JPS61152672A - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体右よびこ
れを有効成分とする医薬品に関する。

従来の技術 ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン酸誘導体としては抗炎症
剤（ＪｌＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２１巻、６３３頁、　１
９７８年参照）あるいはアレルギー性症状の治療および
制御に使用する方法（米国特許第４．２８２．３６５号
参照）が先行技術として知られている。

またジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体およびこれを
有効成分とする抗アレルギー剤に関する本出願人による
８顆がある（特願昭５８−１１８．００９）。

発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用を有する化合物は常に
求められている。

本発明は式（１） 〔式中、Ｒ’は水素原子あるいは低級アルキル基を表し
、Ｒ２は水素原子あるいは炭素数１−３のアルキル基を
表す。Ｒ２が水素原子を表すときはＲ３はＳ−、−Ｎ　
ＨＲ’　　（式中、Ｒ４は水素原子あるいは低級アルキ
ル基を表す。）を表し、Ｒ２が炭素数１−３のアルキル
基を表すはときはＲ３はＳ％ＮＲ’Ｒ＠（式中、Ｒ５お
よびＲ６は同一のもしくは異なる低級アルキル基を表す
。）あるいは４−低級アルキル゛ピペラジ７基を表す。

〕で表される（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体Ｃ以下、化合
物（Ｉ）という。

他の式番号の化合物についても同様〕またはその酸付加
塩もしくは金属塩、およびこれを有効成分とする医薬品
に関する。化合物（Ｉ）、その酸付加塩及び金属塩は抗
アレルギー作用などの作用を育する。

以下に本発明の詳細な説明する。

式（Ｉ）の各基の定義に右いて低級アルキル基としては
炭素数１−６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基等があげられる（４−低級アルキルピペラ
ジノ基の低級アルキルの場合も同様）。また炭素数１−
３のアルキル基としては例えばメチル基、エチル基等が
あげられる。

化合物（Ｉ）は次の製法によって製造される。

製法Ａ 〔式中、Ｒｓは低級アルキル基を表し、Ｒ″が水素を表
すときはＲ１はＳ〜Ｎ　Ｈａを表し、Ｒ２が炭素数１−
３（Ｄフルキル基を表すときハＲ’　Ｉｔ　Ｓ　％Ｎ　
ＲＳ　Ｒ＠（式中Ｒ’によびＲ＠は前記と同意義を表す
。）あるいは４−低級アルキルピペラジノ基を表す。）
化合物（ｎ）と１−２当量の塩化チオニルとを塩化メチ
レン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、Ｎ、トリメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中、水冷から室温下に３０分間から３
時間反応させる。ついで、反応液そのものに、または塩
化チオニルを過剰に用いた場合には過剰の塩化チオニル
を留去し、必要に応じ前記溶媒を加えた後、化合物（ｎ
）に対し１−５当量の化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸
付加塩および必要に応じ化合物（ＩＩ）に対し１−２当
量のトリエチルアミン等の塩基を加えて水冷から用いた
溶媒の沸点の間の適宜な温度で３０分間から１０時間反
応させることにより化合物（Ｉａ＞を得る。

製法Ｂ （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ１，Ｒ１，Ｒ４およびＲ１は前記と同意義を表す。〕
製法Ａで得られる化合物（Ｉｂ）とｉ　−１，２当量の
無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロロホルム
、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、トジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中
、必要に応じピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存
在下、水冷から室温の適宜な温度で３０分間から２時間
反応させることにより化合物（ＩＶ）を得る。化合物（
ＩＶ）と１当量の水素化ナトリウムとをエチルエーテル
、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水冷から室温
で３０分から１時間反応させた後、過剰量のヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤を加えさらに室温か
ら用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で３０分から３時
間反応させ化合物（、■）を得る。ついで化合物（Ｖ）
を水酸化ナトリウム。

