WO2016008393A1 - 头孢罗膦氨基酸盐及其结晶 - Google Patents

头孢罗膦氨基酸盐及其结晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2016008393A1
WO2016008393A1 PCT/CN2015/083860 CN2015083860W WO2016008393A1 WO 2016008393 A1 WO2016008393 A1 WO 2016008393A1 CN 2015083860 W CN2015083860 W CN 2015083860W WO 2016008393 A1 WO2016008393 A1 WO 2016008393A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino acid
acid salt
crystal
ceftarodine
salt according
Prior art date
Application number
PCT/CN2015/083860
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
徐文卫
张爱明
张喜全
甘宗捷
Original Assignee
正大天晴药业集团股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410334985.1A external-priority patent/CN105273007A/zh
Priority claimed from CN201410334599.2A external-priority patent/CN105254669A/zh
Application filed by 正大天晴药业集团股份有限公司 filed Critical 正大天晴药业集团股份有限公司
Publication of WO2016008393A1 publication Critical patent/WO2016008393A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

本发明涉及头孢罗膦氨基酸盐及其结晶，所述头孢罗膦如式I，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；所述的头孢罗膦氨基酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性，并且具有很好的溶解性，制备简单易操作，且产品性状良好，特别的满足药物制剂的需求。

Description

头孢罗膦氨基酸盐及其结晶 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及头孢罗膦氨基酸盐及其结晶。
背景技术
头孢罗膦(Ceftaroline Fosamil，式I)，化学名称为(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫烷基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
Figure PCTCN2015083860-appb-000001
头孢罗膦是由日本武田制药开发的新一代头孢菌素，2010年10月，美国FDA许可头孢罗膦乙酸盐用于治疗社区获得性细菌性肺炎以及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。
CN1282335A公开了头孢罗膦及其制备方法，CN1462275A公开了头孢罗膦乙酸盐、丙酸盐、乙腈合物及其水合物。据研究，头孢罗膦稳定性差，而头孢罗膦盐的稳定性优于头孢罗膦，FDA批准上市的即为头孢罗膦乙酸盐。
一般的，希望药物在以下方面具有优良的性质：生物利用度、稳定性、溶解性、纯度、易制备等。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种头孢罗膦氨基酸盐，其在稳定性、溶解性、易获取性等方面优于头孢罗膦乙酸盐。
本发明的另一目的在于提供所述头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其在稳定性、溶解性、易获取性等方面优于头孢罗膦乙酸盐。
本发明的另一目的在于提供头孢罗膦氨基酸盐或其结晶的制备方法。
本发明的另一目的在于提供包含头孢罗膦氨基酸盐结晶的结晶组合物。
本发明的另一目的在于提供包含头孢罗膦氨基酸盐、或其结晶、或其结晶组合物的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供头孢罗膦氨基酸盐、或其结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物的用途。
一方面，本发明提供一种头孢罗膦氨基酸盐，所述头孢罗膦如式I所示，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。
Figure PCTCN2015083860-appb-000002
本发明经过大量的实验研究，出乎意料的发现本发明所述的头孢罗膦氨基酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性，并且具有很好的溶解性，制备简单易操作，所述的头孢罗膦氨酸盐能够很容易的从溶剂(例如乙酸/水混合溶剂)中结晶出来，形成稳定的盐，且产品性状良好，特别的满足药物制剂的需求。
根据本发明的具体实施方案，在本发明所述头孢罗膦氨基酸盐中，所述的天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸。天冬氨酸，又名氨基丁二酸，所述的天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸结构式分别如下所示：
Figure PCTCN2015083860-appb-000003
根据本发明的具体实施方案，在本发明所述头孢罗膦氨基酸盐中，所述的谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。谷氨酸，又名α-氨基戊二酸，所述的谷氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸结构式分别如下所示：
Figure PCTCN2015083860-appb-000004
