WO2022225384A1 - Proceso de obtención de rifapentina. con una nueva forma cristalina - Google Patents

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rifapentine
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pure
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Aaeón RODRIGUEZ WELTON
Diego Armando PÉREZ ROJAS
Blanca Miriam SANTOYO TEPOLE
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Interquim, S.A. De C.V.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the invention relates to the preparation of a new crystalline form of rifapentine.
  • the present invention relates to the preparation of a new pure crystalline form of rifapentine, the new pure crystalline form as such, and to pharmaceutical formulations containing it.
  • Rifapentine is a rifamycin that is characterized by having a greater inhibition potential against the bacterium Mycobacterium tuberculosis and by having a longer half-life than rifampicin.
  • Rifapentine is the generic name of an antibiotic described in US Patent 4,002,752, particularly useful in the treatment of acute pulmonary infections, M. Tsukamura et al., Kekkaku (Tuberculosis, Japan), 1986, 61/12, (633-639 ); PHYSICAL EDUCATION. Varaldo et al., Antimicrobial Agents Chemother. (USA), 1985, 4/27, (615-618); Yi Lu et al., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (341-344) and L.B. Heifets et al., Am. Rev. Respir. Dis 1990; 141, 626-360, describe the bactericidal activity of rifapentine against Mycobacterium avium.
  • Rifapentine obtained according to the process described in US 4,002,752 is generally a mixture of different solid forms. These different forms show different stability, formulability and bioavailability characteristics. In general they are solvates or mixtures of solvates, depending on the "crystallization" solvent or solvents. It is mentioned that a pure amorphous or crystalline form is obtained through the process, but it is not characterized. In publication WO 90/00553, January 25, 990, processes for obtaining Rifapentine salts are described: hydrochloride or hydrobromide, which have 2 crystalline forms and an amorphous form.
  • Form I is obtained by crystallization from methanol
  • Form II is obtained by crystallization from Acetone and re-crystallization from
  • Amorphous form obtained by crystallization of ethyl acetate and precipitation in chloroform/ethyl ether.
  • Form I is obtained by crystallization from methanol.
  • Form II is obtained by crystallization from Acetone.
  • Amorphous form obtained by precipitation in Chloroform/Ethyl ether, without diffraction data.
  • Figure 3 is a perspective view of the molecular structure of Rifapentine.
  • the crystal is packaged as a stack.
  • the five-membered ring of furan and naphthalene are coplanar.
  • the six-membered ring of piperazine and the five-membered ring of cyclopentyl have a chair conformation.
  • the structure of Rifapentine is Monoclinic. In the Diffractogram, sharp peaks are observed at diffraction angles (2° Q): 5.57°, 6.65°, 7.9°, 10.29°, 14.83°, 15.66°, 21.28° and 22.74°.
  • Rifapentine Two crystalline forms of Rifapentine are described in A Novel Inhalable Form of Rifapentine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 103: 1411-1421, (2014).
  • 4 mg/mL of Rifapentine is dissolved in a co-solvent system of Acetone and deionized water (1:1, v/v).
  • Acetone is removed by heating to 67°, obtaining an aqueous suspension of crystalline Rifapentine.
  • the suspension was homogenized at 10,000 rpm for 2 minutes to obtain a small and uniform crystal size. This suspension was spray dried.
  • amorphous Rifapentin was prepared by dissolving 4 mg/mL of Methanol and spray-dried.
  • the X-ray diffractogram showed multiple peaks of strong intensity and a typical "halo" pattern for crystalline (upper) and amorphous (lower) Rifapentine powder.
  • New and stable forms of rifapentine are still needed to meet stability requirements under both normal storage and formulation conditions in order to optimize preparation, formulation, storage and administration steps in an accurate, reliable and standardized manner. Furthermore, a stable and well-defined crystalline form of an active substance is often a precondition and even a guarantee of a reliable and precise bioavailability pattern that is not subject to relevant variations between batches.
