposar bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas.
Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se
lavaron con etanol/agua (5:1, 30 mL) y se secaron a presión
reducida.
Rendimiento: 4,1 g (65%).
Punto de fusión: 120-140ºC
(descomposición).
Análisis calculado para
C_{16}H_{25}N_{4}O_{3}S_{3}Cl\cdot3,0H_{2}O: C 38,67,
H 4,26, N 11,27, Cl 8,00. Encontrado: C 38,58, H 3,92, N 11,26, Cl
8,18.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta:
3,64, 3,99 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,37 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz),
5,44 (1H, d, J = 5Hz), 8,31, 8,76 (cada uno 2H, d, J = 7Hz),
8,51(1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1800, 1770, 1640,
1530, 1405, 1330, 1190, 1020.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
Se suspendió pentacloruro de fósforo (1,46 g,
7,0 mmol) en acetato de etilo (4,17 mL) y la mezcla se agitó bajo
enfriamiento con hielo durante 5 minutos. Se añadió ácido
2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacético
(600 mg, 2,77 mmol) inmediatamente con agitación bajo enfriamiento
con hielo para la disolución. La mezcla se agitó bajo enfriamiento
con hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
tolueno (16,8 mL) bajo enfriamiento con hielo para la disolución. A
esta solución se añadió salmuera saturada (11,1 mL) enfriada a una
temperatura no mayor que -5ºC y la mezcla se agitó bajo enfriamiento
con hielo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se transfirió a
una ampolla de decantación y la capa orgánica se tomó en forma
separada sin agitación. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio. Después de la filtración, las aguas madres se eliminaron
por evaporación a presión reducida y el residuo se dejó reposar bajo
enfriamiento con hielo durante 30 minutos (precipitaron cristales
del aceite residual). Se añadió éter
diisopropílico/n-hexano (1:1, 5,67 mL) y los
cristales se pulverizaron con una espátula. La mezcla se dejó
reposar bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron
con éter diisopropílico/n-hexano (1:1, 5,67 mL) y se
secaron a presión reducida.
Rendimiento: 631 mg (64%).
Punto de fusión: 116-119ºC.
Análisis calculado para
C_{6}H_{6}N_{4}O_{3}SCl_{3}P: C 20,50, H 1,72, N 15,94, P
8,81. Encontrado: C 20,52, H 1,77, N 15,99, P 8,90.
^{1}H-MR (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7Hz), 4,45 (2H, q, J = 7Hz), 8,81 (1H, s
ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3063, 2984, 1784, 1593,
1223, 1057.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
Se suspendió pentacloruro de fósforo (78 g, 375
mmol) en acetato de etilo (225 mL) y se añadió ácido
2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacético
(32,4 g, 150 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (900 mL) bajo enfriamiento
con hielo para la disolución. A esta solución se añadió salmuera
saturada (600 mL) enfriada a una temperatura no mayor que -5ºC y la
mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos. La
mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación y la
capa orgánica se tomó en forma separada. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, las aguas
madres se eliminaron por evaporación a presión reducida
(precipitaron cristales). Se añadió éter diisopropílico (300 mL) y
los cristales se pulverizaron con una espátula. La mezcla se agitó
bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y se dejó reposar
durante 30 minutos. Los cristales pre-
cipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter diisopropílico (20 mL) y se secaron a presión reducida.
cipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter diisopropílico (20 mL) y se secaron a presión reducida.
Rendimiento: 23,5 g (45%).
Punto de fusión: 116-119ºC.