另一方面，本发明提供头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-天冬氨酸盐的结晶，其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°处对应有特征衍射峰。优选的在2θ值为9.58±0.2°、11.62±0.2°、13.95±0.2°、16.39±0.2°、17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°处对应有特征衍射峰。进一优选在2θ值为6.91±0.2°、 9.58±0.2°、11.62±0.2°、12.28±0.2°、13.95±0.2°、16.39±0.2°、17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、25.56±0.2°、26.19±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°、37.26±0.2°处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-天冬氨酸盐的结晶，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io)
1 6.91 15 10 21.04 66
2 9.58 17 11 21.73 100
3 11.62 34 12 23.30 84
4 12.28 26 13 25.56 46
5 13.95 19 14 26.19 40
6 16.39 32 15 28.21 53
7 17.46 41 16 31.13 45
8 19.10 80 17 37.26 30
9 19.94 61      
在一具体实施方案中，本发明提供的头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-天冬氨酸盐的结晶，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供头孢罗膦氨基酸盐的结晶，具体的，本发明提供头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦谷氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-谷氨酸盐的结晶，其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、31.18±0.2°处对应有特征衍射峰。优选的在2θ值为19.22±0.2°、20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、23.31±0.2°、23.94±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、30.12±0.2°、31.18±0.2°、33.91±0.2°、35.79±0.2°处对应有特征衍射峰。进一步优选在2θ值为11.76±0.2°、13.92±0.2°、16.53±0.2°、19.22±0.2°、20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、23.31±0.2°、23.94±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、27.84±0.2°、30.12±0.2°、31.18±0.2°、33.91±0.2°、34.91±0.2°、35.79±0.2°处对应有特征衍射峰。更优选在2θ值为7.11±0.2°、9.75±0.2°、10.43±0.2°、11.76±0.2°、12.37±0.2°、13.92±0.2°、16.53±0.2°、19.22±0.2°、20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、23.31±0.2°、23.94±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、27.84±0.2°、30.12±0.2°、31.18±0.2°、33.91±0.2°、34.91±0.2°、35.79±0.2°处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦谷氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-谷氨酸盐的结晶，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io)
1 7.11 10 12 23.31 59
2 9.75 11 13 23.94 52
3 10.43 9 14 25.78 79
4 11.76 20 15 26.31 61
5 12.37 17 16 27.84 29
6 13.92 18 17 30.12 38
7 16.53 23 18 31.18 74
8 19.22 54 19 33.91 37
9 20.15 65 20 34.91 22
10 21.59 100 21 35.79 34
11 22.20 97      
在一具体实施方案中，本发明提供的所述的头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，优选地，所述头孢罗膦谷氨酸盐的结晶为头孢罗膦L-谷氨酸盐的结晶，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明采用的X-射线衍射测定条件为：Cu Kα线，管电压40kV，管电流50mA。对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
另一方面，本发明提供头孢罗膦氨基酸盐或其结晶的制备方法，所述包括如下步骤：
(1)在乙酸/水混合溶液中，加入氨基酸，形成包含头孢罗膦和氨基酸的溶液；
(2)析出固体，可选地加入乙酸/水混合液；
(3)分离所析出的固体；可选地，将分离的固体进行干燥；
其中，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；优选地，所述天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸；所述谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。
优选地，步骤(1)及步骤(2)中乙酸/水混合溶液中乙酸与水的体积比为1:0.1～10，优选为1:0.5～5，最优选为1:1；所述的水包括但不限于蒸馏水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液中的一种或多种等。优选地，所述葡萄糖水溶液质量浓度为5％的葡萄糖注射液，所述的甘露糖水溶液为20％的右旋甘露糖醇注射液。
优选地，步骤(1)中头孢罗膦与氨基酸的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～5，最优选为1:1。