  • Figure 2 Shows the Rifapentine synthesis scheme according to the present invention.
  • Figure 3 Illustrates the molecular configuration of Rifapentine and the atom numbering scheme.
  • an object of this invention is a pure crystalline form of rifapentine, which is obtained in pure form according to the process of the invention.
  • pure crystalline form it is intended that the crystalline form described is a solid consisting of rifapentine crystals.
  • This pure crystalline form proves to be stable and non-hygroscopic under the usual storage conditions and in the usual manipulations of the formulation. Stability throughout the formulation and storage process is of importance for reliable bioavailability of the administered dose.
  • Another object of the invention is the process for preparing the pure crystalline form of rifapentine.
  • the rifapentine synthesis process object of the present invention consists of mixing Dimethylformamide, tert-Butylamine and paraformaldehyde; add Rifamycin S and glacial Acetic Acid at 40°C ⁇ 5; add paraformaldehyde and heat at 62-68°C for 2 hours.
  • the crude Rifapentine yield is 87+ 5% with a purity of 99.00%.
  • the crude product is purified by dissolving the solid in a mixture of Ethanol and water (6:1) and heating under reflux for about 1 hour. The mixture is cooled to 15-20°C and the pure Rifapentine is filtered, washed with a mixture of Ethanol/Water (l:l) and a second wash with 2 volumes of Water, squeezed and dried at 60-65 ° C with vacuum.
  • a repulping process is carried out in water, mixing pure Rifapentine with 8 volumes of water, under agitation, filtering and washing with 1 volume of water. It is squeezed out and dried under vacuum at 60°C for 16 hours. Pure Rifapentine is obtained with a yield of 73+ 3% and a purity of 99.50%.
  • Rifapentine pure crystalline form can be formulated into various pharmaceutical dosage forms, such forms include oral solid forms such as capsules, tablets, dragees, film-coated tablets, sugar-coated tablets, hard gelatin capsules, soft elastic capsules and the like. . These forms may contain the pure rifapentine crystalline form obtained according to the process in pharmaceutically effective doses in powder form mixed with the usual inert excipients such as binders, disintegrants, lubricants and preservatives. These additives are essentially the same as those that can be used in formulations of similar antibiotics, for example rifampin.
  • compositions suitable for oral administration or external applications include solutions, syrups, suspensions, emulsions, and the like. Also in these cases, the method and ingredients normally used for the formulation of similar antibiotics, eg rifampin, can be used successfully.
  • Pharmaceutical dosage forms for parenteral administration are also included in this particular aspect of the invention. These pharmaceutical dosage forms include preparations suitable for intramuscular or intravenous administration which may optionally be formulated as a dry powder for reconstitution before use.
  • the pure crystalline form of rifapentine can also be administered for the use of pharmaceutical forms such as aerosols, ointments and suppositories.
  • the manufacture of pharmaceutical dosage forms containing the pure crystalline form of rifapentine can be accomplished by commonly known procedures, see, for example: Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17th Edition, (1985) Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18042 .
  • the product is filtered and washed with 400 mL of an Ethanol/water mixture (1:1), the product is expressed for 60 minutes and vacuum dried at 60-65°C for 16 hours.
  • Ethanol and water mixture 6 volumes are added to crude Rifapentine and heated at reflux for 60 minutes. It is then cooled to 15-20°C, maintaining this temperature for 30 minutes. Pure Rifapentin is filtered, washed with 2 volumes of Ethanol/Water mixture (1:1), a second wash is carried out with 2 volumes of Water, it is squeezed for 60 minutes and dried at 60-65°C. under vacuum for 16 hours.
  • Figures 2 to 6 show the comparison of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form of Rifapentine of the present invention with the reflections of the crystalline forms reported in WO 90/00553, WO 92/00302, Zhou, Li & Zheng, J. Molecular Structure (2010) and Zhou, Li & Zheng, Chem.Eng. China (2010), where it is shown that the crystalline form of Rifapentine of the present invention Form I does not correspond to any of the diffraction patterns reported in the state of the art.