Análisis calculado para
C_{6}H_{6}N_{4}O_{3}SCl_{3}P: C 20,50, H 1,72, N 15,94, P
8,81. Encontrado: C 20,52, H 1,77, N 15,99, P 8,90.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 4,45 (2H, q, J = 7Hz), 8,81 (1H, s
ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3063, 2984, 1784, 1593,
1223, 1057.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
Se suspendió ácido
2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacético
(1,0 kg., 4,6 moles) en acetato de etilo (2,4 L) y éter
diisopropílico (1,6 L) y se enfrió hasta una temperatura no mayor
que -1ºC con sustitución de nitrógeno gaseoso. Se añadió
pentacloruro de fósforo (2,0 kg., 9,6 moles) a una temperatura no
mayor que 5ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron
éter diisopropílico (2.0 L), agua (120 mL) y
n-hexano (12 L) a una temperatura no mayor que 2ºC
y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración bajo una
corriente de nitrógeno, se lavaron con éter
diisopropílico/n-hexano (1:2, 2,0 L) y
n-hexano (2,0 L) y se secaron mediante flujo
continuo bajo una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 876,0 g (49,7%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
Se disolvió gradualmente
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio (1,43 g, 1,96 mmol) en ácido acético acuoso al 1% (v/v)
(14 mL) a temperatura ambiente. La solución se cargó en una columna
SP-207 (60 mL). Después de elución sucesiva con
salmuera al 2% (p/v) (180 mL) y etanol acuoso al 3% (v/v) (60 mL),
se recogió una fracción (1500 mL) que contenía el compuesto del
título eluído con etanol acuoso al 10% (v/v) y se concentró hasta
aproximadamente 20 mL a presión reducida. Gradualmente se añadió
ácido clorhídrico 6 N (aproximadamente 1,5 mL) con agitación bajo
enfriamiento con hielo para ajustar el pH a 0,5. Precipitó un polvo
blanco. Se dejó reposar bajo enfriamiento con hielo durante 30
minutos y el polvo precipitado se recogió mediante filtración y se
lavó 3 veces con agua destilada (2 mL). Utilizando tamices
moleculares de 3 A (1/16) como agente desecante, se secó el polvo a
presión reducida hasta peso constante.
Rendimiento: 800 mg (59%).
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{8}O_{8}S_{4}P\cdot2,0H_{2}O: C 36,66, H
3,50, N 15,55, P 4,30. Encontrado: C 36,94, H 3,46, N 15,57, P
3,95.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7Hz),
3,58, 3,94 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,33 (3H, s),
5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51 (2H, d, J =
6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3055, 1778, 1682, 1643,
1520, 1385, 1190, 1038.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
Se disolvió gradualmente
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio (128 g, 1,96 mmol) en ácido acético acuoso al 1% (v/v)
(1,28 L) a temperatura ambiente. La solución se cargó en una
columna SP-207 (2,5 L). Después de la elución con
ácido acético acuoso al 1% (v/v) (9 L), se recogió una fracción (32
L) que contenía el compuesto del título eluído con acetato de sodio
0,1 M:ácido acético 0,1 M:etanol (960:30:110) y se concentró hasta
aproximadamente 700 mL a presión reducida. Gradualmente se añadió
ácido clorhídrico 6 N (480 mL) con agitación bajo enfriamiento con
hielo para ajustar el pH a 0,5. Precipitó un polvo blanco. Se dejó
reposar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y el polvo
precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua
destilada (300 mL). Utilizando tamices moleculares de 3 A (1/16)
como agente desecante, se secó el polvo a presión reducida hasta
peso constante.
Rendimiento: 60,9 g (68%).
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{8}O_{8}S_{4}P\cdot2,0H_{2}O: C 36,66, H
3,50, N 15,55, P 4,30. Encontrado: C 36,94, H 3,46, N 15,57, P
3,95.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7Hz),
3,58, 3,94 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,33 (3H, s),
5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 y 8Hz), 8,51 (2H, d, J =
6Hz), 8,99 (3H, m), 9,30 (1H, m), 9,70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3055, 1778, 1682, 1643,
1520, 1385, 1190, 1038.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
Se suspendieron 1,30 kg (2,71 moles) de
7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
en agua (7,80 L) y se añadieron acetato de sodio 3 M (1,81 L, 5,42
moles) y trietilamina (2,0 L, 14,4 moles) sucesivamente bajo
enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de
2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo
(1143,7 g, 3,25 moles) en tetrahidrofurano (3,1 L) y la solución se
enfrió hasta una temperatura no mayor que -20ºC y se añadió a la
antes mencionada mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla se
aumentó hasta 15-25ºC y se añadieron sucesivamente
acetato de sodio 3 M (5,78 L, 17,4 moles) y acetato de etilo (6.50
L) para la partición. Se añadió etanol (30 L) gota a gota a la capa
acuosa y después de enfriar con hielo, el polvo precipitado se
recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua/etanol
(1:2, 6,5 L) y etanol (13 L). Después de secar mediante flujo
continuo, se disolvió el polvo en salmuera diluida (19,5 L) y la
solución se utilizó como solución de reserva para cromatografía en
columna.
