KR101183034B1 - 텔미사탄의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법은 화학식 (II)의 1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'일) 및 화학식 (III)의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 1 단계로 축합 및 가수분해시키는 것을 포함한다.
Figure 112006091350097-pct00006
텔미사탄

Description

텔미사탄의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TELMISARTAN}
본 발명은 "단일용기(one pot)" 합성으로 텔미사탄[4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸-벤즈이미다졸-2-일) 벤즈이미다졸-1-일 메틸] 비페닐-2-카르복실산]을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 간단하고 비용-효율적(cost effective)이며, 높은 생산 수율 및 품질을 갖는 텔미사탄을 생성한다.
텔미사탄은 유럽특허 제EP 0502314B호로부터 공지되어 있으며, 하기 화학식 (I)의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112006091350097-pct00001
텔미사탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서, 그의 약리학적 특성으로 인하여 고혈압 및 심부전의 치료에 특히 유용하다.
중국 특허 CN 1344172는 2 단계의 텔미사탄의 제조방법을 개시한다: 즉 축합 및 가수분해.
US 5591762는 텔미사탄의 3급 부틸 에스테르로부터 텔미사탄을 제조하는 방법을 개시한다. 가수분해는 트리플루로오 아세트산을 사용하여 디메틸 포름아미드 중에서 실온에서 수행되며, 약 12 시간 동안 유지된다. 얻어지는 조 생성물은 실리카겔 컬럼 상에서 정제되며, 최종적으로 아세톤으로부터 결정화된다.
US 2002/0094997은 US 6358986의 분할출원이다. US 2002/0094997은 텔미사탄의 다형체, 특히 다형성 형태 B, 다형체 혼합물(polymorphous mixtures) 및 그의 제조방법을 개시한다. 따라서, 텔미사탄 Form A를 물, 포름산 및 이와 혼화될 수 있는 유기용매로 이루어진 용매의 혼합물에 용해시키고; 상기 용액을 가온한 후 증류하고, Form A 및 Form B를 포함하는 텔미사탄을 염기를 가하여 혼합물로부터 침전시킨다. 또한, 상기 특허는 다형성 형태 B 혼합물의 장점을 언급하고 있으며, 예를 들어 다형성 형태 B 혼합물은 쉽게 여과가능하고 정전기적 충전(electostatic charging)에 대하여 낮은 경향성을 갖는다. 상기 특허는 또한 기초가 되는 특허(basic patent)에 따라 얻어지는 Form A는 여과하기 곤란하고, 매우 긴 건조 시간을 특징으로 하고, 또한 정전기적 충전(electostatic charging)에 대하여 강한 경향성을 나타낸다는 사실을 언급하고 있다. US 2002/0094997에 의해 동정된 상기 두개의 텔미사탄 다형체 Form A 및 Form B는 이들의 녹는점에 있어서 크게 상이하다: Form B는 183 ℃에서 녹으며 (DSC에 의해 결정), Form A는 269 ℃에서 녹는다(DSC에 의해 결정). 다형체 A 및 B는 이들의 IR 스펙트럼에 있어서도 또한 상이 하다. 순수한 다형체 A는 IR 스펙트럼 중에 815 cm-1에서 특징적인 밴드를 가진다. 다형체 B에 있어서는 이러한 진동(oscillation)이 830 cm-1로 이동된다.
상기 모든 선행기술 제조방법에서, 텔미사탄은 2 또는 3 단계로 제조되며, 이는 시간 소모적이고, 생성물은 중간체 분리 중에 소실되며, 그만큼 최종 생성물의 낮은 수율이 초래된다. 선행기술에서는 또한 용매로서 디메틸 포름아미드 및 알카리 금속 카르보네이트를 사용함으로써, 이합체(dimer) 형성을 초래하고, 이는 또한 낮은 수율에 기여하게 된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 텔미사탄의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다. 특히, 1 단계 공정으로 텔리사탄을 제조함으로써 수율을 증가시키고, 비용을 낮추고, 여과 및 건조 문제를 회피하는 것이 본 발명의 목적이다.