  • the "monoclinic" crystalline form reported in the publications of Zhou, K. et al. shows a variation in the position of 2-Theta greater than 0.2 degrees, compared to the diffraction pattern of the crystalline form of Rifapentine. according to the present invention.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La invención proporciona una nueva forma cristalina de Rifapentina, su caracterización y el proceso de obtención de la misma. El proceso de obtención de la nueva forma cristalina comprende las etapas de adicionar una mezclar Dimetilformamida, tert-Butilamina y paraformaldehído a Rifamicina S en presencia de Ácido Acético glacial; agregar paraformaldehído y calentar; posteriormente agregar 1-Amino-4-ciclopentil piperazina en Dimetilformamida; agregar Ácido ascórbico en Agua y mezclar, filtrar y lavar el producto. El rendimiento de Rifapentina cruda es del 87+ 5% con una pureza del 99.00%

Description

PROCESO DE OBTENCIÓN DE RIFAPENTINA CON UNA NUEVA FORMA CRISTAEINA
Campo de la Invención
La invención se relaciona con la preparación de una nueva forma cristalina de rifapentina.
Antecedentes
La presente invención se refiere a la preparación de una nueva forma cristalina pura de rifapentina, la nueva forma cristalina pura como tal y a las formulaciones farmacéuticas que la contienen. La rifapentina es una rifamicina que se caracteriza por presentar un mayor potencial de inhibición frente a la bacteria Mycobacterium tuberculosis y por tener una vida media más larga que la rifampicina.
La rifapentina es el nombre genérico de un antibiótico descrito en la Patente US 4,002,752, particularmente útil en el tratamiento de infecciones pulmonares agudas, M. Tsukamura et al., Kekkaku (Tuberculosis, Japón) , 1986, 61/12, (633 - 639); EDUCACIÓN FÍSICA. Varaldo et al., Antimicrobial Agents Chemother. (Estados Unidos), 1985, 27/4, (615 - 618); Yi Lu y col., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (341-344) y L.B. Heifets y col., Am. Rev. Respir. Dis 1990; 141, 626-360, describen la actividad bactericida de la rifapentina contra Mycobacterium avium.
La rifapentina obtenida según el proceso descrito en US 4,002,752 generalmente es una mezcla de diferentes formas sólidas. Estas diferentes formas muestran diferentes características de estabilidad, formulabilidad y biodisponibilidad. En general son solvatos o mezclas de solvatos, dependiendo del solvente o solventes de "cristalización". Se menciona que mediante el proceso se obtiene una forma amorfa o cristalina pura, pero no se caracteriza. En la publicación WO 90/00553, 25 de enero del 990, se describen procesos de obtención de sales de Rifapentina: clorhidrato o bromhidrato, los cuales presentan 2 formas cristalinas y una forma amorfa.
• Rifapentina clorhidrato:
Forma I, se obtiene por cristalización de Metanol
Forma II, se obtiene por cristalización de Acetona y re-cristalización de
Etanol/Clor oformo .
Forma amorfa, se obtiene por cristalización de Acetato de etilo y precipitación en Cloroformo/Eter etílico.
• Rifapentina bromhidrato:
Forma I, se obtiene por cristalización en Metanol.
Forma II, se obtiene por cristalización de Acetona.
Forma amorfa, se obtiene por precipitación en Cloroformo/Eter etílico, sin datos de difracción.
Fa publicación WO 92/00302; 09 de enero de 1992 (EP 0536 197; 26 de julio de 1995) proporciona métodos para la obtención de una Forma I de cristal puro de Rifapentina, a partir de una mezcla de formas cristalinas (Forma I y un solvato de etanol SU). El proceso consiste en disolver la mezcla de diferentes formas cristalinas de Rifapentina en Cloruro de metileno a 30°C, adicionando Etanol, remover el Cloruro de metileno, hasta una temperatura constante de la mezcla (75-80°C). Posteriormente se realiza un tratamiento térmico capaz de transformar la mezcla de Forma I y SU a una Forma I cristalina pura.