Rendimiento: 23,3 kg. (contenido: 6,61%,
rendimiento: 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
Se suspendió
7\beta-amino-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
(5,0 g, 10,41 mmol) en
agua/tetrahidrofurano (5:1, 30 mL) y se añadió gota a gota acetato de sodio 3 M (6,9 mL, 20,8 mmol). Se añadió trietilamina (7,2 mL, 52,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo (5,87 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) y se añadió gota a gota a la antes mencionada mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta 15-30ºC y se añadieron sucesivamente acetato de sodio 3 M (28,4 mL, 85,3 mmol) y acetato de etilo (25 mL) para la partición. Se añadió gota a gota etanol (120.mL) a la capa acuosa y después de enfriar con hielo, el polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua/etanol (1:2) y etanol y se secó mediante flujo continuo.
agua/tetrahidrofurano (5:1, 30 mL) y se añadió gota a gota acetato de sodio 3 M (6,9 mL, 20,8 mmol). Se añadió trietilamina (7,2 mL, 52,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo (5,87 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) y se añadió gota a gota a la antes mencionada mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta 15-30ºC y se añadieron sucesivamente acetato de sodio 3 M (28,4 mL, 85,3 mmol) y acetato de etilo (25 mL) para la partición. Se añadió gota a gota etanol (120.mL) a la capa acuosa y después de enfriar con hielo, el polvo precipitado se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua/etanol (1:2) y etanol y se secó mediante flujo continuo.
Rendimiento: 7,78 g (contenido: 66,2%,
rendimiento: 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
Se suspendió
7\beta-amino-3-(4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-3-cefem-4-carboxilato
(5,00 g, 10,4 mmol) en
agua/acetonitrilo (10:1, 33 mL) y se añadió una parte de trietilamina (19,1 mL, 70,7 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo (5,87 g, 16,6 mmol) en acetonitrilo (12 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción antes mencionada mientras que el resto de la trietilamina se añadió gota a gota. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta 25ºC y se añadieron sucesivamente acetato de sodio 3 M (19,1 mL, 57,2 mmol) y acetato de etilo (25 mL) para la partición. Se añadió etanol (120 mL) gota a gota a la capa acuosa y después de enfriar con hielo, el polvo precipitado se recogió mediante filtración. El polvo se lavó sucesivamente con agua/etanol (1:2, 25 mL) y etanol (50 mL) y se secó mediante flujo continuo.
agua/acetonitrilo (10:1, 33 mL) y se añadió una parte de trietilamina (19,1 mL, 70,7 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se disolvió cloruro de 2-(5-diclorofosforilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetilo (5,87 g, 16,6 mmol) en acetonitrilo (12 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción antes mencionada mientras que el resto de la trietilamina se añadió gota a gota. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta 25ºC y se añadieron sucesivamente acetato de sodio 3 M (19,1 mL, 57,2 mmol) y acetato de etilo (25 mL) para la partición. Se añadió etanol (120 mL) gota a gota a la capa acuosa y después de enfriar con hielo, el polvo precipitado se recogió mediante filtración. El polvo se lavó sucesivamente con agua/etanol (1:2, 25 mL) y etanol (50 mL) y se secó mediante flujo continuo.
Rendimiento: 6,78 g (contenido: 73,1%,
rendimiento: 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25
Se aplicó una solución acuosa (7,33 kg,
contenido 4,98%, 0,516 mol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio a una columna cromatográfica SP-207 (18
L) y se eluyó sucesivamente con salmuera diluida y etanol acuoso. La
solución resultante principalmente eluída se concentró mediante
evaporador. Recuperación: 2,16 kg. (contenido: 14,4%, rendimiento:
83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
26
Se añadió carbón activado (15,3 g) a una
solución acuosa (1,89 kg., contenido 16,1%, 0,419 mol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio y se agitó la mezcla. Después de eliminar por filtración
el carbón activado, el residuo se lavó con agua. Se añadió agua al
filtrado hasta 3,96 kg. Se añadió ácido acético (95,0 mL, 1,68
moles) y se añadió etanol (4 L). Se añadió ácido clorhídrico 6 N
(154 mL, 0,922 mol) y la mezcla se enfrió con hielo. El polvo
precipitado se recogió mediante filtración. El polvo se lavó
sucesivamente con agua/etanol (1.0:1.1, 0,71 L) y etanol (2,1 L) y
se secó mediante flujo continuo.
