CN101817820A - 一种盐酸莫西沙星的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱高效的喹诺酮类抗菌药盐酸莫西沙星的合成方法,盐酸莫西沙星如下式。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法,具体的说是涉及一种盐酸莫西沙星的合成方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride),化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐,是拜尔公司研制的第四代超广谱喹诺酮类抗菌药,用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染)的成人。盐酸莫西沙星于1999年9月在德国首次上市,同年12月在美国上市,目前在我国上市剂型为片剂和注射剂,盐酸莫西沙星水溶性较好,可直接将其制成注射剂使用。
目前,有文献报道的盐酸莫西沙星的合成主要有以下几种方法:
专利EP1832587(SINT QUIMICA SA于2007.3.2申请)公开的盐酸莫西沙星的合成方法见下式:
专利WO2005012285(SINT QUIMICA SA于2007.3.2申请)公开的盐酸莫西沙星的合成方法见下式:
专利WO2008059223(CIPLA于2007.11.13申请)公开的盐酸莫西沙星的合成方法见下式:
如上所述,以往文献报道的方法均以非Boc保护的式Ⅵ化合物为原料来合成盐酸莫西沙星,降低了反应的选择性,使反应收率不高,成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性好,且步骤简单、条件温和,易于工业化的盐酸莫西沙星合成方法。
本发明所提供的一种式(Ⅰ)盐酸莫西沙星的合成方法。
该方法包括以下步骤:
(1)式(Ⅳ)喹诺酮羧酸络合物的制备:
在碱存在下,将摩尔比为1∶1-1.5的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在有机溶剂中,于5-45℃下反应15-30小时,得到式(Ⅳ)喹诺酮羧酸络合物;
(2)式(Ⅴ)喹诺酮羧酸衍生物的制备:
在碱存在下,将上步制备的式(Ⅳ)喹诺酮羧酸络合物在有机溶剂中加热回流反应8-15小时,得到式(Ⅴ)喹诺酮羧酸衍生物:
(3)式(Ⅰ)盐酸莫西沙星的制备:
将上步制备的式(Ⅴ)喹诺酮羧酸衍生物加入到一定浓度的盐酸水溶液中,在5-40℃下反应20-30小时,得到式(Ⅰ)盐酸莫西沙星。
上述步骤(1)中所述的反应温度优选为25-30℃。
上述步骤(1)中所述的碱为有机碱或无机碱,优选有机碱,例如三甲胺、三乙胺、吡啶等,更优选三乙胺。
上述步骤(3)中所述的盐酸水溶液的浓度优选15-30%(重量比)。
上述步骤(1)和步骤(2)中所述的有机溶剂所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚和乙腈中的任意一种或多种的混合溶剂。碱优选为三乙胺。
上述步骤(3)中的反应温度优选为20-25℃。
本发明上述合成方法的过程可以概括如下:
本发明同以往报道的合成方法相比,其特征在于通过对式Ⅲ化合物六元环上氮的保护,增强式Ⅲ化合物五元环上氮的活性,使主反应的选择性机率增大,减少反应的副产物,提高反应的收率。
通过本发明方法制备盐酸莫西沙星的收率更高,具体情况见下表:
同现有其他技术比较后发现,本发明具有能增强反应的选择性,提高产品收率,降低成本节约资源的优点。
具体实施方式
实施例1
在25-30℃条件下,向装有80g甲醇和8g三乙胺的250ml四口瓶中加入22g式Ⅱ化合物和20g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应18小时,HPLC中控至原料残留0.3%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分40-50g时停止蒸馏,降温至10-15℃,加入130g乙酸乙酯打浆2小时,过滤,加入60g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得亮黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥2小时,得黄色固体式Ⅳ化合物36.3g,纯度(HPLC):99.43%,收率:90.6%。
测得式Ⅳ化合物熔点:209~210℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=8.90(s,1H),7.75-7.73(d,J=13.9Hz,1H),4.63-4.62(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.52(s,3H),3.38-3.32(m,2H),2.83(br s,1H),2.20-2.17(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.34-1.29(m,11H),1.27-1.22(m,2H),0.98-0.91(m,2H)
实施例2
向反应瓶中加入220g甲醇、6g三乙胺、18g水和35g式Ⅳ化合物,升温回流反应12h,HPLC中控至原料小于0.2%后停止反应,回收约100-130g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入200g水搅拌1小时,过滤,滤饼用30g 50%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥6小时,得浅黄色固体式Ⅴ化合物27.9g,纯度(HPLC):99.0%,收率88.2%。
测得式Ⅴ化合物熔点:177~178℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.93(s,1H),8.54(s,1H),7.45-7.43(d,J=13.7Hz,1H),4.61-4.60(d,J=6.2Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.83-3.81(d,J=12.8Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),3.50(s,3H),3.27-3.24(m,1H),3.18-3.17(d,J=9.7Hz,1H),2.80(br s,1H),2.16-2.13(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.33(s,11H),1.22-1.13(m,1H),1.08-1.03(m,1H),0.93-0.88(m,1H),0.84-0.80(m,1H)
实施例3
向反应瓶中加入55g水和55g浓盐酸,搅拌下缓慢加入31g式Ⅴ化合物,25-30℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次20g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为3.6-4.6,所得物40-45℃干燥8h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入361g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌30min,趁热过滤,常压蒸馏回收约90-100g溶剂后,20-25℃搅拌12小时析晶,过滤,用50g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末22.5g,收率83.0%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-126~-138
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例4
在20-25℃条件下,向装有128g甲醇和12g三乙胺的四口瓶中加入35g式Ⅱ化合物和30gⅢ式化合物,加毕,室温搅拌反应15小时,HPLC中控至原料残留0.3%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分60-90g时停止蒸馏,降温至10-15℃,加入200g乙酸乙酯打浆2小时,过滤,加入90g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得亮黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥2小时,得黄色固体式Ⅳ化合物58g,纯度(HPLC):99.61%,收率:91.1%。