놀랍게도, 텔미사탄이 중간체들 [1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'-일)] 및 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트로부터 1 단계로 합성될 수 있다는 것이 본 발명에 따라 발견되었다.
그러므로, 본 발명에 따라, 화학식 (I)의 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,
Figure 112006091350097-pct00002
화학식 (II)의 1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'일) 및 화학식 (III)의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 1 단계로(즉, "단일 용기(one pot)" 합성으로) 축합 및 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
Figure 112006091350097-pct00003
본 발명에 따라 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 화합물을 바람직하게는 극성 비양자성 용매 중에서 염기 존재하에서 반응시킨다. 극성 비양자성 용매는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시드, 특히 바람직하게는 디메틸 술폭시드를 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 바람직한 염기는 알카리 금속 히드록시드이다.
본 발명에 따른 제조방법은 약 10 내지 80 ℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 25 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 바람직하게 수행된다. 본 발명에 따른 제조방법의 반응시간은 전형적으로 약 수 분 내지 수 시간의 범위이며, 이는 반응의 발열성(exothermicity)에 의존한다. 텔미사탄은 전형적으로 수성 산(acid)을 사용하여 pH를 조절함으로써 반응혼합물로부터 분리되며, 적절하게는 예를 들어 아세트산을 사용하여 pH를 약 3 내지 4.5의 범위로 조절하고, 필요에 따라 수-비혼화성 용매 중에서 추출함으로써 분리된다.
텔미사탄은 수-비혼화성 용매 중에서의 추출을 수행하지 않고, 직접 pH 조절 후 여과에 의해 분리될 수 있다. 그러나, pH 조절후 직접 얻어지는 텔미사탄은 성상이 끈적끈적(slimy)할 수 있어 느린 여과 성질을 초래할 수 있기 때문에, 추출 상(extraction phase)의 사용이 바람직하다. 그러므로, 텔미사탄을 적절한 용매로 추출한 후, 비-용매(non-solvent)로부터 분리하는 것이 바람직하다. 추출을 위한 바람직한 수-비혼화성 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름 중 어느 하나 또는 다른 적절한 수-비혼화성 용매일 수 있으며, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 유기층을 적절히 농축시키고 메탄올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 등의 적절한 용매를 가하여, 바람직하게는 아세톤을 사용하여, 분리시킨다.
본 발명은 또한 실질적으로 상기한 제조방법에 의해 제조된 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조 및 (전형적으로 아세톤을 사용하여) 분리된 텔미사탄은 자유 흐름성의(free flowing) 다형성 형태 A를 유리하게 포함하며, 이는 US 2002/0094997에 정의된 Form A에 대한 상기한 바와 같은 녹는점 및 IR 특성에 의해 유사하게 동정될 수 있다. 그러나, 여과속도가 매우 낮을 수 있는 선행기술에 의해 제조되는 텔미사탄 Form A의 낮은 흐름 특성에 비하여 본 발명에 의해 제조된 텔미사탄의 자유 흐름성(free flowing properties)의 관점에서, 본 발명에 의해 제조되는 텔미사탄 Form A는 선행기술에 의해 제조되는 텔미사탄 Form A에 비하여 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조되는 텔미사탄 Form A는 적어도 약 97%의 순도를 유리하게 가지며, 전형적으로는 약 80-88%의 수율로 얻어진다.
본 발명은 또한 높은 순도의 화합물을 얻기 위한 텔미사탄의 정제를 더욱 포함할 수 있다. 바람직하게는 텔미사탄을 메탄올 및 메탄올성 암모니아 혼합물 중에 용해시키고 분리함으로써 텔미사탄을 정제한다. 바람직하게는, 아세트산을 사용한 pH 조절에 의해, 적절하게는 pH 3.5-4.0으로 조절함으로써 분리를 수행한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 텔미사탄을, 텔미사탄의 소듐 또는 포타슘 염과 같은, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 분리하는 것이 바람직할 수 있다. 염 형태의 텔미사탄은 적절하게는 pH 조절 전에 반응혼합물로부터 분리된다.
텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서의 약학적 유용성을 가지며, 상기 약리학적 성질의 관점에서, 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 고혈압 및 심부전의 치료에 적합하고 또한 허혈성 말초 순환계 질환(ischaemic peripheral circulatory disorders), 심근 허혈 (앙기나(angina))의 치료, 심근 경색 후 심부전 진행의 예방, 및 당뇨병성 신장병증(nephropathy), 녹내장, 위장관 질환 및 방광 질환의 치료에 적합하다. 특히, 본 발명에 의해 제조되는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 제조되는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 폐 부종(lung oedema) 및 만성 기관지염 등의 폐 질환의 치료, 혈관성형(angioplasty) 후의 동맥 재협착(arterial restenosis)의 예방, 혈관 수술 후의 혈관 벽 비대(thickening)의 예방, 및 동맥경화 및 당뇨병성 혈관병증(diabetic angiopathy)의 예방에 적합하다. 뇌에서의 아세틸-콜린 및 도파민의 유리에 미치는 안지오텐신의 영향의 관점에서, 본 발명에 의해 제조되는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 우울증, 알츠하이머 병, 파킨슨 증후군, 병적과식증(bulimia) 및 인지 기능의 질환 등의 중추신경계 질환을 경감시키는데 적합하다.
그러므로, 본 발명은 또한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질병상태로 고통받거나 걸리기 쉬운 환자에 투여하기 위한 약제학적으로 허용가능한 조성물로서, 상기 조성물이 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따라 제조되는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 조성물을 제공한다.
여기에서 사용된, 용어 "치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"는 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여가 나타내는 질병상태를 예방, 경감 또는 제거할 수 있는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 함량을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 조성물"에 의해, 상기 담체, 희석제 또는 첨가제는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 양립가능(compatible)하며, 투여받는 자(recipient)에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 이러한 목적을 위하여, 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 필요에 따라 혈압강하제(hypotensives), 이뇨제 및/또는 칼슘 길항제 등의 다른 활성성분과 함께, 하나 이상의 불활성의 통상의 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수 전분, 유당, 글루코오즈, 미결정 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 구연산, 타르타르산(tartaric acid), 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌-글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 세틸스테아릴 알콜(cetylstearyl alcohol), 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 경질 지방(hard fat) 등의 지방 물질 또는 이들의 적절한 혼합물과 함께, 통상의(plain) 또는 코팅된 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제 등의 통상의 약제학적 제제 중에 함유될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 본 발명에 따른 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 공지의 아쥬반트 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서 통상의 타정기(tabletting machine)에서 상기 혼합물을 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 환자에서 여기에서 기술한 바와 같이 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질병상태를 치료하기 위하여 필요한 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 투여 형태는 특정 질병 상태 또는 조건, 증상 및 심각성에 의존하게 된다. 투여량, 투여 경로, 및 투여 빈도는 담당 의사에 의해 잘 결정된다.
본 발명은 또한 여기에서 기술한 바와 같이 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질병상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 본 발명에 따라 제조된 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질병상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질병상태의 치료방법으로서, 상기 치료방법이, 실질적으로 상기한 바와 같이, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따라 제조된 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
[4'-[2-n-프로필-4- 메틸 -6-(1- 메틸 벤즈이미다졸 -2-일) 벤즈이미다졸 -1-일 메틸 ]비페닐-2- 카르복실산 ]의 제조
50 gm의 [1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'메틸 벤즈이미다졸-2'- 일)]을 200 ml의 디메틸 술폭시드 및 50 gm의 포타슘 히드록시드에 가하였다. 여기에 60 gm의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 주위 온도에서 가하였다. 내용물을 2 시간 동안 25-30 ℃에서 교반한 다음, 40-50 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 유지시켰다. 약 500 ml의 물을 반응혼합물에 실온에서 가하고, 아세트산으로 pH 4로 산성화하였다. 반응혼합물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 50-60 ℃에서 감압건조하여 80 gm (88%)의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 2
[4'-[2-n-프로필-4- 메틸 -6-(1- 메틸 벤즈이미다졸 -2-일) 벤즈이미다졸 -1-일 메틸 ]비페닐-2- 카르복실산 ]의 제조