优选地，步骤(2)中，析出固体的温度为0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；析出固体的状态可以是静置的，也可以是搅拌进行的；步骤(2)中加入的乙酸/水混合液与头孢罗膦的体积质量比(mL/g)为1～20:1，优选为2～10:1，最优选为3～5:1。
优选地，步骤(3)中，干燥温度0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；干燥可以在减压或常压下进行。
更优选地，所述步骤(1)及步骤(2)中乙酸/水混合溶液中乙酸与水的体积比为1:1；所述水为蒸馏水；步骤(1)中头孢罗膦与氨基酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的具体实施方案，所述方法包括如下步骤：
(1)将头孢罗膦加入到乙酸/水混合溶液中，搅拌溶解；
(2)加入氨基酸，搅拌均匀；
(3)析晶，可选地加入乙酸/水混合液；
(4)过滤，干燥；
其中，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；优选地，所述天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸；所述谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。
优选地，步骤(1)和(3)中，乙酸/水混合溶液中乙酸与水的体积比为1:0.1～10，优选为1:0.5～5，最优选为1:1；水包括蒸馏水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液中的一种或多种等。优选地，所述葡萄糖水溶液质量浓度为5％的葡萄糖注射液，所述的甘露糖水溶液为20％的右旋甘露糖醇注射液。
优选地，步骤(1)中的头孢罗膦与步骤(2)中的氨基酸的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～5，最优选为1:1。
优选地，步骤(3)中，析晶温度为0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；析晶状态可以是静置的，也可以是搅拌进行的；步骤(3)中加入乙酸/水混合液与头孢罗膦的体积质量比(mL/g)为1～20:1，优选为2～10:1，最优选为3～5:1。
优选地，步骤(4)中，干燥温度0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；干燥可以在减压或常压下进行。
又一方面，本发明提供包含所述头孢罗膦氨基酸盐结晶的结晶组合物，其中，所述头孢罗膦氨基酸盐结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；优选地，所述天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸；所述谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。
再一方面，本发明提供了包含头孢罗膦氨基酸盐、头孢罗膦氨基酸盐的结晶或头孢罗 膦氨基酸盐结晶的结晶组合物的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的本发明所述头孢罗膦氨基酸盐、头孢罗膦氨基酸盐的结晶或头孢罗膦氨基酸盐的结晶的结晶组合物。本发明的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
另一方面，本发明提供了头孢罗膦氨基酸盐、头孢罗膦氨基酸盐的结晶、头孢罗膦氨基酸盐的结晶的结晶组合物、或其药物组合物在制备抗细菌感染药物中的应用。优选地，所述的抗细菌感染药物用于治疗社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和/或皮肤结构感染。
本发明还提供一种治疗细菌感染性疾病的方法，该方法包括给予个体有效量的本发明头孢罗膦氨基酸盐、头孢罗膦氨基酸盐的结晶、头孢罗膦氨基酸盐结晶的结晶组合物、或其药物组合物。优选地，所述的细菌感染性疾病包括社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和/或皮肤结构感染。
附图说明
图1为实施例1制备的头孢罗膦L-天冬氨酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图2为实施例8制备的头孢罗膦L-谷氨酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行详细说明，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
实施例1 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.97g L-天冬氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温下搅拌析晶，4h后有固体析出；继续析晶14h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌2h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：4.21g(收率：71％)。
IR(KBr)cm-1:1755，1696，1684，1668，164,6，1540，1395，1273，1040。
实施例1所得头孢罗膦L-天冬氨酸盐的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图谱如图1所示，图1中的特征峰的峰位置及强度下表所示：
编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io)
1 6.91 15 10 21.04 66
2 9.58 17 11 21.73 100
3 11.62 34 12 23.30 84
4 12.28 26 13 25.56 46
5 13.95 19 14 26.19 40
6 16.39 32 15 28.21 53
7 17.46 41 16 31.13 45
8 19.10 80 17 37.26 30
9 19.94 61      
实施例2 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml 5％的葡萄糖注射液和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.97g L-天冬氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌均匀。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：4.06g(收率：68％)。
实施例3 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
