CN111018886A - 一种高纯度利福喷丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：利福霉素S酸、酸、二羟甲基特丁胺在N,N－二甲基甲酰胺溶剂中环合反应；步骤二：将反应液倒入酸水中静置，过滤，得利福噁嗪滤饼；步骤三：向利福噁嗪滤饼中加入尿素、正丁醇、Vc、碳酸钠开环反应；步骤四：反应完全后，加高纯度1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪缩合反应，至反应完全，得到利福喷丁反应液；步骤五：向利福喷丁反应液中滴加酸水，搅拌，析晶后停止加热，转红后转速调低，至滴加完成后降温，过滤得滤饼，对滤饼进行二次重结晶。本发明提供的高纯度利福喷丁的制备方法，可使利福喷丁的最大单杂可以控制在0.1％以内，残留正丁醇和残留乙醇可以控制在0.5％以内。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种高纯度利福喷丁的制备方法。
背景技术
利福喷丁是以利福霉素S酸未原料，通过合成反应所产生的抗结核类药物，其化学结构式如下所示：
利福喷丁为半合成广谱杀菌剂，体外对结核杆菌有很强的抗菌活性，最低抑菌浓度(MIC)为0.12～0.25mg/L，比利福平强2～10倍；在小鼠体内的抗结核感染作用也优于利福平。麻风杆菌和其他分枝杆菌如堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌也对本品敏感，但鸟分枝杆菌耐药。另外本品对多数革兰阳性球菌有高度抗菌活性，其MIC＜0.025mg/L；对革兰阴性菌的作用差。对衣原体属的作用与红霉素、多西环素相仿，较利福平差；对耐甲氧西林葡萄球菌作用较差。体外试验结果，衣原体、金黄色葡萄球菌和淋病奈瑟菌都会对本品产生耐药性。与多西环素联合，对淋病奈瑟菌有协同作用；与异烟肼联合，对结核杆菌的作用远远超过利福平与异烟肼联合。
利福喷丁作用机制与利福平相同，为与依赖DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止，但是现有技术中，利福喷丁的纯度不够，使用效果还不理想。
鉴于次，有必要对利福喷丁的合成和纯化工艺进行改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种高纯度利福喷丁的制备方法，修改环合反应物料配比，将原有的碱性合成环境修改为酸性环境，有利于利福噁嗪纯度提高；修改开环反应物料配比，将原有的料液pH值确定范围，减少利福噁嗪含水量变化对缩合反应环境的影响；原料1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度的提高，减少了同结构有关物质的生成；利福喷丁析晶阶段提高转速，减少有关物质的带入，养晶阶段降低转速，提高利福喷丁稳定性；在过滤过程中顶洗，减少有关物质、正丁醇和乙醇在利福喷丁中的含量，达到制备高纯度利福喷丁的目标，使利福喷丁的最大单杂可以控制在0.1％以内，残留正丁醇和残留乙醇可以控制在0.5％以内，获得高纯度利福喷丁。
为实现上述目的，本发明提供了一种高纯度利福喷丁的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：利福霉素S酸、酸、二羟甲基特丁胺在N,N－二甲基甲酰胺溶剂中环合反应；
步骤二：反应结束后，将反应液倒入酸水中静置，过滤，得利福噁嗪滤饼；
步骤三：向利福噁嗪滤饼中加入尿素、正丁醇、Vc、碳酸钠开环反应；
步骤四：反应完全后，加高纯度1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合反应，至反应完全，得到利福喷丁反应液；
步骤五：向利福喷丁反应液中滴加酸水，搅拌，析晶后停止加热，转红后转速调低，至滴加完成后降温，过滤得滤饼，对滤饼进行二次重结晶，一次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗一次，二次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗两次，然后在真空条件下烘粉，得到高纯度利福喷丁。
在一些实施方式中，步骤一中：环合反应中酸的用量是利福霉素S酸用量的0.3～0.4倍(v/w)。
在一些实施方式中，步骤三中：开环反应中碳酸钠的用量是利福霉素S酸用量的0.9～1.4倍(w/w)。
在一些实施方式中，步骤四中：缩合反应中所用1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度为95％以上。
在一些实施方式中，步骤五中：一次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为150r/min。
在一些实施方式中，步骤五中：一次重结晶过滤时，在抽滤结束后用20％正丁醇体积的乙醇顶洗。
在一些实施方式中，步骤五中：在乙醇洗涤完成过滤时，在抽滤结束后用10％乙醇体积的乙醇顶洗。
在一些实施方式中，步骤五中：二次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为90r/min。
在一些实施方式中，步骤五中：二次重结晶完成后，两次乙醇洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用10％乙醇体积的乙醇顶洗。
在一些实施方式中，步骤五中：二次重结晶完成后，两次Vc水洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用20％Vc水体积的Vc水顶洗。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的高纯度利福喷丁的制备方法，修改环合反应物料配比，将原有的碱性合成环境修改为酸性环境，有利于利福噁嗪纯度提高；修改开环反应物料配比，将原有的料液pH值确定范围，减少利福噁嗪含水量变化对缩合反应环境的影响；原料1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度的提高，减少了同结构有关物质的生成；利福喷丁析晶阶段提高转速，减少有关物质的带入，养晶阶段降低转速，提高利福喷丁稳定性；在过滤过程中顶洗，减少有关物质、正丁醇和乙醇在利福喷丁中的含量，达到制备高纯度利福喷丁的目标，使利福喷丁的最大单杂可以控制在0.1％以内，残留正丁醇和残留乙醇可以控制在0.5％以内，获得高纯度利福喷丁。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本实施例公开了一种高纯度利福喷丁的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：利福霉素S酸、酸、二羟甲基特丁胺在N,N－二甲基甲酰胺溶剂中环合反应；环合反应中酸的用量是利福霉素S酸用量的0.3～0.4倍(v/w)，pH值在酸性条件下，开环反应是双向反应，在酸性合成环境中有利于正反应的进行，对纯度的提高有帮助。
