ES2308494T3 - Proceso para la preparacion de telmisartan. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de telmisartán de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Ver fórmula) caracterizado porque el 1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1''-metilbenzimidazol-2''-il) de fórmula (II) y el metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato de fórmula (III) se someten a condensación e hidrólisis en una sola etapa (Ver fórmula) seguida de ajuste del pH usando un ácido acuoso.
Description
Proceso para la preparación de telmisartán.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de telmisartán [ácido
4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il-metil]-bifenil-2-carboxílico]
en una síntesis en "un recipiente", que por lo tanto es
sencilla y rentable y produce telmisartán con un gran rendimiento y
calidad de producto.
El telmisartán se conoce a partir del documento
EP 0502314B y tiene la siguiente estructura química de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El telmisartán es un antagonista del receptor de
angiotensina II, que en virtud de sus propiedades farmacológicas es
particularmente útil en el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardiaca.
La Patente China CN 1344172 describe la
preparación de telmisartán en dos etapas: en concreto, condensación
e hidrólisis.
El documento US 5591762 describe la preparación
de telmisartán a partir de su éster butílico terciario. La
hidrólisis se lleva a cabo usando ácido trifluoroacético en
dimetilformamida a temperatura ambiente y se mantiene durante
aproximadamente 12 horas. El producto bruto obtenido se purifica
sobre una columna de gel de sílice y, por último, se cristaliza en
acetona.
El documento US 2002/0094997 es una solicitud
divisional del documento US 6358986. El documento US 2002/
0094997 describen polimorfos de telmisartán, particularmente, la forma polimórfica B, mezclas polimorfas y su preparación. Por consiguiente, el telmisartán de Forma A se disuelve en una mezcla de disolventes que consisten en agua, ácido fórmico y un disolvente orgánico que es miscible con los mismos; la solución se calienta, seguido de destilación, y el telmisartán que contiene Forma A y Forma B se precipita a partir de la mezcla por adición de una base. La descripción se refiere además a la ventajas de la mezcla de Forma B polimórfica, por ejemplo, se puede filtrar fácilmente y tiene una baja tendencia a cargarse electrostáticamente. La descripción se refiere además al hecho de que la Forma A que se obtiene de acuerdo con la patente básica es difícil de filtrar, se caracteriza por un tiempo de secado muy largo y presenta una fuerte tendencia a cargarse electrostáticamente. Los dos polimorfos de telmisartán de Forma A y B, como se caracterizan mediante el documento US 2002/0094997, difieren considerablemente en su punto de fusión: la Forma B se funde a 183ºC (determinado por DSC) y la Forma A a 269ºC (determinado por DSC). Los polimorfos A y B también difieren en su espectro IR. El polimorfo A puro tiene una banda característica a 815 cm^{-1} en el espectro IR. En el polimorfo B, esta oscilación cambia a 830 cm^{-1}.
0094997 describen polimorfos de telmisartán, particularmente, la forma polimórfica B, mezclas polimorfas y su preparación. Por consiguiente, el telmisartán de Forma A se disuelve en una mezcla de disolventes que consisten en agua, ácido fórmico y un disolvente orgánico que es miscible con los mismos; la solución se calienta, seguido de destilación, y el telmisartán que contiene Forma A y Forma B se precipita a partir de la mezcla por adición de una base. La descripción se refiere además a la ventajas de la mezcla de Forma B polimórfica, por ejemplo, se puede filtrar fácilmente y tiene una baja tendencia a cargarse electrostáticamente. La descripción se refiere además al hecho de que la Forma A que se obtiene de acuerdo con la patente básica es difícil de filtrar, se caracteriza por un tiempo de secado muy largo y presenta una fuerte tendencia a cargarse electrostáticamente. Los dos polimorfos de telmisartán de Forma A y B, como se caracterizan mediante el documento US 2002/0094997, difieren considerablemente en su punto de fusión: la Forma B se funde a 183ºC (determinado por DSC) y la Forma A a 269ºC (determinado por DSC). Los polimorfos A y B también difieren en su espectro IR. El polimorfo A puro tiene una banda característica a 815 cm^{-1} en el espectro IR. En el polimorfo B, esta oscilación cambia a 830 cm^{-1}.
En todos los procesos de la técnica anterior, el
telmisartán se prepara en dos o tres etapas, lo que requiere mucho
tiempo, se pierde producto durante el aislamiento intermedio y así
se obtiene un bajo rendimiento resultante del producto final.