以20％的右旋甘露糖醇注射液替代5％的葡萄糖注射液，采用和实施例2相同的操作得到标题化合物。熔点：205℃(分解)。
产量：3.88g(收率：65％)。
实施例4 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到50ml蒸馏水和50ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.97g L-天冬氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温搅拌，析晶18h(过夜)，过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：3.10g(收率：52％)。
实施例5 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.97g L-天冬氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。0℃静置析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌均匀。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：3.90g(收率：65％)。
实施例6 头孢罗膦L-天冬氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.97g L-天冬氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌均匀，继续析晶30h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：4.48g(收率：75％)。
实施例7 头孢罗膦D-天冬氨酸盐的制备
将5.0g头孢罗膦加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入0.93g D-天冬氨酸，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌均匀，继续析晶32h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼，并用10ml蒸馏水洗涤。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。
产量：3.9g(收率：66％)。
参考例1 头孢罗膦乙酸盐的制备
头孢罗膦乙酸盐根据CN1462275A实施例1制备。将100mg头孢罗膦(0.151mmol)悬浮在0.5ml注射用蒸馏水和0.5ml乙酸的混合液中，通过超声作用溶解，将该溶液在室温下放置过夜；用刮勺研磨沉淀的晶体，过滤收集。将该晶体用1.2ml注射用蒸馏水洗涤，使用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重，得到晶种头孢罗膦乙酸盐。
产量79mg(收率：73％)。
实施例8 头孢罗膦L-谷氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入1.07g L-谷氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌2h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。熔点：205℃(分解)。
产量：3.52g(收率：58％)。
IR(KBr)cm-1:1755，1689，1668，1640，1538，1274，1040。
实施例8 所得头孢罗膦L-谷氨酸盐的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图谱如图2所示，图2中的特征峰的峰位置及强度如下表所示：
编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io)
1 7.11 10 12 23.31 59
2 9.75 11 13 23.94 52
3 10.43 9 14 25.78 79
4 11.76 20 15 26.31 61
5 12.37 17 16 27.84 29
6 13.92 18 17 30.12 38
7 16.53 23 18 31.18 74
8 19.22 54 19 33.91 37
9 20.15 65 20 34.91 22
10 21.59 100 21 35.79 34
11 22.20 97      
实施例9 头孢罗膦D-谷氨酸盐的制备
将5.00g头孢罗膦加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入1.1g D-谷氨酸，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌2h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼，并用10ml蒸馏水洗涤次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。
产量：3.40g(收率：56％)。
稳定性实验
参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性实验指导原则，考察参考例1制备得到的头孢罗膦乙酸盐、实施例1制备得到的头孢罗膦L-天冬氨酸盐、实施例8制备得到的头孢罗膦L-谷氨酸盐分别在室温、60℃的稳定性。其中60℃下的稳定性考察实验进行10天，分别在第0天、第5天、第10天取样采用HPLC测试其总杂；室温下的稳定性考察实验进行2个月，分别在第1个月、第2个月取样采用HPLC测试其总杂。
其中HPLC检测条件如下：
色谱柱：Thermo BDS C18(5μm，4.6mm×250mm)；流动相A：0.05％H3PO4水溶液；流动相B：乙腈；线性梯度洗脱，程序如下：
Figure PCTCN2015083860-appb-000005
检测波长：242nm检测；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样量：10μl；溶剂：水(pH6.5) -乙腈(4:1)。
供试品溶液的配制：取供试品，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成1mg/mL的溶液作为供试品溶液。
测试结果如下表所示。
Figure PCTCN2015083860-appb-000006
结果显示头孢罗膦L-天冬氨酸盐、头孢罗膦L-谷氨酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性，并且头孢罗膦L-天冬氨酸盐的稳定性较头孢罗膦L-谷氨酸盐更佳。