En Grown, characterization and cristal structure análisis of rifapentine. Zhou, K., Li, J. y Zheng, D.S., Journal of Molecular Structure, 983, (2010), 27-31 y Crystal Growth, Structure and Morphology of Rifapentine Methanol Solvate. Chínese Journal of Chemical Engineering, 20 (3) 602-607 (2012), se describe una forma cristalina de Rifapentina obtenido de Metanol, en donde la Rifapentina se disolvió en Metanol a 30°C hasta saturación y después se enfrió a una velocidad de l°C/d. La configuración molecular de la Rifapentina y el esquema de numeración de átomos se muestran en la figura 3.
La figura 3 es una vista en perspectiva de la estructura molecular de la Rifapentina. El cristal esta empaquetado como un apilamiento. En las moléculas del compuesto, el anillo de cinco miembros de furano y naftalina son coplanares. Al mismo tiempo, el anillo de seis miembros de piperazina y el anillo de cinco miembros de ciclopentilo tienen una conformación de silla. La estructura de la Rifapentina es Monoclínica. En el Difractograma, se observan picos agudos en ángulos de difracción (2° Q): 5.57°, 6.65°, 7.9°, 10.29°, 14.83°, 15.66°, 21.28° y 22.74°.
En Crystal modification of rifapentine using different solvents. Zhou, K., Li, J., Luo, J. y Dongsheng, Z. Front.Chem.Eng. China 2010, 4(1): 65-69, se obtienen diferentes tipos de cristal de Rifapentina por cristalización con diferentes disolventes. Se menciona que la muestra de Rifapentina utilizada fue proporcionada por Leshan San Jiu-Long March Pharmaceuticals Co., Ltd., China. Los disolventes utilizados fueron: Metanol, Etanol, Cloroformo y Acido acético. El proceso de preparación de los cristales de Rifapentina consiste en disolver Rifapentina en 30 mL del disolvente seleccionado. La solución se agita a 50°C por 2 horas y se enfría a 20°C por 4 horas. Se filtra a vacío y se lava con agua destilada. El producto final se conserva en envase herméticamente cerrado hasta su uso. En el Difractograma, se observan picos agudos en ángulos de difracción (2° Q): 5.57°, 6.65°, 7.9°, 10.29°, 14.83°, 15.66°, 21.28° y 22.74° estos son obtenidos de Rifapentina sin tratamiento y cristalizada con Etanol, Metanol, Cloroformo y Acido acético respectivamente. El comparativo del difractograma presentado en la figura 3 y los datos registrados en el mismo muestra de manera evidente que existe una diferencia significativa en el patrón de difracción completo o en los valores de espacio entre las muestras de rifapentina tratadas y no tratada. La intensidad de los picos de la Rifapentina no tratada son más bajos que los cristales modificados reportados en el artículo. Esto es probablemente debido a la alta perfección del cristal en las condiciones de cristalización. Además, se observa que la estructura cristalina cambia con el Acido acético, especialmente en el intervalo de 2o Q entre los 17° a 20°. Igualmente, se observa que la Rifapentina cristalizada con metanol corresponde a la forma cristalina reportada en el artículo del Journal of Molecular Structure, 983, (2010), 27-31.