炭酸ナトリウム等の含水エタノール溶液を用いて加水分
解することにより化合物（ＩＣ）を得る。

製法Ｃ （ｆａ）　　　　　　　　　　　　　（、Ｉｄ）〔式中
、Ｒ１，ｌ？およびＲ１は前記と同意義を表す。〕化合
物（Ｉａ）を水酸化ナトリウムの含水エタノール溶液で
加水分解することにより化合物（Ｉｄ）を得る。

上記各製法にふける最終目的物及び中間体の各単離精製
は公知の手法、例えば濾過、有機溶媒、例えば酢酸エチ
ル、塩化メチレン等による抽出、乾燥、濃縮、ついで必
要に応じて再結晶あるいはカラムクロマトグラフィー等
による精製等により行うことができる。また出発物質と
して用いた化合物（ＩＩ）は例えば特願昭５８−１１８
．００９に開示された方法により得ることができる。

化合物ＣＩ）の塩を得る場合には化合物（Ｉ）が塩の形
で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また、遊
離の形で得られる場合には、常法により塩を生成させれ
ばよい。

化合物（１）の薬理的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩。

酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩。

クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としてはナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげら
れる。

次に、本発明の化合物の具体例を第１表に、その構造を
第２表に示す。

第　　　１　　　表 第　　　　２　　　　表 ｓ 次に本化合物の抗アレル　−作用および急性毒性試験に
ついて説明する。

抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕ
ｓＰＣＡ　（ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａ
ｎａｐｈｌａｘｉｓ）試験を用いて検討した。なお、実
験動物として、抗血清の採取には体重１８０〜２２０ｇ
の１ｌｉｓｔａｒ系雄性ラ−／トを、ＰＣＡ試験には体
重１２０〜１４０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い
た。

Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製 ５ｔｏｔｌａｎｄ　ａｎｄ　５ｈａｒｅの方法（Ｃａｎ
ａｄ、　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ。

Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．５２．１１１４．１９７４　）
によって抗卵白アルブミン（ＥＷＡ）ラット血清を調製
した。すなわち、１■のＥＷＡをａｌｕｍｉｎｕｔｎｈ
ｙｄｒｏｘｉｄｅ　ｇｅ１２０■および百日咳ジフテリ
ア破傷風混合ワクチンＱ、５ａ＋１と混和し、ラットの
足踵皮下に４分割して投与した。１４日後、頚動脈から
採血し、血清を分離して、−８０℃にて凍結保存した。

この抗血清の４８時間ｈａｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡの
力価はｌ：３２であった。

Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡ試
験１群３匹のラットを用い、除毛した背部及内２カ所に
生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０
５ｍ１ずつを注射して受動的に感作した。

４７時間後に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又
はＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原Ｅ　
Ｗ　Ａ　２　ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩液
０．５ｍｌ／　１００ｇを尾静脈内投与した。

３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染邪
の漏出色素量をＫａｔａｙａｍａ　らの方法ＣＭｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　２２．８９　（１９７
８））にしたがい測定した。すなわち、青染部をハサミ
で切り取り、ＩＮＫＤＨｌの１を入れた試験管に入れ、
２４時間、３７℃でインキュベートした。０．６Ｎリン
酸・アセトン（５：１３）混液９ｍｌを加え、振とう後
、２５００　ｒｐω、１０分間遠心分離し、上清の６２
０μｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量線よ
り漏出色素量を定量した。２カ所の平均値をもって１個
体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。

抑制率（％）＝ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３個体中少なくとも１個体に陽性例が認められる
最少投与量をもって最少有効量（ＭＥＤ）とした。その
結果を第３表に示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（ｐｏ二３００ｍｇ　／　ｋ
ｇ　）または腹腔内（ｉｐ　：　１００ｍｇ／ｋｇ）　
テ投与した。投与後７日後の死亡状況を観察しＭＬＤ　
（最少死亡量）値を求めた。その結果を第３表に示す。

第３表 アレルギー作用を有し、抗喘息薬等の医薬品として有用
である。〜 化合物（Ｉ）はその薬理作用にかんがみて、投与目的に
対する各種の製薬形態で使用可能である。