Rendimiento: 249,7 g (contenido: 90,8%,
rendimiento: 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
27
Se añadió agua a una solución acuosa (57,3 g,
contenido 8,73%, 6,86 mmol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio hasta 65 g. Se añadieron ácido acético (1,57 mL, 26,2
mmol) y etanol (65 mL) a temperatura ambiente y se añadió ácido
sulfúrico al 10% (8,7 mL, 8,88 mmol) gota a gota. Después de agitar
bajo enfriamiento con hielo, el polvo precipitado se recogió
mediante filtración. El polvo se lavó sucesivamente con agua/etanol
(1:1, 10 mL) y etanol (30 mL) y se secó al vacío.
Rendimiento: 3,8 g (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
Se añadió agua a una solución acuosa (6,64 g,
contenido 12,1%, 0,114 mol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato
de disodio hasta 1044 g. Se añadió ácido clorhídrico 6 N (56,9 mL,
0,341 mol) gota a gota a una temperatura no mayor que 10ºC y
después de agitar, el polvo precipitado se recogió mediante
filtración. El polvo se lavó con agua (563 mL) y se secó al
vacío.
Rendimiento: 81,4 g (contenido 81,6%,
rendimiento 81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
29
Se suspendió hidrobromuro de
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(89,3 g, 0,32 mol) en agua (627 mL) bajo una corriente de nitrógeno
y se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (110,5
g, 0,69 mol) para la disolución. Se filtró el material insoluble y
se lavó con agua (100 mL). Se añadió ácido clorhídrico al 35% (31
mL) al filtrado para ajustar el pH a 6,8. Los cristales precipitados
se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua (20 mL) y
metanol (20 mL). Los cristales obtenidos se suspendieron en metanol
(627 mL). Después de agitar durante 2 horas, los cristales se
filtraron y se secaron.
Rendimiento: 47,6 g (75,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
30
Se disolvió
7\beta-[(fenilacetil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]-3-cefem-4-carboxilato
de benzhidrilo (900 g, 1,56 moles) en tetrahidrofurano (3,6 L) y se
enfrió hasta -3ºC. Manteniendo la misma temperatura, se añadieron
una solución de metilato de sodio al 28% en metanol (360 g, 1,87
moles),
4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-tiol
(362,5 g, 1,87 moles) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo
de Referencia 29 y una solución de tetrahidrofurano (720 mL). La
mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió ácido acético (18,7 g)
y después de agitar durante 30 minutos, se añadieron metanol (9 L)
y agua (5,4 L). La mezcla se agitó durante 2 horas. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con
metanol (16 L) y se secaron al vacío.
Rendimiento: 884 g (84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
En un vial se cargaron los cristales (102,4 mg,
0,131 mmol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiimino-acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
con ácido acético e hidrógenocarbonato de sodio (27,6 mg, 0,328
mmol) y después se añadió gradualmente una solución salina
fisiológica (0,918 mL). Estos compuestos se disolvieron mientras
generaban dióxido de carbono gaseoso y dieron una solución clara.
Esta solución se diluyó con una solución salina fisiológica hasta
2,0 mL, por lo que se preparó una solución del medicamento que
poseía una concentración de 50 mg/mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
2
En un vial se cargaron los cristales (101,9 mg,
0,129 mmol) de
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiimino-acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
con ácido propiónico e hidrógenocarbonato de sodio (27,1 mg, 0,322
mmol), y después se añadió gradualmente una solución salina
fisiológica (0,902 mL). Estos compuestos se disolvieron mientras
generaban dióxido de carbono gaseoso y dieron una solución clara.
Esta solución se diluyó con una solución salina fisiológica hasta
2,0 mL, por lo que se preparó una solución del medicamento que
poseía una concentración de 50 mg/mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
3
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol), carbonato de sodio (42,7 mg,
0,403 mmol) e hidrosulfito de sodio (29,2 mg, 0,168 mmol) y después
se añadió una solución salina fisiológica (5 mL) para dar una
solución clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
4
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol), carbonato de sodio (42,7 mg,
0,403 mmol) y sulfito de sodio (21,2 mg, 0,168 mmol) y después se
añadió una solución salina fisiológica (5 mL) para dar una solución
clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
5
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol), carbonato de sodio (42,7 mg,
0,403 mmol) y sulfito de sodio (0,42 mg, 0,003 mmol) y después se
añadió una solución salina fisiológica (5 mL) para dar una solución
clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
6
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-70-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol) y carbonato de sodio (42,8 mg,
0,403 mmol) y después se añadió una solución de glucosa al 5% (5 mL)
que contenía sulfito de sodio (1,25 mg) para dar una solución
clara.