Dos formas cristalinas de la Rifapentina se describen en A Novel Inhalable Form of Rifapentine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 103: 1411-1421, (2014). Así, 4 mg/mL de Rifapentina se disuelven en un sistema de codisolventes de Acetona y agua desionizada (1:1, v/v). Eligiendo el sistema de codisolventes para lograr una concentración razonable de Rifapentina utilizando un disolvente relativamente no tóxico. Se remueve la Acetona por calentamiento a 67°, obteniendo una suspensión acuosa de Rifapentina cristalina. La suspensión fue homogeneizada a 10,000 rpm por 2 minutos para obtener un tamaño de cristal pequeño y uniforme. Esta suspensión fue secada por aspersión. Por su parte, la Rifapentina amorfa se preparó por disolución de 4 mg/mL de Metanol y secada por aspersión. El difractograma de Rayos X, mostró múltiples picos de intensidad fuerte y un patrón de “halo” típico para el polvo de Rifapentina cristalino (superior) y amorfo (inferior).
Aún se necesitan formas nuevas y estables de rifapentina para cumplir con los requisitos de estabilidad tanto en condiciones normales de almacenamiento como de formulación con el fin de optimizar los pasos de preparación, formulación, almacenamiento y administración de una manera precisa, confiable y estandarizada. Además, una forma cristalina estable y bien definida de un principio activo es a menudo una condición previa e incluso una garantía de un patrón de biodisponibilidad confiable y preciso que no está sujeto a variaciones relevantes entre lotes.
A veces también la higroscopicidad excesiva de un ingrediente activo puede representar un problema delicado en los procedimientos de almacenamiento y formulación. La forma cristalina de rifapentina que se describe resulta no ser hidroscópica en condiciones normales de manipulación y almacenamiento. Breve Descripción de las Figuras
Figura 1. Patrón de difracción de la forma cristalina de Rifapentina obtenida según la presente invención.
Figura 2. Muestra el esquema de síntesis de Rifapentina según la presente invención.
Figura 3. Ilustra la configuración molecular de la Rifapentina y el esquema de numeración de átomos.
Descripción de la Invención
Por tanto, un objeto de esta invención es una forma cristalina pura de rifapentina, que se obtiene en forma pura según el procedimiento de la invención. Con la "forma cristalina pura" se pretende que la forma cristalina descrita sea un sólido constituido por cristales de rifapentina.
Esta forma cristalina pura demuestra ser estable y no higroscópica en las condiciones habituales de almacenamiento y en las manipulaciones habituales de la formulación. La estabilidad en todo el proceso de formulación y almacenamiento es de importancia para una biodisponibilidad fiable de la dosis administrada.
Otro objeto de la invención es el proceso de preparación de la Forma cristalina pura de rifapentina.
El proceso de síntesis de la rifapentina objeto de la presente invención consiste en mezclar Dimetilformamida, tert-Butilamina y paraformaldehído; adicionar Rifamicina S y Acido Acético glacial a 40°C ± 5; agregar paraformaldehído y calentar a 62-68°C durante 2 horas. Agregar una solución de l-Amino-4-ciclopentil piperazina en Dimetilformamida a una temperatura de 68°C por 16 horas. Enfriar la mezcla de reacción a 50°C. Agregar una disolución de Acido ascórbico en Agua (400 mL) y mezclar a 55-60°C. Adicionar Acetato de etilo y agua, enfriar a 15-20°C. Filtrar y lavar el producto con una mezcla de Etanol/agua (1:1). Exprimir y secar con vacío a 60-65°C. El rendimiento de Rifapentina cruda es del 87+ 5% con una pureza del 99.00%.
El producto crudo se purifica disolviendo el sólido en una mezcla Etanol y agua (6:1) y se caliente a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Se enfría la mezcla a 15-20°C y se filtra la Rifapentina pura, se lava con una mezcla de Etanol/Agua (l:l)y un segundo lavado con 2 volúmenes de Agua, se exprime se seca a 60-65 °C con vacío.
Se lleva a cabo un proceso de repulpe en Agua, mezclando la Rifapentina pura con 8 volúmenes de agua, bajo agitación, se filtra y lava con 1 volumen de agua. Se exprime y se seca con vacío a 60°C por 16 horas. Se obtiene Rifapentina pura con un rendimiento del 73+ 3% y una pureza del 99.50% .
El esquema de síntesis se muestra en la figura 2.