本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合
物（Ｉ）の遊離体またはその酸付加塩もしくは金属塩を
薬理的に許容しうる担体と均一に混合して製造できる。

この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、
広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与にたいして適する単
位服用形態にあることが望ましい。経口服用形態にある
組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容
しうる担体が使用できる。例えば懸濁剤右よびシロップ
剤の如き経口液体調製物は、水、シー−クロース、ソル
ビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエチレン、グ
リコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、
ゴマ油、オリーブ油。

大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエー
トなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー。

ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造で
きる。粉剤、先刻、カプセル右よび錠剤は、ラクトース
、グルコース、シェークロース、マニトールなどの賦形
剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシ
ウム、ステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン
などの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリ
セリン　などの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤お
よびカプセルは投与が容易であるという理由で最も有用
な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する際
には個体の製薬担体が用いられる。

また注射用の溶液は、塩溶液、グルコース溶液または塩
水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用いて調製
することができる。化合物（Ｉ）の有効用量は１〜２０
　ｗ、ｇ／　ｋｇ／ｄａｙであり、その投与回数は１日
３〜４回が好ましい。

以下に実施例を示す。

実施例１゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル２．７ｇを塩化
メチレン４　Ｑｍｌに溶解し、水冷下、塩化チオニル１
．８ｇを滴下し、室温で２時間攪拌する。減圧下に濃縮
乾固し、残渣に２−アミノエタンチオール塩酸塩１．７
ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５　Ｑｍｌを加
え６０℃で４時間攪拌する。放冷後、ＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液１０　Ｑｍｌと酢酸エチル１５　Ｑｍｌを
加え振とう後、水層を棄却する。有機層を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮を行う。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
　酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０　：　１　’）
に付し、主分画を減圧下に濃縮し、１ｌ−（２−アミノ
エチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル２．７ｇを得る
。

ＩＲ（液膜）　　：　３３７０．１？１０．１２４０．
１１１５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＩＪ３　　、　　δｐｐ
ω）　　：　　１．３０（ｓ、２Ｈ）、　　２．２３−
２．９７（ｍ、４）１）、　３．７９（ｓ、３）１）、
　４．７９および６．３２　（ｑ。

２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ＞、　　４．９３（ｓ、１）１）、
　　６．７２（ｄ、ＩＨ）、　　６．９４−７．３３（
ｍ、４ｆｌ）、　　７．６５（ｄｄ、ＬＨ）、　　７．
８３（ｄ、ＩＨ）実施例２゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
１．５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％エタノール水溶
液１５ｍｌに溶かし、１時間半還流を行う。放冷後、減
圧下に濃縮を行い、残渣に水２０ｍ１を加え、さらに４
Ｎ塩酸を加えｐＨ５に調整する。

室温で一晩放置した後析出した結晶をろ取し、減圧加熱
下に乾燥を行い、１ｌ−（２−アミノエチル）チ、ｔ−
６．１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−カルボン酸（化合物２）１．３ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　３３７０．１６１０．１５８
０．１３８０ｃｍ−’このようにしてえられた化合物２
１．２ｇをインプロパツールｌ　５ａ＋１に懸濁させ５
．８Ｍの塩化水素インプロパツール溶液１ｍｌを加える
。室温で放置した後、析出した結晶をろ取し、減圧加熱
下に乾燥を行い化合物２の１塩酸塩（化合物２’）０．
９ｇを得る。