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Ejemplo Experimental
7
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-(2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol) y carbonato de sodio (42,8
mg, 0,403 mmol) y después se añadió una solución de glucosa al 5% (5
mL) que contenía hidrógenosulfito de sodio (1,25 mg) para dar una
solución clara.
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Ejemplo Experimental
8
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-73-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol) y carbonato de sodio (42,8 mg,
0,403 mmol) y después se añadió una solución de glucosa al 5% (5 mL)
que contenía pirosulfito de sodio (1,25 mg) para dar una solución
clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
9
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-(2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (250 mg, 0,336 mmol) y carbonato de sodio (42,8
mg, 0,403 mmol) y después se añadió una solución de glucosa al 5% (5
mL) que contenía L-cisteína (1,25 mg) para dar una
solución clara.
\newpage
Ejemplo Experimental
10
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (567 mg, 0,76 mmol), L-arginina
(381,6 mg, 2,19 mmol) y sulfito de sodio (4,6 mg, 0,036 mmol) y
después se añadió una solución salina fisiológica (50 mL) para dar
una solución clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
11
En un vial se cargaron
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4.-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (567 mg, 0,76 mmol), L-arginina
(381,6 mg, 2,19 mmol) y sulfito de sodio (18,4 mg, 0,15 mmol) y
después se añadió una solución salina fisiológica (50 mL) para dar
una solución clara.
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Ejemplo Experimental
12
Se añadieron L-arginina (81,4
mg, 3,2 equivalentes) y sulfito de sodio (1,8 mg, 0,1 equivalente)
al
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxila-
to\cdotsolvato de ácido acético (113,4 mg) y se cargaron en un vial 13P. El espacio se sustituyó por aire con bajo contenido de humedad para dar una preparación farmacéutica.
to\cdotsolvato de ácido acético (113,4 mg) y se cargaron en un vial 13P. El espacio se sustituyó por aire con bajo contenido de humedad para dar una preparación farmacéutica.
La formulación obtenida se disolvió en una
solución salina fisiológica (2 mL), que permaneció clara durante 24
horas.
La preparación farmacéutica obtenida se sometió
a un ensayo de estabilidad. La formulación fue estable según lo
demuestran los resultados de la Tabla 1.
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Ejemplo Experimental
13
Se añadieron L-arginina (763,3
mg, 3,0 equivalentes) y sulfito de sodio (18,4 mg, 0,1 equivalente)
al
3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio]-7\beta-[2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxi-
lato\cdotsolvato de ácido acético (1,135 g) y se cargaron en un vial 35K. El espacio se sustituyó por aire con bajo contenido de humedad para dar una preparación farmacéutica.
lato\cdotsolvato de ácido acético (1,135 g) y se cargaron en un vial 35K. El espacio se sustituyó por aire con bajo contenido de humedad para dar una preparación farmacéutica.
La formulación obtenida se disolvió en una
solución salina fisiológica (10 mL), que permaneció clara durante 24
horas.
\newpage
Ejemplo Experimental
14
Se cargó
3-(4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazoliltio-7\beta-p-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxilato\cdotsolvato
de ácido acético (1.135 g) en un vial 35K. El espacio se sustituyó
con aire con bajo contenido de humedad y se selló con una tapa de
goma para dar una preparación farmacéutica.
Como disolvente de uso único, se disolvieron
L-arginina (763,3 mg, 3,0 equivalentes) y sulfito de
sodio (18,4 mg, 0,1 equivalente) en 10 mL de agua destilada y se
cargaron en una ampolla (10P). El espacio se sustituyó por nitrógeno
y la ampolla se selló por fusión.
La formulación antes mencionada se disolvió con
el disolvente de uso único. La solución permaneció clara durante 24
horas después de la disolución, mostrando el mismo nivel de calidad
de inyección que en el Ejemplo 14.
El contenido de L-arginina y el
contenido de sulfito de sodio después de esterilizar en autoclave el
disolvente de uso único a 121ºC x 20 minutos se midieron mediante un
potenciómetro y cromatografía iónica, respectivamente. Según se
muestra en la Tabla 2, el disolvente de uso único no mostró
degradación en su calidad aun después de esterilizar en
autoclave.
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El compuesto (particularmente el cristal) de la
presente invención muestra alta estabilidad del sólido y puede
utilizarse como agente antibacteriano (particularmente como agente
anti-MRSA) que posee calidad superior, tal como su
posible conservación estable a largo plazo y similares.
Claims (31)
1. Un compuesto de la fórmula:
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en donde X es CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH y n es 0 a
5.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, que está
en forma de un cristal.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
n es 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en
donde X es CH_{3}COOH.