Claims (20)

  1. 头孢罗膦氨基酸盐，其中，所述头孢罗膦如式I所示，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；
    Figure PCTCN2015083860-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的头孢罗膦氨基酸盐，其中，所述天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸。
  3. 根据权利要求1所述的头孢罗膦氨基酸盐，其中，所述谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。
  4. 权利要求1或2所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，该结晶为头孢罗膦天冬氨酸盐的结晶，优选地，该结晶为头孢罗膦L-天冬氨酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°处对应有特征衍射峰。
  5. 根据权利要求4所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为9.58±0.2°、11.62±0.2°、13.95±0.2°、16.39±0.2°、17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°处对应有特征衍射峰。
  6. 根据权利要求4所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为6.91±0.2°、9.58±0.2°、11.62±0.2°、12.28±0.2°、13.95±0.2°、16.39±0.2°、17.46±0.2°、19.10±0.2°、19.94±0.2°、21.04±0.2°、21.73±0.2°、23.30±0.2°、25.56±0.2°、26.19±0.2°、28.21±0.2°、31.13±0.2°、37.26±0.2°处对应有特征衍射峰。
  7. 根据权利要求4所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，
    编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 1 6.91 15 10 21.04 66 2 9.58 17 11 21.73 100 3 11.62 34 12 23.30 84 4 12.28 26 13 25.56 46 5 13.95 19 14 26.19 40 6 16.39 32 15 28.21 53 7 17.46 41 16 31.13 45 8 19.10 80 17 37.26 30 9 19.94 61      
    使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在上表位置具有特征衍射峰及相对强度。
  8. 根据权利要求4所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图谱如图1所示。
  9. 权利要求1或3所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，该结晶为头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，优选地，该结晶为头孢罗膦L-谷氨酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、31.18±0.2°处对应有特征衍射峰。
  10. 根据权利要求9所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为19.22±0.2°、20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、23.31±0.2°、23.94±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、30.12±0.2°、31.18±0.2°、33.91±0.2°、35.79±0.2°处对应有特征衍射峰。
  11. 根据权利要求9所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为7.11±0.2°、9.75±0.2°、10.43±0.2°、11.76±0.2°、12.37±0.2°、13.92±0.2°、16.53±0.2°、19.22±0.2°、20.15±0.2°、21.59±0.2°、22.20±0.2°、23.31±0.2°、23.94±0.2°、25.78±0.2°、26.31±0.2°、27.84±0.2°、30.12±0.2°、31.18±0.2°、33.91±0.2°、34.91±0.2°、35.79±0.2°处对应有特征衍射峰。
  12. 根据权利要求9所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，
    编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 编号 2θ(度) 相对强度(I/Io) 1 7.11 10 12 23.31 59 2 9.75 11 13 23.94 52 3 10.43 9 14 25.78 79 4 11.76 20 15 26.31 61 5 12.37 17 16 27.84 29 6 13.92 18 17 30.12 38 7 16.53 23 18 31.18 74 8 19.22 54 19 33.91 37 9 20.15 65 20 34.91 22 10 21.59 100 21 35.79 34 11 22.20 97      
    使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在上表位置具有特征衍射峰及相对强度。
  13. 根据权利要求9所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图谱如图2所示。
  14. 头孢罗膦氨基酸盐或其结晶的制备方法，该方法包括步骤：
    (1)在乙酸/水混合溶液中，加入氨基酸，形成包含头孢罗膦和氨基酸的溶液；
    (2)析出固体，可选地加入乙酸/水混合液；
    (3)分离所析出的固体；可选地，将分离的固体进行干燥；
    其中，所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；所述天冬氨酸为L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸；所述谷氨酸为L-谷氨酸和/或D-谷氨酸。
  15. 根据权利要求14所述的方法，该方法包括步骤：
    (1)将头孢罗膦加入到乙酸/水混合溶液中，搅拌溶解；
    (2)加入氨基酸，搅拌均匀；
    (3)析晶，可选地加入乙酸/水混合液；
    (4)过滤，干燥。
  16. 根据权利要求14或15所述的方法，其中：
    乙酸/水混合溶液中乙酸与水的体积比为1:0.1～10，优选为1:0.5～5，最优选为1:1；水包括蒸馏水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液中的一种或几种；
    头孢罗膦与氨基酸的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～5，最优选为1:1；
    析晶温度为0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；析晶状态是静置的或是搅拌进行的；加入乙酸/水混合液与头孢罗膦的体积质量比(mL/g)为1～20:1，优选为2～10:1，最优选为3～5:1；
    干燥温度0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；干燥在减压或常压下进行。
  17. 结晶组合物，其包含权利要求4～13中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶，其中，头孢罗膦氨基酸盐的结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
  18. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～3中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐、权利要求4～13中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶、权利要求14～16中任一项所述的方法制备得到的头孢罗膦氨基酸盐或权利要求17中所述的结晶组合物。
  19. 权利要求1～3中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐、权利要求4～13中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶、权利要求14～16中任一项所述的方法制备得到的头孢罗膦氨基酸盐或权利要求17所述的结晶组合物在制备抗细菌感染药物中的应用；优选地，所述的抗细菌感染药物用于治疗社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和/或皮肤结构感染。
  20. 治疗细菌感染性疾病的方法，该方法包括给予个体有效量的权利要求1～3中任一 项所述的头孢罗膦氨基酸盐、权利要求4～13中任一项所述的头孢罗膦氨基酸盐的结晶、权利要求14～16中任一项所述的方法制备得到的头孢罗膦氨基酸盐或权利要求17所述的结晶组合物；优选地，所述的细菌感染性疾病包括社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和/或皮肤结构感染。
PCT/CN2015/083860 2014-07-14 2015-07-13 头孢罗膦氨基酸盐及其结晶 WO2016008393A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410334985.1A CN105273007A (zh) 2014-07-14 2014-07-14 头孢罗膦谷氨酸盐及其结晶
CN201410334599.2A CN105254669A (zh) 2014-07-14 2014-07-14 头孢罗膦天冬氨酸盐及其结晶
CN201410334985.1 2014-07-14
CN201410334599.2 2014-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016008393A1 true WO2016008393A1 (zh) 2016-01-21