步骤二：反应结束后，将反应液倒入酸水中静置，过滤，得利福噁嗪滤饼；酸水用冰乙酸和纯化水配制。
步骤三：向利福噁嗪滤饼中加入尿素、正丁醇、Vc、碳酸钠开环反应；开环反应中碳酸钠的用量是利福霉素S酸用量的0.9～1.4倍(w/w)；pH值在8.0～9.0之间是反应最佳酸碱度；开环反应原料利福噁嗪的含水量不稳定，导致带入酸水量不同，控制酸碱度有利于开环反应的稳定，对纯度的提高有帮助。
步骤四：反应完全后，加高纯度1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合反应，至反应完全，得到利福喷丁反应液；缩合反应中所用1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度为95％以上；在室温条件下为固体，1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度的提高可以减少缩合反应杂质的带入量，对纯度的提高有帮助。合成的化学过程：
步骤五：向利福喷丁反应液中滴加酸水，搅拌，析晶后停止加热，转红后转速调低，至滴加完成后降温，过滤得滤饼，对滤饼进行二次重结晶，一次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗一次，二次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗两次，然后在真空条件下烘粉，得到高纯度利福喷丁。
一次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为150r/min。利福喷丁结晶过程，析晶阶段提高转速，减少有关物质的带入，对纯度的提高有帮助；养晶阶段降低转速，提高利福喷丁稳定性，有利于收率提高。
一次重结晶过滤时，在抽滤结束后用20％正丁醇体积的乙醇顶洗，在乙醇洗涤完成过滤时，在抽滤结束后用10％乙醇体积的乙醇顶洗，降低残留正丁醇中溶解的有关物质，降低利福喷丁中正丁醇的含量，对纯度的提高和残留正丁醇的降低有帮助。
二次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为90r/min。利福喷丁两次重结晶过程，析晶阶段提高转速，减少有关物质的带入，对纯度的提高有帮助；养晶阶段设定该转速，有利于提高利福喷丁稳定性，有利于收率提高。
二次重结晶完成后，两次乙醇洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用10％乙醇体积的乙醇顶洗，降低正丁醇残留。抽滤完成后得到的湿品中含溶剂量占重量的40％，溶剂中溶解有较高含量的有关物质，顶洗可以减少这部分有关物质的带入，对纯度的提高有帮助。
二次重结晶完成后，两次Vc水洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用20％Vc水体积的Vc水顶洗，降低乙醇残留。抽滤完成后得到的湿品中含残留Vc水占重量的50％，残留Vc水中溶解有较高含量的乙醇，顶洗可以减少这部分乙醇的带入，对残留乙醇的降低有帮助。
本发明中的“v/w”为“体积/重量”，“w/w”为“重量/重量”，“Vc”为“维生素C”，“r/min”为“转/每分钟”，“常温”为“23℃”。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：利福霉素S酸、酸、二羟甲基特丁胺在N,N－二甲基甲酰胺溶剂中环合反应；
步骤二：反应结束后，将反应液倒入酸水中静置，过滤，得利福噁嗪滤饼；
步骤三：向利福噁嗪滤饼中加入尿素、正丁醇、Vc、碳酸钠开环反应；
步骤四：反应完全后，加高纯度1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合反应，至反应完全，得到利福喷丁反应液；
步骤五：向利福喷丁反应液中滴加酸水，搅拌，析晶后停止加热，转红后转速调低，至滴加完成后降温，过滤得滤饼，对滤饼进行二次重结晶，一次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗一次，二次重结晶用乙醇和Vc水洗各洗两次，然后在真空条件下烘粉，得到高纯度利福喷丁。
2.根据权利要求1所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤一中：环合反应中酸的用量是利福霉素S酸用量的0.3～0.4倍(v/w)。
3.根据权利要求1所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤三中：开环反应中碳酸钠的用量是利福霉素S酸用量的0.9～1.4倍(w/w)。
4.根据权利要求1所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤四中：缩合反应中所用1-氨基-4-环戊基哌嗪纯度为95％以上。
5.根据权利要求1所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：一次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为150r/min。
6.根据权利要求5所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：一次重结晶过滤时，在抽滤结束后用20％正丁醇体积的乙醇顶洗。
7.根据权利要求6所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：在乙醇洗涤完成过滤时，在抽滤结束后用10％乙醇体积的乙醇顶洗。
8.根据权利要求1所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：二次重结晶中，析晶时搅拌转速为300r/min，料液转红后搅拌转速调为90r/min。
9.根据权利要求8所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：二次重结晶完成后，两次乙醇洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用10％乙醇体积的乙醇顶洗。
10.根据权利要求9所述的高纯度利福喷丁的制备方法，其特征在于，步骤五中：二次重结晶完成后，两次Vc水洗涤完成过滤中，在抽滤结束后分别用20％Vc水体积的Vc水顶洗。
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