5. El compuesto de la reivindicación 4, que
posee picos cercanos a los ángulos de difracción de 16,32, 19,06,
19,90, 20,98 y 23,24º en la difracción de rayos X a través de
polvo.
6. El compuesto de la reivindicación 4, que
posee picos cercanos a los ángulos de difracción de 11,82, 17,16,
17,80, 19,32, 20,00, 21,20, 21,78, 22,94, 24,10 y 27,02º en la
difracción de rayos X a través de polvo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3,
en donde X es CH_{3}CH_{2}COOH.
8. El compuesto de la reivindicación 7, que
posee picos cercanos a los ángulos de difracción de 16,30, 18,84,
19,70, 21,80 y 23,18º en la difracción de rayos X a través de
polvo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que está
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es CH_{3}COOH, n es 1
y está en forma de un
cristal.
\newpage
10. Un método de producción de un cristal de un
compuesto representado por la fórmula
en donde X es CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH y n es 0 a 5, que comprende
mezclar
[i] un compuesto representado por la
fórmula:
[ii] CH_{3}COOH o CH_{3}CH_{2}COOH y [iii]
agua, disolverlos y permitir que tenga lugar la cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El método de producción de la reivindicación
10, en donde la proporción (relación en volumen) de CH_{3}COOH o
CH_{3}CH_{2}COOH:agua es 1:0,1-10.
12. El compuesto de la reivindicación 2, que es
un cristal obtenido mezclando [i] un compuesto representado por la
fórmula:
[ii] CH_{3}COOH o CH_{3}CH_{2}COOH y [iii]
agua, disolviéndolos y permitiendo que tenga lugar la
cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición para inyección que comprende
un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y un ajustador de pH.
14. La composición de la reivindicación 13, en
la que el ajustador de pH es un aminoácido básico o un carbonato de
un metal alcalino o metal alcalino-térreo.
15. La composición de la reivindicación 13, en
la que el ajustador de pH es L-arginina.
16. La composición de la reivindicación 13, 14 o
15, en la que el ajustador de pH está presente en una cantidad
suficiente para hacer que el pH de una solución de la composición
esté en el intervalo de pH 4 a pH 10.
17. La composición de la reivindicación 13, 14 o
15, en la que el ajustador de pH está presente en una cantidad
suficiente para hacer que el pH de una solución de la composición
esté en el intervalo de pH 4,5 a pH 8,5.
18. La composición de la reivindicación 13, 14 o
15, en la que el ajustador de pH está presente en una cantidad
suficiente para hacer que el pH de una solución de la composición
esté en el intervalo de pH 5,0 a pH 8,0.
19. La composición de la reivindicación 13, 14 o
15, en la que el ajustador de pH está presente en una cantidad
suficiente para hacer que el pH de una solución de la composición
esté en el intervalo de pH 5,0 a pH 7,5.
20. La composición de la reivindicación 15, en
la que la L-arginina está presente en una cantidad
que oscila de 0,1 a 5,0 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
21. La composición de la reivindicación 15, en
la que la L-arginina está presente en una cantidad
que oscila de 2,0 a 3,5 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
22. La composición de la reivindicación 15, en
la que la L-arginina está presente en una cantidad
que oscila de 2,5 a 3,2 equivalentes en relación con la cantidad del
compuesto.
23. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 13-22, que además comprende un
agente solubilizante que posee capacidad reductora.
24. La composición de la reivindicación 23, en
la que el agente solubilizante se selecciona del grupo que consiste
en sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, hidrógenosulfito de
sodio, pirosulfito de sodio y L-cisteína.
25. La composición de la reivindicación 23, en
la que el agente solubilizante está presente en una cantidad que
oscila de 0,001 a 2,0 equivalentes en relación con el compuesto.
26. La composición de la reivindicación 23, en
la que el agente solubilizante está presente en una cantidad que
oscila de 0,01 a 0,5 equivalentes en relación con el compuesto.
27. La composición de la reivindicación 23, en
la que el agente solubilizante está presente en una cantidad que
oscila de 0,05 a 0,2 equivalentes en relación con el compuesto.
28. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 27, que además comprende un disolvente
envasado en forma separada del compuesto.
29. La composición de la reivindicación 28, en
donde el disolvente es agua destilada, solución salina fisiológica o
una solución de glucosa al 5%.
30. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
31. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 30, que es un agente
antibacteriano.
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