测得式Ⅳ化合物熔点:208~210℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=8.90(s,1H),7.75-7.73(d,J=13.9Hz,1H),4.63-4.62(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.52(s,3H),3.38-3.32(m,2H),2.83(br s,1H),2.20-2.17(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.34-1.29(m,11H),1.27-1.22(m,2H),0.98-0.91(m,2H)
实施例5
向反应瓶中加入220g甲醇、12g三乙胺、18g水和35g式Ⅳ化合物,升温回流反应8h,HPLC中控至原料小于0.5%后停止反应,回收约100-130g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入200g水搅拌1小时,过滤,滤饼用30g50%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥6小时,得浅黄色固体式Ⅴ化合物26.3g,纯度(HPLC):99.1%,收率81.8%。
测得式Ⅴ化合物熔点:176~177℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.93(s,1H),8.54(s,1H),7.45-7.43(d,J=13.7Hz,1H),4.61-4.60(d,J=6.2Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.83-3.81(d,J=12.8Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),3.50(s,3H),3.27-3.24(m,1H),3.18-3.17(d,J=9.7Hz,1H),2.80(br s,1H),2.16-2.13(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.33(s,11H),1.22-1.13(m,1H),1.08-1.03(m,1H),0.93-0.88(m,1H),0.84-0.80(m,1H)
实施例6
向反应瓶中加入70g水和65g浓盐酸,搅拌下缓慢加入31g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次20g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥8h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入361g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌30min,趁热过滤,常压蒸馏回收约90-100g溶剂后,20-25℃搅拌12小时析晶,过滤,用50g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末21.9g,收率80.8%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例7
在20-25℃条件下,向装有192g甲醇和18g三乙胺的四口瓶中加入47g式Ⅱ化合物和43g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应18小时,HPLC中控至原料残留0.3%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分80-120g时停止蒸馏,降温至10-15℃,加入300g乙酸乙酯打浆2小时,过滤,加入120g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得淡黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥3小时,得式Ⅳ化合物90g淡黄色固体,纯度(HPLC):99.58%,收率:93.0%。
向反应瓶中加入565g甲醇、31g三乙胺、47g水和90g式Ⅳ化合物,升温回流反应10h,HPLC中控至原料小于0.3%后停止反应,回收约250-350g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入200g水搅拌1小时,过滤,滤饼用80g50%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥6小时,得黄色固体式Ⅴ化合物74.0g,纯度(HPLC)99.0%,收率91.0%。
向反应瓶中加入170g水和165g浓盐酸,搅拌下缓慢加入74g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次50g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥13h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入860g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌1h,趁热过滤,常压蒸馏回收约200-250g溶剂后,20-25℃搅拌24h析晶,过滤,用120g5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末54.5g,收率84.2%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例8
在17-23℃条件下,向装有192g甲醇和18g三乙胺的四口瓶中加入47g式Ⅱ化合物和43g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应15小时,HPLC中控至原料残留0.2%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分80-120g时停止蒸馏,降温至5-10℃,加入300g乙酸乙酯打浆2小时,过滤,加入120g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得淡黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥3小时,得式Ⅳ化合物88g淡黄色固体,纯度(HPLC):99.3%,收率:90.7%。
向反应瓶中加入565g甲醇、31g三乙胺、47g水和88g式Ⅳ化合物,升温回流反应15h,HPLC中控至原料小于0.2%后停止反应,回收约250-350g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入200g水搅拌1.5小时,过滤,滤饼用80g40%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥8小时,得黄色固体式Ⅴ化合物74.6g,纯度(HPLC):99.0%,收率93.8%。
向反应瓶中加入170g水和165g浓盐酸,搅拌下缓慢加入74.6g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次50g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥15h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入860g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌1.5h,趁热过滤,常压蒸馏回收约200-250g溶剂后,20-25℃搅拌24h析晶,过滤,用120g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末53.8g,收率82.5%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例9
在20-30℃条件下,向装有576g甲醇和54g三乙胺的反应瓶中加入140g式Ⅱ化合物和127g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应15小时,HPLC中控至原料残留0.2%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分300-400g时停止蒸馏,降温至10-20℃,加入900g乙酸乙酯打浆2.5小时,过滤,加入700g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得淡黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥4小时,得式Ⅳ化合物274.0g淡黄色固体,纯度(HPLC):99.4%,收率:93.7%。