También se sugiere en la técnica anterior que el uso de
dimetilformamida y carbonatos de metales alcalinos como disolvente
daba como resultado la formación de dímeros, que también contribuía
a un bajo rendimiento.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención es proporcionar un proceso mejorado para la preparación
de telmisartán. En particular, un objetivo de la presente invención
es preparar telmisartán en un proceso de una etapa, aumentando de
este modo el rendimiento, disminuyendo el coste y evitando los
problemas de filtración y de secado.
Sorprendentemente, se ha descubierto de acuerdo
con la presente invención que el telmisartán puede sintetizarse en
una etapa a partir de los intermedios
[1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)]
y
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de
telmisartán de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo
caracterizado porque el
1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)
de fórmula (II) y el
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato
de fórmula (III) se someten a condensación e hidrólisis en una sola
etapa (en otras palabras, una síntesis "en un recipiente"),
seguido de ajuste del pH usando un ácido
acuoso.
Los compuestos intermedios de fórmulas (II) y
(III) se hacen reaccionar preferiblemente, de acuerdo con un
proceso de la presente invención, en un disolvente polar aprótico en
presencia de una base. Son bien conocidos en la técnica disolventes
polares apróticos y pueden incluir, por ejemplo, dimetilacetamida,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, prefiriéndose el
uso de dimetilformamida o dimetilsulfóxido, especialmente de
dimetilsulfóxido. Son bases preferidas para usar en un método de
acuerdo con la presente invención hidróxidos de metales
alcalinos.
Un proceso de acuerdo con la presente invención
se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo
de aproximadamente 10 a 80ºC, prefiriéndose una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 25 a 50ºC. El tiempo de reacción para
un proceso de acuerdo con la presente invención está típicamente en
el intervalo de aproximadamente unos pocos minutos a unas pocas
horas, dependiendo de la exotermicidad de la reacción. Después, el
telmisartán se aísla típicamente a partir de la masa de reacción por
ajuste del pH usando ácidos acuosos, convenientemente, por ejemplo,
el pH se ajusta para que esté en el intervalo de aproximadamente 3
a 4,5 usando ácido acético, opcionalmente seguido de extracción en
un disolvente inmiscible en agua.
El telmisartán puede aislarse directamente
después del ajuste del pH por filtración sin proceder a la
extracción en un disolvente inmiscible en agua. Sin embargo, se
prefiere el uso de la fase de extracción porque el telmisartán,
como se obtiene directamente después del ajuste de pH, puede ser de
naturaleza viscosa, dando como resultado por lo tanto propiedades
de filtración lenta. Por lo tanto, es preferible extraer el
telmisartán en un disolvente adecuado y aislarlo a partir de un no
disolvente. Un disolvente inmiscible en agua preferido para la
extracción puede ser cualquiera de diclorometano, acetato de etilo,
cloroformo o cualquier otro disolvente inmiscible en agua adecuado,
prefiriéndose el uso de diclorometano. Después, la fase orgánica se
concentra convenientemente y se aísla mediante la adición de un
disolvente adecuado, tal como metanol, acetona, éter diisopropílico,
acetonitrilo o acetato de isopropilo, prefiriéndose el uso de
acetona.
El telmisartán, como se prepara y aísla
(típicamente empleando acetona) por un proceso de acuerdo con la
presente invención, comprende ventajosamente Forma A polimórfica
fluida que, del mismo modo, puede estar caracterizada por el punto
de fusión y las propiedades de IR que se han descrito anteriormente
para la Forma A, como se define en el documento US 2002/0094997.
Sin embargo, el telmisartán de Forma A, como se proporciona por la
presente invención, se prefiere sobre el telmisartán de Forma A,
como se prepara por métodos de la técnica anterior, en vista de las
propiedades de fluidez del telmisartán, como se proporciona por la
presente invención, en comparación con las características de
escasa fluidez del telmisartán de Forma A, como se proporciona por
la técnica anterior, para el que la velocidad de filtración puede
ser muy lenta.
El telmisartán de Forma A, como se prepara por
un proceso de acuerdo con la presente invención, tiene
ventajosamente una pureza de al menos aproximadamente el 97% y se
obtiene típicamente en un rendimiento de aproximadamente el
80-88%.
La invención también puede comprender una
purificación adicional del telmisartán, de tal modo que se consiga
un compuesto altamente puro. Preferiblemente, el telmisartán se
somete a purificación mediante su disolución en metanol y una
mezcla de amoniaco metanólico y su aislamiento. Preferiblemente, el
aislamiento se realiza por ajuste del pH usando ácido acético,
convenientemente a un pH de 3,5-4,0.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, puede ser deseable aislar el telmisartán como
una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal sódica o
potásica de telmisartán. El telmisartán en forma de sal se aísla
convenientemente a partir de la masa de reacción antes del ajuste
del pH.
