CN102285986B - 一种工业化纯化莫西沙星的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种工业化纯化莫西沙星的方法，其特征在于，利用莫西沙星在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和醇类混合溶剂中易析出的特性，进行分离纯化。具体操作方法为：莫西沙星中加入DMF与醇类的混合溶剂，搅拌析晶，过滤，再用乙醇泡洗，过滤，干燥即得。该方法设备简单，操作放便，反应时间短，产品纯度好，单杂小于0.01%，总杂小于0.3%，易于工业化生产。

Description

一种工业化纯化莫西沙星的方法

技术领域

本发明涉及一种工业化纯化莫西沙星的方法。盐酸莫西沙星为人工合成的氟喹诺酮类抗菌药，可用于治疗敏感菌引起的感染。

                                                     

式1

技术背景

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)为拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，化学名为：l-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0] 壬-8-基)-4-氧代-l,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐其化学结构式如式1所示。

莫西沙星于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。

本品为DNA拓扑异构酶抑制剂，其抗菌谱涵盖了全部呼吸道主要致病菌，体外抗菌活性优于第3代氟喹诺酮类的环丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素。莫西沙星广泛应用于各类敏感菌所致的各种感染，具有药动性好、安全性高、抗菌活性高、抗菌谱宽、人体吸收率高（90%）、应用范围广、细胞毒性低、对肝肾损害小、疗效好、口服用药方便等优良特性，具有良好的临床医学价值、经济价值和较强的市场竞争力。

盐酸莫西沙星化合物专利EP550903，首次公开了莫西沙星的结构和一种实验室的合成方法，采用了母核1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与侧链(s，s) -2，8-二氮杂双环「4.3.0」壬烷缩-合的方法，通过该方法可以制备获得目标化合物，但后处理方法为多步复杂的萃取操作与柱色谱层析纯化，在工业化生产时很难实现。

专利CN02131962公开了一种以8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物与叔丁醇钾或叔丁醇

钠在水和醇溶液中反应制得盐酸莫西沙星的方法。该方法相对较简单，但在反应液中产品损失大，收率低，并且需要加入晶种析晶；专利CN101817820公开了以Boc保护的侧链化合物(s, s) -2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷制备盐酸莫西沙星的方法，该方法同样存在产品损失大的缺点；专利CN102093349中公开了盐酸莫西沙星在氯化钠的水溶液中析出的方法。其方法为用水溶解莫西沙星，再加入氯化钠使莫西沙星析出。该方法增加了将无机盐带入产品中的几率，同时釜效较低，不利于大生产。

在研究过程中，我们惊奇的发现，莫西沙星粗品在DMF中可以快速的析晶分离，是一种非常好的纯化方法，经过试验我们通过在DMF中加入一定比例的醇类，可以得到可以接受的莫西沙星产品。

利用这一特性，我们发明了一种工业化的纯化莫西沙星的方法，经该方法简单易行、条件温和、处理时间短，所得产品纯度高，单个杂质小于0.1%，总杂质小于0. 3%。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单易行、条件温和、处理时间短的工业化纯化莫西沙星的方法。经大量试验证明，该方法可稳定控制产品质量，所得莫西沙星纯度高，单杂不超过0. 1，总杂不超过0.3%。

具体而言，本发明所述的生产方法为：在合成得到的油状莫西沙星粗品中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或DMF与醇类的混合溶剂使之溶解，静置析晶，过滤，用乙醇泡洗2-3次，重结晶后过滤，鼓风或真空干燥即得产品。

本发明所述的莫西沙星纯化方法，DMF或DMF与醇类混合溶液的加入量为莫西沙星的0.5-10倍(W/V)，优选1-5倍(W/V)；本发明所述的莫西沙星的析晶温度为0-60℃，优选为5-20℃，最优选为15℃；本发明所述的莫西沙星纯化方法，重结晶时加热温度为50-72℃，优选为60-65℃；本发明所述的莫西沙星纯化方法，重结晶时乙醇的加入量为莫西沙星的2-15倍(W/V)，优选为5-10倍(W/V)；本发明所述的莫西沙星纯化方法，莫西沙星纯化后的干燥温度为50℃-100℃，优选为65℃。

具体实施方式

实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。

实施例1：向含有约25kg莫西沙星粗品中加DMF30L，15℃快速搅拌10分钟，精制30分钟析晶，过滤，用25L乙醇泡洗2次。60℃真空干燥5h，得淡黄色盐酸莫西沙星15.3kg，收率：61.2%。

 将莫西沙星15.3kg投入75L乙醇中，加热至回流，全部溶解后过滤，母液于5℃静置析晶上2h，过滤，60℃鼓风干燥5h，即得莫西沙星成品10.6kg，收率：69.3 %。

成品检验：含量大于99. 5%，有关物质单杂小于0.1%，总杂质小于0.3%。

实施例2：向含有5kg盐酸莫西沙星粗品中加DMF10L乙醇1升，15℃快速搅拌10分钟，静置30分钟析晶，离心，用2.5L乙醇泡洗2次。60℃真空干燥5h，得淡黄色盐酸莫西沙星粗品3.2kg，收率：64.0%。

将盐酸莫西沙星粗品3.2kg投入15L乙醇中，加热至回流，全部溶解后过滤，母液于5℃静置析晶上2h，离心，60℃鼓风干燥5h，即得盐酸莫西沙星成品2.27kg，收率：70.09% 

成品检验：含量大于99. 5，有关物质单杂小于0. 1，总杂质小于0.3%。

Claims (2)

1.一种工业化纯化莫西沙星的方法，其特征在于，利用莫西沙星在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和醇类混合溶剂中易析出的特性，进行分离纯化；具体操作步骤为：在莫西沙星中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或者DMF与醇类的混合溶液，静置析晶后过滤，既得；所述的醇类为乙醇。

2.根据权利要求1所述的一种工业纯化莫西沙星的方法，溶剂中莫西沙星的析晶温度为0℃-60℃。