Family

ID=55077909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2015/083860 WO2016008393A1 (zh) 2014-07-14 2015-07-13 头孢罗膦氨基酸盐及其结晶

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2016008393A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107868107A (zh) * 2017-11-25 2018-04-03 北京满格医药科技有限公司 一种高纯度头孢洛林酯的精制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1462275A (zh) * 2000-08-10 2003-12-17 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯化合物
CN101868240A (zh) * 2007-09-21 2010-10-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1462275A (zh) * 2000-08-10 2003-12-17 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯化合物
CN101868240A (zh) * 2007-09-21 2010-10-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107868107A (zh) * 2017-11-25 2018-04-03 北京满格医药科技有限公司 一种高纯度头孢洛林酯的精制方法
CN107868107B (zh) * 2017-11-25 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度头孢洛林酯的精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ248285A (en) Hydrochloride salt of a triazolylthiomethylthio cephem derivative and medicaments
CA2949328C (en) Low substituted polymyxins and compositions thereof
JP2014144916A (ja) ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶
JP2016521732A (ja) 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物
WO2016008393A1 (zh) 头孢罗膦氨基酸盐及其结晶
PT91132B (pt) Processo para a preparacao de hidrohaletos de rifapentina
US9534004B2 (en) Crystalline forms of ceftaroline fosamil
WO2015052568A2 (en) Solid forms of curcumin and derivatives thereof
JP6738350B2 (ja) 尿酸輸送体阻害剤のナトリウム塩およびその結晶形
JP2023502865A (ja) インドシアニン化合物の結晶
US10000510B2 (en) Salt forms of ceftolozane
US10945947B2 (en) Formulations for intravenous administration
CN109851611B (zh) 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US8952164B2 (en) R-7-(3-aminomethy-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydo-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
KR20110111494A (ko) 티게사이클린의 단리방법
CN107759670B (zh) 硫酸多粘菌素b1、b2或其混合物的结晶及其制备方法
CN108348484B (zh) 阳离子甾体抗微生物盐
CN110818693B (zh) 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法
JPS6210084A (ja) ２−アミノアルキル−９−ヒドロキシエリプテイシニウム誘導体のクロライドの塩酸塩及びそれを含む医薬
US20210283213A1 (en) Crystal of polymyxin b1 sulfate, polymyxin b2 sulfate or their mixture and preparation method thereof
EP2947069B1 (en) Sulfate of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide
TW202404991A (zh) 大環肽抗生素之結晶形式
WO2022225384A1 (es) Proceso de obtención de rifapentina. con una nueva forma cristalina
SE453497B (sv) Antitumormedel och kompositioner pa basis derav samt forfarande for framstellning av dessa kompositioner

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15822117

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15822117

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1