El telmisartán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, tiene utilidad farmacéutica como un antagonista
del receptor de angiotensina II y, en vista de la propiedades
farmacológicas del mismo, el telmisartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, es adecuado para el
tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca y,
también, para el tratamiento de trastornos circulatorios periféricos
isquémicos, isquemia de miocardio (angina), para la prevención del
desarrollo de insuficiencia cardiaca después de un infarto de
miocardio y para el tratamiento de una nefropatía diabética,
glaucoma, enfermedades gastrointestinales y enfermedades de la
vejiga. En particular, el telmisartán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se proporciona por la presente invención,
es útil para el tratamiento de la hipertensión.
El telmisartán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se proporciona por la presente invención,
también es adecuado para el tratamiento de enfermedades pulmonares,
por ejemplo, edema pulmonar y bronquitis crónica, para la
prevención de la reestenosis arterial después de una angioplastia,
para la prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos
sanguíneos después de operaciones vasculares y para la prevención
de la arterioesclerosis y de angiopatías diabéticas. En vista de los
efectos de la angiotensina sobre la liberación de acetilcolina y
dopamina en el cerebro, el telmisartán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se proporciona por la presente invención,
también es adecuado para aliviar trastornos del sistema nervioso
central, por ejemplo, depresión, enfermedad de Alzheimer, síndrome
de Parkinson, bulimia y trastornos de la función cognitiva.
La presente invención proporciona además un
proceso para preparar una composición farmacéuticamente aceptable
para la administración a un paciente, que padece o es susceptible a
una patología que se previene, mejora o elimina mediante la
administración de un antagonista del receptor de angiotensina II,
comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz
de telmisartán, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
preparado de acuerdo con la presente invención, junto con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para
la misma.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad
de telmisartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
es capaz de prevenir, mejorar o eliminar una patología para la que
está indicada la administración de un antagonista del receptor de
angiotensina II.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por "composición farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente es
compatible con el telmisartán, o con una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y no es perjudicial para el destinatario de la
misma. Para este fin, el telmisartán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente junto con otras sustancias
activas, tales como hipotensores, diuréticos y/o antagonistas del
calcio, pueden incorporarse junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes convencionales inertes, por ejemplo, con almidón de
maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de
magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico,
agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o
mezclas adecuadas de los mismos, en preparaciones farmacéuticas
convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, polvos,
suspensiones o supositorios recubiertos o no recubiertos.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse por métodos convencionales conocidos en la técnica. Por
ejemplo, pueden prepararse comprimidos mezclando telmisartán, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
presente invención, con adyuvantes y/o diluyentes conocidos y
posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina de preparación
de comprimidos convencional. La forma de dosificación particular de
telmisartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se
requiere para tratar una patología que se previene, mejora o
elimina mediante la administración de un antagonista del receptor de
angiotensina II, como se describe en la presente memoria, en un
paciente, dependerá de la patología o afección en particular y de
los síntomas y de la gravedad de los mismos.
La dosificación, las vías de administración y la frecuencia de la dosificación es mejor que las decida un médico.
La dosificación, las vías de administración y la frecuencia de la dosificación es mejor que las decida un médico.
La presente invención se ilustrará ahora
adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos.
Se añadieron 50 g de
[1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il]
a 200 ml de dimetilsulfóxido y 50 g de hidróxido de potasio. A esto
se añadieron 60 g de
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato
a temperatura ambiente. El contenido se agitó durante 2 horas a
25-30ºC, después se calentó a
40-50ºC y se mantuvo durante 2 horas. Se añadieron
aproximadamente 500 ml de agua a la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se acidificó a pH 4 con ácido acético. La mezcla de
reacción se filtró y se lavó con agua purificada, y se secó en
condiciones de presión reducida a 50-60ºC para dar
80 g (88%) del producto del título.
Se añadieron 50 g de
[1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il]
a 200 ml de dimetilsulfóxido y 50 g de hidróxido de potasio. A esto
se añadieron 60 g de
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato
a temperatura ambiente. El contenido se agitó durante 2 horas a
25-30ºC. El contenido se calentó a
40-50ºC y se mantuvo durante 2 horas. Se añadieron
aproximadamente 500 ml de agua a la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se acidificó con ácido acético hasta un pH de 3,8, se
extrajo dos veces con 250 ml de diclorometano y los extractos
combinados se concentraron y se aislaron por filtración después de
la adición de 300 ml de acetona, y se secaron en condiciones de
presión reducida a 50-60ºC para dar 75 g (80%) del
producto del título.