融点：　２５０−２５３℃ 元素分析値　Ｃ１−ＨｌｅｏｓＮ　Ｓ　ＣＣ２として（
％）ＨＮ 理論値　　　５１１１．０３　　　５．１６　　　３．
９８実測値　　　５７．９９．　　５．２９　　　３．
９８実施例３゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
４．５ｇを塩化メチレン１０　Ｑｍｌに溶かし、水冷下
、無水トリフルオロ酢酸３．１ｇを加え、１時間攪拌す
る。反応液を冷却した希重ソウ水に注ぎ、振とう後分液
する。有機層を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮を行い１ｌ−（２−トリフルオロア
セチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、ａ）オキセピン−２−カルボン酸メチル４．８
ｇを結晶として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：　３３２０．１７００．１３０
０．１１８０ｃｍ”ＮＭＲ（、口ＭＳＯ−ｄ、、　　δ
ｐｐｍ”）　　：２．４２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、　
　３．１５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、　３．７９（ｓ、
３Ｈ）、　４．９２および６．２（ｑ。

２Ｈ９八〇ｔｙｐｅ）、　　５．２９（ｓ、１）１）、
　　６．８２（ｄ、ＩＨ）、　　７．３０（ｂｓ。

４ｔｌ）、　　７．６８（ｄｄ、１ｔｌ）、　　７．９
８（ｄ、１）１）、　　９．３０（ｂｒ、ＩＨ）このよ
うにして得られた１ｌ−（２−）リフルオロアセチルア
ミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル４．４ｇをテト
ラヒドロフラン５Ｑａ＋１に溶かした溶液を、水酸化ナ
トリウム０．２５ｇをテトラヒドロフラン２００１１１
１に懸濁させた中へ水冷下滴下する。室温で３０分間攪
拌した後、ヨウ化メチル１４、６　ｇを加え、室温で１
時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エ
チル２００ｆｆｌｌを加え可溶部分を溶解する。水つい
で飽和食塩水で洗った後、無水硫酸す）Ｑラムで乾燥後
、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２
：１）に付し、主分画を減圧下に濃縮し、油状の１１−
　（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチル）ア
ミノエチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル２．８ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、δｐｐｍ）　：　２．４１−３
．１２（ｆｆ１．５Ｈ）。

３、１９−３．６８（ｍ、　２Ｈ）、　３．８１（ｓ、
　３Ｈ）、１４．８２および６、２８　（ｑ、　２Ｈ，
八Ｂｔｙｐｅ）、　５．０２（ｓ、ＩＨ）、　６．７８
（ｄ、ＩＨ）。

７．２４（ｓ、４Ｈ）、　７．６２−８．０１（ｍ、２
）１）このようにして得られた１１−　Ｃ２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノエチルフチｔ
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸メチル２．８ｇをＩＮ水酸化ナトリウム
６０％エタノール水溶液５Ｑｍｌに溶解し、１時間２０
分還流を行う。放冷後、減圧下に濃縮を行い、残渣に水
５Ｑｎｌを加え、さらに４Ｎ塩酸を加えｐＦ１５に調整
する。室温で放置した後、生じた結晶をろ別する。得ら
れた粗結晶にインプロパツール３Ｑｍｌを加え６０℃で
３０分間攪拌し、放冷後、結晶をろ取し、減圧加熱下に
乾燥を行い、１ｌ−（２−メチルアミノエチル）チオ−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−カルボン酸（化合物４）１．４ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：３３７０．１６１０．１５８５
．１３８０゜１２３５ｃｍ−’ このようにして得られた化合物４１．３ｇをインプロパ
ツール３Ｑｍｌに懸濁させ、５．８Ｍの塩化水素インプ
ロパツール溶液１，１ｍｌを加え、室温で１時間攪拌す
る。結晶をろ取し、エタノールより再結晶精製を行い、
化合物４の１塩酸塩（化合物４′）１．４ｇを得る。

融点　：　　２４３−２４６℃（分解）元素分析値　Ｃ
＋ｓＨｉ。Ｏ，Ｎ５Ｃ１として（％）ＨＮ 理論値　　　５９，０９　　　５．５１　　　３．８３
実測値　　　５９．４８　　　５．５９　　　３．８１
実施例４゜ １ｌ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチル
）アミノエチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル１１．１　
ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％エタノール水溶液１２
　Ｑｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌する。反応液に水
ｉｏｏｍ＋、酢酸エチル３００ｍ１を加え振とう後、を
機層と水層に分液する。有機層を水洗後、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。残渣を短い
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸
エチルコトリエチルアミン＝１０：１）に付し、主分画
を減圧下に濃縮し、油状の１ｌ−（２−メチルアミノエ
チル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸エチル（化合物３）３．７ｇ
を得る。