向反应瓶中加入1700g甲醇、90g三乙胺、140g水和274.0g式Ⅳ化合物,升温回流反应15h,HPLC中控至原料小于0.2%后停止反应,回收约850-1000g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入600g水搅拌2小时,过滤,滤饼用250g40%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥10小时,得黄色固体式Ⅴ化合物231.3g,纯度(HPLC):99.2%,收率93.2%。
向反应瓶中加入527g水和511g浓盐酸,搅拌下缓慢加入231.3g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次150g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥15h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入2660g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌1.5h,趁热过滤,常压蒸馏回收约600-750g溶剂后,20-25℃搅拌24h析晶,过滤,用370g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末172.6g,收率85.9%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例10
在20-30℃条件下,向装有576g甲醇和54g三乙胺的反应瓶中加入140g式Ⅱ化合物和127g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应15小时,HPLC中控至原料残留0.2%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分320-400g时停止蒸馏,降温至10-20℃,加入900g乙酸乙酯打浆2.5小时,过滤,加入700g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得淡黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥4小时,得式Ⅳ化合物277.0g淡黄色固体,纯度(HPLC):99.5%,收率:94.9%。
向反应瓶中加入1700g甲醇、90g三乙胺、140g水和277.0g式Ⅳ化合物,升温回流反应15h,HPLC中控至原料小于0.2%后停止反应,回收约850-1000g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入600g水搅拌2小时,过滤,滤饼用250g40%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥10小时,得黄色固体式Ⅴ化合物234.8g,纯度(HPLC):99.0%,收率92.4%。
向反应瓶中加入527g水和511g浓盐酸,搅拌下缓慢加入234.8g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次150g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥15h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入2700g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌1.5h,趁热过滤,常压蒸馏回收约600-750g溶剂后,20-25℃搅拌24h析晶,过滤,用370g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末174.6g,收率85.8%,纯度(HPLC):99.9%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
实施例11
在20-30℃条件下,向装有576g甲醇和54g三乙胺的反应瓶中加入140g式Ⅱ化合物和127g式Ⅲ化合物,加毕,室温搅拌反应15小时,HPLC中控至原料残留0.2%以下,30-40℃/0.09Mpa减压蒸馏,当蒸出馏分300-400g时停止蒸馏,降温至10-20℃,加入900g乙酸乙酯打浆2.5小时,过滤,加入700g乙酸乙酯洗涤滤饼,所得淡黄色固体于35-45℃/0.09Mpa真空干燥4小时,得式Ⅳ化合物273.2g淡黄色固体,纯度(HPLC):99.3%,收率:93.3%。
向反应瓶中加入1700g甲醇、90g三乙胺、140g水和273.2g式Ⅳ化合物,升温回流反应15h,HPLC中控至原料小于0.2%后停止反应,回收约850-1000g溶剂,冷却至室温,向残余物中加入600g水搅拌2小时,过滤,滤饼用250g40%甲醇洗涤,洗涤完后在40-50℃干燥10小时,得黄色固体式Ⅴ化合物232.1g,纯度(HPLC):99.1%,收率92.9%。
向反应瓶中加入527g水和511g浓盐酸,搅拌下缓慢加入232.1g式Ⅴ化合物,15-20℃下搅拌反应24h,TLC中控至原料点消失,过滤,用每次150g 0-5℃冰水洗涤,直至洗液PH值为4.0-4.6,所得物40-45℃干燥15h,将干燥后的盐酸莫西沙星粗品加入反应瓶中,再加入2660g 90%的甲醇水溶液,回流搅拌1.5h,趁热过滤,常压蒸馏回收约600-750g溶剂后,20-25℃搅拌24h析晶,过滤,用370g 5-0℃乙醇液洗涤滤饼,所得产品于40-45℃/0.095Mpa下减压干燥12h,得到盐酸莫西沙星粉末172.6g,纯度(HPLC):99.9%,收率85.7%,质量符合EP6.2标准。
测得旋光:-125~-137
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=14.91(s,1H),9.81(s,1H),8.51(s,1H),7.47-7.44(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.06-4.04(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.83-3.81(d,1H),3.72-3.68(m,1H),3.56(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.16-3.15(d,1H),2.81(br s,1H),2.18-2.14(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.34(s,11H),1.20-1.12(m,1H),1.08-1.04(m,1H),0.95-0.89(m,1H),0.85-0.82(m,1H)
产品EP6.2标准
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中的反应温度为25-30℃。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中所述的碱为有机碱或无机碱。
4.根据权利要求3的方法,其特征在于步骤(1)中所述的碱为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中所述的碱为三乙胺,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚和乙腈中的任意一种或多种的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(2)中所述的碱为三乙胺,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚和乙腈中的任意一种或多种混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(3)中所述的盐酸水溶液的浓度为15-30%(重量比)。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(3)中的反应温度为20-25℃。
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