La Forma cristalina pura de Rifapentina puede ser formulada en diversas formas de dosificación farmacéuticas, dichas formas incluyen formas sólidas orales tales como cápsulas, tabletas, grageas, tabletas recubiertas con película, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas de gelatina dura, blandas cápsulas elásticas y similares. Estas formas pueden contener la Forma cristalina de rifapentina pura obtenida según el proceso en dosis farmacéuticamente efectivas en forma de polvo mezclada con los excipientes inertes habituales tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y conservantes. Estos aditivos son esencialmente los mismos que se pueden usar en las formulaciones de antibióticos similares, por ejemplo rifampicina.
Otras formas de dosificación de productos farmacéuticos que se pueden usar para administración oral o aplicaciones externas incluyen soluciones, jarabes, suspensiones, emulsiones y similares. También en estos casos, el método y los ingredientes normalmente empleados para la formulación de antibióticos similares, por ejemplo, rifampicina, se puede utilizar con éxito. Las formas de dosificación farmacéuticas para administración parenteral también están comprendidas en este aspecto particular de la invención. Estas formas de dosificación farmacéuticas incluyen preparaciones adecuadas para administración intramuscolar o intravenosa que opcionalmente se pueden formular como polvo seco para reconstituir antes de su uso.
La Forma cristalina pura de rifapentina también se puede administrar para el uso de formas farmacéuticas como aerosoles, ungüentos y supositorios. La fabricación de las formas de dosificación farmacéuticas que contienen la Forma cristalina de rifapentina pura se puede llevar a cabo mediante procedimientos comúnmente conocidos, véase, por ejemplo: Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17 Edición, (1985) Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18042.
Las formas de dosificación mencionadas anteriormente muestran una buena estabilidad a largo plazo en condiciones normales de almacenamiento.
Ejemplo de obtención de Rifapentina:
Obtención de Rifapentina cruda.
Se mezclan 680 mL de Dimetilformamida, 60.4 mL de tert-Butilamina y 17.2 g de paraformaldehído, se agita por 5 minutos.
A continuación, se adicionan 200 g de Rifamicina S y se adicionan 65.6 mL de ácido acético glacial, lentamente cuidando que la temperatura no rebase los 40°C ± 5.
Se adicionan 17.2 g de paraformaldehído y se calienta a 62-68°C, manteniedo esta temperatura por 2 horas.
Terminado el tiempo de reacción, se adicionan lentamente 63.2 g de l-Amino-4- ciclopentil piperazina disuelta previamente en 140 mL de Dimetilformamida. Cuidando que la temperatura no rebase los 68°C, manteniendo la temperatura entre 62-68°C por 16 horas. Terminada la reacción, se enfría a 50°C
Se adiciona una solución de Acido ascórbico (25.3 g) en Agua (400 mL), agitando por 20 minutos a 55-60°C. Se agregan 300 mL de Acetato de etilo, manteniendo a 55-60°C y se adicionan 800 mL de agua, cuidando que la temperatura no baje de 55°C.
Terminada la adición del agua, se enfría a 15-20°C, manteniendo la temperatura 15-20°C por 30 minutos.
Se filtra el producto y se lava con 400 mL de mezcla Etanol/agua (1:1), se exprime el producto por 60 minutos y se seca con vacío a 60-65°C por 16 horas.
Purificación.
Se adicionan 6 volúmenes de mezcla Etanol y agua (6: 1) a la Rifapentina cruda y se caliente a reflujo por 60 minutos. A continuación se enfría a 15-20°C, manteniendo esta temperatura por 30 minutos. Se filtra la Rifapentina pura, se lava con 2 volúmenes de mezcla de Etanol/Agua (1:1), se lleva a cabo un segundo lavado con 2 volúmenes de Agua, se exprime por 60 minutos y se seca a 60-65°C con vacío por 16 horas.
Repulpe en Agua.