ＩＲ（液膜）　　：３３３０．１７１５．１２ｇ０．１
２５０．１１２０ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３．δ
ｐｐｍ）　：１．３５（ｔ、３Ｈ）、　２．３５（ｓ、
３Ｈ）。

２．２１−２．９６（ｍ、４）１）、　４ＪＯ（Ｑ、２
Ｈ）、　　４．６９　Ｊｉよび５．７１（Ｑ、２Ｈ，＾
ａｔｙｐｅ）、　４．９６（Ｓ、１８）、　６．７９（
ｄ、ＩＨ）、　７．０６−７．４１（ｍ、４Ｈ）、　７
．７４（ｄｄ、ＩＨ）、　７．９Ｈｄ、ＩＨ）実施例５
゜ １１−ヒドロキシ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル５
．０ｇを塩化メチレン８０１１に懸濁させ、水冷下塩化
チオニル２．３ｇを加え、室温で１時間半攪拌する。減
圧下に濃縮乾固し、残渣に２−ジメチルアミンエタンチ
オール塩酸塩３．２ｇとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５５ｍ１を加え、５０〜６０℃で２時間半攪拌する。Ｉ
Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液２００ｆｆｌｌを加え酢酸
エチル２００ｆｆｌｌで抽出する。を機層を水、飽和食
塩水の順で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒　酢酸エチルニトリエチルアミン＝２
０　：　１　）に付し、主分画を濃縮し、油状の１ｌ−
（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチル−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸エチル（化合物５）５．８ｇを得る。

（Ｒ（液膜）　：２９Ｂ０．２９４０．１？１０．１３
００．１１９０ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ！！　３
．δｌ１ｌ）ＩＩ＋）　　：１．３６（ｔ、３Ｈ）、　
２．１５（ｓ、９Ｈ）２．２９−２．７８（ｍ、４Ｈ）
、　４．３３（ｑ、２Ｈ）、　４．９６および６．４１
（ｑ、２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、　５．０４（ｓ、ＬＨ）
、　７．１５−７．３９（＋ｍ、４Ｈ）。

７．６９（ｄ、ＬＨ）、　７．８３（ｄ、ＬＨ）このよ
うにして得られた化合物５２．３ｇをインプロパツール
３５ａ＋１に溶解し、８Ｍの塩化水素イソプロパツール
溶液１．５ｍｌを加え室温で攪拌する。

生じた結晶をろ取し、インプロパツールから再結晶精製
を行い、化合物５の１塩酸塩１／４水和物（化合物５’
）２．０ｇを得る。

融点：　　１９２．５−１９４℃（分解）元素分析値　
Ｃ＊２ＨａｓＯａＮＳＣ１・１／４）１２０としてＣＨ
−Ｎ 理論値　　　６１，９６　　　６，７４　　　３．２８
実測値　　　６１．８０　　　６．８５　　　３．１９
実施例６゜ 実施例５で得られる１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル
）チオ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル（化合物５　
）　３．５　ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０％エタノー
ル水溶液４　Ｑａ＋１に溶解し、２時間還流する。水３
　Ｑｎｌを加え、さらに４Ｎ塩酸を加えｐＨ５に調整す
る。生じた結晶をろ取し、減圧加熱下に乾燥を行い、１
１−　（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチル
−６，１１−’／ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−カルボン酸（化合物６　）　３．１　ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　：３４ＱＯ，１６３０，１５５０
，１３９０゜１２２０ｃｍ−” このようにして得られた化合物６２．８ｇをインプロパ
ツール４Ｑｍｌに溶解し、８Ｍ塩化水素インプロパツー
ル溶液１．５ｍｌ：ｔ−加え室温で攪拌する。