50 gm의 [1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'-일)]을 200 ml의 디메틸 술폭시드 및 50 gm의 포타슘 히드록시드에 가하였다. 여기에 60 gm의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 주위 온도에서 가하였다. 내용물을 2 시간 동안 25-30 ℃에서 교반하였다. 내용물을 40-50 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 유지시켰다. 약 500 ml의 물을 반응혼합물에 실온에서 가하고, 아세트산으로 pH 3.8로 산성화하고, 250 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 추출액을 합하여 농축하고, 300 ml의 아세톤을 가한 후 여과하여 분리하고, 50-60 ℃에서 감압건조하여 75 gm (80%)의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 3
[4'-[2-n-프로필-4- 메틸 -6-(1- 메틸 벤즈이미다졸 -2-일) 벤즈이미다졸 -1-일 메틸 ] 비페닐-2- 카르복실산 ]의 제조
50 gm의 [1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'-일)]을 200 ml의 디메틸 술폭시드 및 50 gm의 소듐 히드록시드에 가하였다. 여기에 60 gm의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 주위 온도에서 가하였다. 내용물을 2 시간 동안 25-30 ℃에서 교반한 다음, 40-50 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 유지시켰다. 약 500 ml의 물을 반응혼합물에 가하고, 아세트산으로 pH 4.2로 산성화하고, 250 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 추출액을 합하여 농축하고, 300 ml의 아세톤을 가한 후 여과하여 분리하고, 50-60 ℃에서 감압건조하여 75.0 gm (80%)의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 4
[4'-[2-n-프로필-4- 메틸 -6-(1- 메틸 벤즈이미다졸 -2-일) 벤즈이미다졸 -1-일 메틸 ]비페닐-2- 카르복실산 ]의 제조
50 gm의 [4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸 벤즈이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-1-일 메틸] 비페닐-2-카르복실산](실시예 1, 2, 또는 3 중 어느 하나에 의해 얻어진)을 500 ml의 메탄올에 가하였다. 여기에 50 ml의 메탄올성 암모니아(10-15%)를 25-30 ℃에서 서서히 가하였다. 내용물을 25-30 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 약 3 gm의 목탄(charcoal)을 가하고 25-30 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 히플로(hyflo) 상에서 여과하고, 베드를 메탄올로 세척하였다. 맑은 여액의 pH 를 아세트산을 사용하여 3.5-4.0으로 조절하였다. 내용물을 20-30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 순수한 텔미사탄을 여과하여 분리하고, 50-60 ℃에서 감압건조하여 약 99.3%의 HPLC 순도를 갖는 45 gm (90%)의 표제 생성물을 얻었다.

Claims (28)

  1. 화학식 (I)의 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,
    Figure 112006091351199-pct00004
    화학식 (II)의 1H-벤즈이미다졸-2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸 벤즈이미다졸-2'일) 및 화학식 (III)의 메틸-4-(브로모메틸) 비페닐-2-카르복실레이트를 1 단계로 축합 및 가수분해시키고, 수성 산(aqueous acid)을 사용하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112006091351199-pct00005
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 화합물을 극성 비양자성 용매 중에서 염기 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매가 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드 및 디메틸 술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매가 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매가 디메틸 술폭시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 알카리 금속 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 10 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 25 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 pH를 3 내지 4.5의 범위로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 수성 산이 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 산에 의한 pH 조절 후 직접 여과에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, pH 조절에 추가하여 텔미사탄을 수-비혼화성 용매로 추출한 후, 비-용매(non-solvent)로부터 분리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 수-비혼화성 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수-비혼화성 용매가 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-용매(non-solvent)가 메탄올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴 및 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비-용매(non-solvent)가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 텔미사탄이 자유 염기로서 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 텔미사탄이 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 텔미사탄이 그의 소듐 또는 포타슘 염으로서 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제1항에 있어서, 적어도 97%의 순도를 갖는 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항에 있어서, 80-88%의 수율로 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제1항에 있어서, 텔미사탄 형태 A로서 텔미사탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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