En un reactor conteniendo Rifapentina pura se cargan 8 volúmenes de agua y se agita por 60 minutos a temperatura ambiente. Se filtra y lava con 1 volumen de agua, se exprime por 60 minutos y se seca con vacío a 60°C por 16 horas.
Caracterización de la forma cristalina de Rifapentina. Difracción de Rayos X.
Todas las mediciones de difracción en polvo de Rayos X se llevaron a acabo utilizando un equipo Briker D8 Discover , de geometría Bragg Brentanol configuración Theta-Theta, con un ánodo de cobre. Los valores obtenidos de la difracción en polvo de Rayos X de la Rifapentina según la presente invención se muestran a continuación en la tabla 1, el difractograma de la forma cristalina se muestra en la figura 1 : Tabla 1.
Figure imgf000010_0001
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Las figuras 2 a 6 muestran la comparación del patrón de difracción en polvo de rayos Rayos X de la forma cristalina de la Rifapentina de la presente invención con las reflexiones de las Formas cristalinas reportadas en WO 90/00553, WO 92/00302, Zhou, Li & Zheng, J. Molecular Structure (2010) y Zhou, Li & Zheng, Chem.Eng. China (2010), en donde se muestra que la forma cristalina de la Rifapentina de la presente invención Forma I no corresponde a ninguno de los patrones de difracción reportados en el estado de la técnica. Cabe resaltar que la forma cristalina “monoclinica” reportada en las publicaciones de Zhou, K. et al., muestra una variación en la posición de 2-Teta mayor a 0.2 grado, en comparación con el patrón de difracción de la forma cristalina de Rifapentina según la presente invención.

Claims

13 REIVINDICACIONES
1. La forma cristalina pura de rifapentina caracterizada porque tiene el patrón de difracción en polvo de Rayos X con los valores mostrados en la Tabla 1.
2. La forma cristalina pura de rifapentina caracterizada porque presenta el difractograma en polvo de Rayos X según la figura 1.
3. Un proceso para la preparación de la forma cristalina pura de rifapentina caracterizada porque consiste en mezclar Dimetilformamida, tert-Butilamina y paraformaldehído; adicionar Rifamicina S y Acido Acético glacial a 40°C ± 5; agregar paraformaldehído y calentar a 62-68°C durante 2 horas; agregar una solución de l-Amino-4-ciclopentil piperazina en Dimetilformamida a una temperatura de 68°C por 16 horas; enfriar la mezcla de reacción a 50°C; agregar una disolución de Acido ascórbico en Agua (400 mL) y mezclar a 55-60°C; adicionar Acetato de etilo y agua, enfriar a 15-20°C; filtrar y lavar el producto con una mezcla de Etanol/agua (1:1); exprimir y secar con vacío a 60-65°C.; purificar la rifapentina cruda y llevar a cabo un repulpe del producto.
4. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque el producto crudo se purifica disolviendo el sólido en una mezcla Etanol y agua (6:1) y se caliente a reflujo durante aproximadamente 1 hora; enfriar la mezcla a 15-20°C y filtrar la Rifapentina pura; lavar con una mezcla de Etanol/ Agua (1:1) y un segundo lavado con 2 volúmenes de Agua, exprimir y secar a 60-65°C con vacío.
5. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de repulpe en agua, se efectúa mezclando la Rifapentina pura con 8 volúmenes de agua, bajo agitación, filtrar y lavar con 1 volumen de agua; exprimir y secar con vacío a 60°C por 16 horas. 14
6. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque el rendimiento de Rifapentina cruda es del 87+ 5% con una pureza del 99.00%.
7. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque se obtiene Rifapentina pura con un rendimiento del 73+ 3% y una pureza del 99.50%.
8. Lina composición farmacéutica caracterizada porque contiene la Forma cristalina pura según la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
PCT/MX2021/050020 2021-04-21 2021-04-21 Proceso de obtención de rifapentina. con una nueva forma cristalina WO2022225384A1 (es)

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