生じた結晶をろ取し、減圧加熱下乾燥を行い化合物６の
１塩酸塩（化合物６’）３．０ｇを得る。

融点　：　　２４３−２４４℃（分解）元素分析値　Ｃ
２ｏＨｚａＯｓＮ　Ｓ　Ｃ１として（％）ＣＨＮ’ 理論値　　　６０．９８　　６．１４　　　３．５６実
測値　　　６０．８６　　６．２３　　　３．３４実施
例７゜ １１−ヒドロキシ−４−メチル−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル１
．５　ｇを塩化メチレン２５ｍ１に懸濁し、水冷下塩化
チオニル１．２ｇを滴下する。水冷下３０分間、ついで
室温で１時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣
を塩化メチレンｌ　Ｑｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピペラ
ジン２．５ｇを塩化メチレン２０１１１１に溶かした溶
液に室温で加える。室温で２時間攪拌した後、反応液を
希水酸化ナトリウム水溶液ついで水で洗い、無水硫酸す
）ＩＪウムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝２０：１０：
１）に付し、主分画を濃縮し、４−メチル−１１−（４
−メチルピペラジノ）−６，１１−ジヒドロジベンズＣ
ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチル１．３ｇを
得る。

ｆＲ（ＫＢｒｉ！珊）　：１７１０．１２９５．１１９
０．１００５ｃ１１−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ
）　：　１．３３（ｔ、　３）１）、　２．１３（ｓ、
　３）１）。

２．１７（Ｓ、３）１）、　　２Ｊ３（ｓ、Ｈ）、　　
３．９３（ｓ、ＬＨ＞、　　４．２７（ｑ。

２Ｈ）、　４．７７および６．８７　（ｑ、　２Ｈ，＾
Ｂｔｙｐｅ）、　７．１７（ｂｒｓ、４Ｈ）、　　７．
６５（ｓ、２Ｈ）実施例８０錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。

１ｌ−（２−メチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
１塩酸塩（化合物４’）　　　　　　３０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ馬鈴薯でんぷん　
　　　　　　　　　　３０ｍｇポリビニルアルコール　
　　　　　　　　２ａ＋ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　１■タ一ル色素　　　　　　　　　　　　
　微　量実施例９．　散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成した。

１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチル
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸エチル１塩酸塩１／４水和物（化合物５
’）　　　　　　　　　　　　　　　３０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　２７０■実施例１０．　　
シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成した。

１ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−４−メチル
−６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、ｅ）　オキセピ
ン−２−カルボン酸１塩酸塩（化合物６′）００ｍｇ 精製白糖　　　　　　　　　　　　　　４０■パラオキ
シ安息呑酸メチル　　　　　　４０ｍｇパラオキシ安息
香酸プロピル　　　　　１０ｍｇストロベリー・フレー
バー　　　　　　０．１　ｃｃこれに水を加えて全量１
００ｃｃとする。

発明の効果 化合物（Ｉ）並びにその薬理的に許容される酸付加塩お
よび金属塩は抗アレルギー作用を有する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子あるいは低級アルキル基を表
   し、Ｒ＾２は水素原子あるいは炭素数１−３のアルキル
   基を表す。Ｒ＾２が水素原子を表すときはＲ＾３はＳ■
   ＮＨＲ＾４（式中、Ｒ＾４は水素原子あるいは低級アル
   キル基を表す。）を表し、炭素数１−３のアルキル基を
   表すときはＲ＾３はＳ■ＮＲ＾５Ｒ（式中、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は同一のもしくは異なる低級アルキル基を表す
   。）あるいは４−低級アルキルピペラジノ基を表す。〕
   で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体（以下
   、化合物（ I ）という）またはその薬理的に許容され
   る酸付加塩もしくは金属塩。
2. （２）化合物（ I ）またはその薬理上許容される酸付
   加塩もしくは金属塩を有効成分とする抗アレルギー剤。