Se añadieron 50 g de
[1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il]
a 200 ml de dimetilsulfóxido y 50 g de hidróxido de sodio. A esto
se añadieron 60 g de
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato
a temperatura ambiente. El contenido se agitó durante 2 horas a
25-30ºC y después se calentó a
40-50ºC y se mantuvo durante 2 horas. Se añadieron
aproximadamente 500 ml de agua a la mezcla de reacción y se
acidificó con ácido acético hasta un pH de 4,2, se extrajo dos
veces con 250 ml de diclorometano y los extractos combinados se
concentraron y se aislaron por filtración después de la adición de
300 ml de acetona, y se secaron en condiciones de presión reducida
50-60ºC para dar 75,0 g (80%) del compuesto del
título.
Se añadieron 50 g de [ácido
4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il-metil]bifenil-2-carboxílico]
(obtenido de acuerdo con cualquiera de los Ejemplos 1, 2 ó 3) a 500
ml de metanol. A esto se añadieron lentamente 50 ml de amoniaco
metanólico (10-15%) a 25-30ºC. El
contenido se agitó durante 30 minutos a 25-30ºC. Se
añadieron aproximadamente 3 g de carbón vegetal y se agitó a
25-30ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
filtró sobre un lecho de Hyflo lavado con metanol. El pH del
filtrado transparente se ajustó a 3,5-4,0 usando
ácido acético. El contenido se agitó a 20-30ºC
durante 1 hora. Se aisló telmisartán puro por filtración, y se secó
en condiciones de presión reducida a 50-60ºC para
dar 45 g (90%) del producto del título con una pureza por HPLC de
aproximadamente el 99,3%.
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación de telmisartán
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
caracterizado porque el
1H-benzimidazol-2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)
de fórmula (II) y el
metil-4-(bromometil)bifenil-2-carboxilato
de fórmula (III) se someten a condensación e hidrólisis en una sola
etapa
seguida de ajuste del pH usando un
ácido
acuoso.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que los compuestos intermedios de fórmulas (II) y (III) se
hacen reaccionar en un disolvente polar aprótico en presencia de una
base.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en el que dicho disolvente polar aprótico se selecciona del
grupo constituido por dimetilacetamida, dimetilformamida y
dimetilsulfóxido.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en el que dicho disolvente polar aprótico es dimetilformamida o
dimetilsulfóxido.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
4, en el que dicho disolvente polar aprótico es
dimetilsulfóxido.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que dicha base es un hidróxido de
metal alcalino.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 10 a 80ºC.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 25 a 50ºC.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho pH se ajusta para que esté
en el intervalo de aproximadamente 3 a 4,5.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho ácido acuoso es ácido
acético.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el telmisartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se aísla por filtración
directamente después del ajuste de pH mediante dicho ácido.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que además del ajuste de pH el
telmisartán se extrae en un disolvente inmiscible en agua adecuado y
después se aísla a partir de un no disolvente.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que dicho disolvente inmiscible en agua se selecciona del
grupo constituido por diclorometano, acetato de etilo y
cloroformo.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
13, en el que dicho disolvente inmiscible en agua es
diclorometano.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que dicho no disolvente se
selecciona del grupo constituido por metanol, acetona, éter
diisopropílico, acetonitrilo y acetato de isopropilo.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en el que dicho no disolvente es acetona.
17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el telmisartán se aísla como un
ácido libre.
18. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que el telmisartán se aísla como una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
18, en el que el telmisartán se aísla como la sal sódica o potásica
del mismo.
20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, que prepara telmisartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con una pureza de al menos
aproximadamente el 97%.
21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, que prepara telmisartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en un rendimiento de
aproximadamente el 80-88%.
22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, que prepara telmisartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como telmisartán de Forma A,
que se funde a 269ºC (determinado por DSC) y tiene una banda
característica a 815 cm^{-1} en el espectro IR.
23. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica que comprende telmisartán, comprendiendo el proceso
preparar telmisartán de acuerdo con un proceso de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y usar el telmisartán
preparado de este modo para preparar dicha composición
farmacéutica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0410471A GB2414019A (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis |
| GB0410471 | 2004-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2308494T3 true ES2308494T3 (es) | 2008-12-01 |
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ID=32526813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05744422T Active ES2308494T3 (es) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Proceso para la preparacion de telmisartan. |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8691999B2 (es) |
| EP (1) | EP1748990B1 (es) |
| JP (1) | JP5160219B2 (es) |
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